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毒理学自学材料之第二章+基本概念


第二章 毒理学基本概念

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第一节 第二节 第三节 第四节 第五节

毒性和毒效应 外源化学物作用于人体的毒效应谱 剂量和剂量-反应关系 毒理学的研究方法 毒性参数和安全限值

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第一节

毒性和毒效应

一、外源化学物和毒性 二、损害作用与非损害作用

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一、外源化学物和毒性
1.外源化学物
外源化学物(Xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在、 可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学 作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”。

外源化学物

内源化学物

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2. 毒性和毒效应
(1)毒性(toxicity) 化学物引起有害作用的固有能力,毒性是一种内在 的、不变的性质,取决于物质的化学结构。

是不能改变的

江山易改,本性难移

有毒物品

5


化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡

某些化学物的半数致死剂量(LD50)
物种 小鼠 小鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 豚鼠 大鼠 途径 经口 腹腔 经口 经口 经口 经口 皮下 腹腔 静脉 静脉 静脉 静脉 静脉 LD50(mg/kg体重) 10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.001 0.00001
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苯巴比妥钠 滴滴涕(DDT) 木印防已碱 硫酸士的宁 烟碱 d-筒箭毒碱 河豚毒素 二噁英(TCDD) 肉毒杆菌毒素

(2)毒效应(toxic effect) 化学物对机体健康引起的有害作用。 也称为毒作用或毒性作用。 如致畸、致癌或致死等效应 是某些条件下的表现---随条件变化而改变
外源化学物暴露 ↓ 吸收 分布 -------→ 代谢 排泄 终毒物 靶器官 分子,细胞,器官 ----→ 毒效应

图2-1 化学物质与生物机体的有害交互作用

7

(3)中毒(poisoning) 是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质 性改变后出现的疾病状态。 急性中毒 如SO2和烟尘引起伦敦烟雾事件、汽车尾气引 起的光化学烟雾事件等 慢性中毒 如甲基汞引起的水俣病、镉引起的痛痛病等

中毒

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3. 毒物
(1)毒物(poison, toxicant)定义

在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。 文艺复兴人Paracelsus:All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.

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(2)分类:按用途和分布范围分 工业毒物:如生产原料、辅料、中间体等; 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质等; 食品中有毒成分:如天然毒素和食品添加剂等; 农用化学品:如化肥、杀虫剂等; 日常化学品:化妆品、洗涤用品等; 生物毒素:如动植物毒素 医用药物:如消杀剂等; 军事毒物:如芥子气等; 放射性核素 Poison
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世界知名毒物
第一位钋(pō) ,钋是放射性元素,钋210毒性比氰化物 高2.5亿倍(氰化物对人致死量是0.1克)。0.1克钋可以杀 死100亿人 。1898年,波兰居里夫人发现(铀矿 )。 肉毒杆菌毒素,成人致死量仅需一亿分 之七克(70ng),一克可以杀1200万人。1 斤就足够杀光全人类,LD50=0.00001 肉毒杆菌,是一种厌氧菌,毒素阻滞神 经末梢释放乙酰胆碱从而引起肌肉麻 痹。能去皱,用于美容。 炭疽毒素,5加仑(1加仑=4.55升) 播撒在纽 约城市上空,3天后就会有50万具尸体
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世界知名毒物

沙林毒气, 1995年,东京地铁沙林毒 气事件 5000人中毒,死亡12人 蓖麻毒素,一克可以杀35000人,同等 剂量蓖麻毒素的毒性是氰化物的 6000倍,是眼镜蛇毒液毒性的两倍。 眼镜王蛇毒,一克可以杀15000人。 相思子毒素,尼古丁,毒鼠强,氰化物 等。

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二、损害作用与非损害作用
损害作用(adverse effect) 非损害作用(non-adverse effect)

指影响机体行为的生物 化学改变,功能紊 乱或病理损害,或 者降低对外界环境 应激的反应能力。

是指机体发生的生物学 变化在机体适应代 偿能力范围内,机 体对其他不利因素 的易感性也不升高

损害作用是外源化学物毒效应的具体表现
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第二节 外源化学物作用于人体的毒效应谱
一、毒效应谱

二、毒作用分类 三、选择性毒性、靶器官和高危险人群 四、生物学标志

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一、毒效应谱(spectrum of toxic effects) 1.毒效应谱定义
机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化.

2. 具体表现
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤甚至死亡 图2-2 人群对环境有害因 素的反应的金字塔形分布 15

有关毒效应谱的叙述中不确切的是( E )
A.毒效应的性质与强度变化构成毒效应谱 B.毒效应谱变化从微小的生理生化变化到临床中毒 直至死亡 C.毒效应一般由毒作用终点的观察指标来检测 D.有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性属于毒效应 的特异指标 E.苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成属于毒效应 的非特异指标

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适应(adaptation)是指机体对一种通常能引起有 害作用的化学物显示不易感性或易感性降低 抗性(resistance)指某一群体对于应激原反应的 遗传结构改变,以至与暴露的群体相比有更多的个 体对该化学物不易感性 耐受(tolerance)是由于试验前对某化学物或结构 类似化学物的暴露导致该化学物毒作用反应性降 低的状态
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(二)毒作用的分类

速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 超敏反应 特异质反应

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按毒作用发生的时间分

(一)速发或迟发性作用
速发性毒作用(immediate effect) 指机体与化学物质接触后在短时间 内出现的毒效应。 迟发性毒作用(delayed effect) 指机体接触化学物质后,经过一定 的时间间隔才表现出来的毒效应。

致癌作用

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按毒作用发生的部位分

(二)局部与全身作用
局部毒性作用(local effect) 指某些外源化学物在机体接触部 位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic effect) 外源化学物被机体吸收并分布至靶 器官或全身后所产生的损害作用。 CO中毒
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刺激性气体

按毒作用损伤的恢复情况分

(三)可逆与不可逆作用
可逆作用(reversible effect) 停止接触外源化学物后可逐渐 消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect) 是指在停止接触外源化学物后其毒 性作用继续存在,甚至对机体造成 的损害作用可进一步发展。 对中枢神经系统的 损害不可逆21 对肝脏的损伤 可逆

(四)超敏性反应(hypersensitivity)
也称变态反应(a11ergic reaction),是机体对 外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

(五)特异体质反应 (idiosyncratic reaction)
通常是指机体对外源化学物的一种遗传性 异常反应。

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三、选择性毒性、靶器官和高危险人群

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(一) 选择性毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其 它种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒 性,而对其它组织器官不具毒作用。

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(二)靶器官(target organ)
靶器官:外源化学物直接发挥毒作用的器官。 许多化学物质有特定的靶器官, 如脑是甲基汞的靶器官,肾是镉的靶器官 有一些则作用于同一个或同几个靶器官, 同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其作用机制 可能不同。 毒效应的强弱,主要取决于毒物在靶器官中的浓度,但靶器 官不一定是该物质浓度最高的场所。 如铅浓集在骨中但,但骨不是其靶器官。 DDT在脂肪中的浓度最高,但脂肪组织不是其靶器官。
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某个特定的器官成为毒物的靶器官原因:
①器官的功能和在体内的解剖位置; ②该器官的血液供应; ③具有特殊的摄入系统; ④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; ⑤存在特殊的酶或生化途径; ⑥毒物与特殊的生物大分子结合等; ⑦对损伤的修复能力; ⑧对特异性损伤的易感性。

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有关靶器官的下列说法正确的是
A. 脂肪组织是最常见的靶器官之一 B. 靶器官一般只有一个不可能多个

E

C. 在同一靶器官产生毒效应的化学物质毒作用机制相同 D.靶器官一定是该化学物质浓度最高的场所 E. 苯胺和CO均可作用于红细胞影响其运输氧的能力, 但毒作用机制不同 Hb的Fe2+ 氧化 苯胺 Hb+CO—HbCO Hb+O2—HbO2减少
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(MetHb)Fe3+

(三)高危险人群(high risk group)
在同一环境因素变化条件 下,少部分人反应强烈, 出现患病甚至死亡,大部 分人反应不大,这是因为 个人易感性(年龄、性别、 健康状况、遗传因素等) 不同构成的。 易受环境因素损害的那部分 易感人群称为高危险人群 (high risk group) 图2-3 高危险人群和一般人群对 环境有害因素的剂量-反应关系

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四、生物学标志(biomarker)
定义 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织 或体液后,对该外源化学物或其生物学后 果的测定指标。 可分为暴露生物学标志、效应生物学标志和易感 性生物学标志三类。

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1.暴露生物学标志(biomarker of exposure) (1)定义 测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢 物或与内源性物质的反应产物,作为吸收剂量或靶剂量的 指标,提供关于暴露于外源化学物的信息。 (2)分类 内剂量 生物效应剂量 (3)意义 用于评价暴露水平或建立生物阈限值
30

化学物原型(血铅)、代谢 物(尿酚) 血红蛋白加合物、DNA加 合物

2. 效应生物学标志(biomarker of effect) (1)定义 机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。 (2)分类 早期生物学效应(Early Biological Effect) 分子水平的改变 结构和/或功能改变(Altered Structure/Function), 组织器官功能失调或形态学改变。 疾病(Disease), 与化学物导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关。 (3)意义 将人体接触与环境引起的疾病提供联系,可用于确定剂 量—反应关系,有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资 料外推人群低剂量暴露的危险度 31

3. 易感生物学标志(Biomarker of Susceptitility) (1)定义 反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质 产生反应能力的指标。 例如毒物代谢酶和靶分子的基因多态性、遗传易感 性生物学标志. (2)意义 可用于筛检易感人群,保护高危人群

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接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志

效应标志 生物学效应 健康效应

图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

33

第三节

剂量、剂量-反应关系

一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线

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一、剂 量(dose)是指给予机体的量或机体接触的量。 1. 剂量种类 给予剂量 (administered dose):又称潜在剂量 (potential dose)是指机体实际摄入、吸入或应用于 皮肤的外源化学物的量。 应用剂量(applied dose):是指直接与机体的吸收屏 障接触可供吸收的量。 内剂量(internal dose):又称吸收剂量(absorbed dose)是指已被吸收进入体内的量。 送达剂量(delivered dose):是指内剂量中可到达所 关注的器官组织的部分。 生物有效剂量(biologically effective dose),又称靶剂量 (target dose)是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。35

2. 暴露特征 包括暴露途径和暴露期限及暴露频率。

(1)暴露途径 1)经口— mg/kg体重 2)吸入—mg/m3 3)经皮— mg/kg体重 4)其他—注射

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暴露途径与物质的物理形态有关 ①气体(gas) 常温常压下呈气态, 如CO、H2S等 ②蒸气(vapor) 固体升华或液体蒸发或挥发而成, 如碘蒸气、苯蒸气

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③雾(mist) 悬浮于空气中的液体微滴。 ④烟(fume) 悬浮于空气中的固体微粒, 直径<0.1?m。 ⑤粉尘(dust) 悬浮于空气中的固体微粒, 直径>0.1?m。 粉尘、烟、雾统称为气溶胶。

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(2)暴露期限 根据接触毒物的时 间长短,毒性作用分为 急性毒性 :24h 亚急性:1月 亚慢性毒性 :1-3月 慢性毒性:3月以上

(3)暴露频率 一定时间内染毒的次数
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二、剂量-反应关系和量反应、质反应 (一)效应和反应
1. 效应——量反应 (graded response) 暴露一定剂量外源化学 物后所引起的一个生物 个体、器官或组织的生 物学改变。属于计量资 料 2. 反应——质反应 (quantal response) 暴露某一化学物的群体中出 现某种效应的个体在群体中 所占比率,一般以百分率或 比值表示。 属于计数资料,只能以“阴 性或阳性”、“有或无”来 表示,称为质反应。
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(二)剂量-效应关系和剂量-反应关系
1.剂量-效应关系(dose-effect relationship) 化学物的剂量与个体中发生的效应强度之间的关系。 2.剂量-反应关系 (dose-response relationship) 化学物的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。

剂量-效应关系和剂量-反应关系是毒理学的重要概念。 在毒理学研究中,剂量-反应关系的存在被视为受试物 与机体损伤之间存在因果关系的证据。
41

三、量反应和剂量-效应曲线
1.在游离器官/组织的量反应

类固醇激 素

形成配体受体复合物

受体

复合物与 激素反应元件结合
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2.在整体动物的量反应

图2-7 在饲料中有机磷化合物敌 杀磷染毒7天的剂量-效应关系
43

四、质反应和剂量-反应曲线
对称S形曲线 S形曲线 非对称S形曲线

直线

抛物线
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1. 对称S形曲线
当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态 分布时,剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。

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2. 非对称S形曲线:
靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距 离较短,而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它 表示随着剂量增加,反应率的变化呈偏态分布。

46

无论是对称还是非对称S形曲 线,在50%反应率处的斜率 最大,剂量与反应率的关系 相对恒定。 因此,常用引起50%反应 率的剂量来表示化学物质的 毒性大小。 如半数致死剂量、半数中 毒剂量、半数效应剂量等。

47

3. 剂量—反应曲线的转换
为通过数学的方法更加 准确地计算LD50等重要 的毒理学参数并得出曲 线的斜率,有必要将S形 曲线转换为直线。

48

(1) 对称S形曲线转换为直线

当纵坐标单位用 概率单位表示 时,对称形曲线 即转换为直线

反应率

概率单位

49

百分率如何转换为概率单位?
查《统计学》标准正态分布曲线下尾部面积表 求出u值后,加5即得。 5%转换为概率单位 5%=0.05 查表,表中数值为0.05时, u=-1.65 概率单位=5+u=5-1.65=3.35 15.9%换算成概率单位 15.9%=0.159 查表,表中数值为0.159时, u=-1.00 概率单位=5+u=5-1.00=4.00

50

组别 1 2 3 4 5

剂量 (mg/kg) 2 4 8 16 32

急性实验动物死亡情况表 动物数 死亡 死亡率(%) 概率单位 10 10 10 10 10 2 3 4 5 6 20 30 40 50 60 4.16 4.48 4.75 5 5.25

20%=0.2 查表,表中数值为0.2时, u=-0.84 概率单位=5+u=5-0.84=4.16

以剂量为x,概率单位为Y, 做直线回归方程

y ? a ? bx
51

?

如何求LD50?
Y=5时,得x=
?

y ? a ? bx
52

(2)非对称S形曲线转为直线(分两步走)

概率-对数剂量直线型

53

五、毒物兴奋效应(Hormesis)

指毒物在低 剂量时有刺 激作用,而在 高剂量时有 抑制作用。 其基本形式 是 U型

亚砷酸钠所致细胞hormesis的分子机制研究
54

第四节 毒理学的研究方法 毒理学研究方法 整体动物试验 in vivo
一般毒性试验

体外试验 in vitro

人体观察 human observe
临床毒理学研究: 中毒事故的处 理或治疗; 志愿者研究: 低浓度、短时 间、可逆性。

流行病学研究
epidemiological study)
描述流行病学研究: 提出病因假说; 分析流行病学研究: 验证病因假说, 明确因果关系

特殊毒性试验

离体器官: 心、肝、肺、肾 、脑,等; 细胞: 原代细胞、细胞 株、细胞系,等; 细胞器: 线粒体、微粒体 、胞核,等。

急性, 亚急性, 亚慢性, 慢性,
皮肤和眼刺激性,

致突变, 致畸, 致癌, 发育与生殖 毒性,等

致敏性,等

图 毒理学研究方法示意图

55

第五节 毒性参数和安全限值

毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数) 毒性参数 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观 察到有害作用剂量)

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1. 致死剂量或浓度 (Lethal dose or concentration)
定义 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验 动物死亡的剂量或浓度,通常按照引起动物 不同死亡率所需的剂量来表示。

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(1)绝对致死剂量(absolute lethal dose, LD100)

指引起受试对象全部死亡所需 要的最低剂量或浓度。
如再降低剂量,就有存活者。 LD100有很大的波动性。

58

(2) 半数致死剂量/浓度(median lethal dose or concentration, LD50/LC50 )
引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理 计算得到 常用以表示急性毒性的大小,最敏感。 LD50数值越 小,表示外源化学物的毒性越强; 反之, LD50数值越大,则毒性越低 环境毒理学中,半数耐受限量(median tolerance limit,TLm)用于表示一种外源化学物对某种水生生物 的急性毒性,即一群水生生物(例如鱼类)中50%个体 在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学 物在水中的浓度(mg/L),一般用TLm48表示。
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急性毒性剂量-反应关系曲线
100

50

0

LD0

LD5

LD50

LD100
60

(3)最小致死剂量 (minimal lethal dose, MLD或LD01) 指引起受试对象中的个别 成员出现死亡的剂量。 从理论上讲,低于此剂 量即不能引起死亡。

4) 最大非致死剂量(最大耐 受剂量,maximal tolerance dose,MTD或LD0)

>

指不引起受试对象出现死亡的 最高剂量。 高于该剂量即出现死亡。 LD0也受个体差异的影响,存 在很大的波动性。 LD0和LD100常作为急性毒性试 验中选择剂量范围的依据。

61





─┼──┼─┼──┼→
MTD LD0
最大非 致死剂 量

MLD LD01

LD50

LD100

最小 半数 绝对 < 致死 < 致死 < 致死 剂量 剂量 剂量

四种致死剂量的数量大小关系
62

2. 观察到有害作用的最低 水平 (lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下,通 过实验和观察,一种物质 引起机体(人或实验动物)形 态、功能、生长、发育或 寿命某种有害改变的最低 剂量或浓度,此种有害改 变与同一物种、品系的正 常(对照)机体是可以区别的。

>

3. 未观察到有害作用水 平 (no observed adverse effect level,NOAEL) 在规定的暴露条件下, 通过实验和观察,一种 物质不引起机体(人或实 验动物)形态、功能、生 长、发育或寿命可检测 到的有害改变的最高剂 量或浓度。

LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒作用与制 订安全限值的重要依据

63





─┼─┼─────┼─┼──→
NOAEL LOAEL
慢性

NOAEL LOAEL
急性

表示毒作用下限值指标的数量大小关系

64

4.观察到作用的最低水平 (lowest observed effect level, LOEL) 在规定的暴露条件下,通过实 验和观察,与适当的对照机体 比较,一种物质引起机体某种 作用(非有害作用,如治疗作 用)的最低剂量或浓度。

5.未观察到作用水平(no observed effect level, NOEL) 在规定的暴露条件下,通过 实验和观察,与适当的对照 机体比较,一种物质不引起 机体任何作用(有害作用或 非有害作用)的最高剂量或 浓度。

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6. 阈值(threshold) 一种物质使机体(人或实验动物)开 始发生效应的剂量或浓度,即低于 阈值时效应不发生,而达到阈值时 效应将发生。 阈值并不是实验中的所能确定的,在进行危险性评价 时通常用NOAEL或 NOEL作为阈值的近似值 外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂 量-反应关系是有阈值的(非零阈值),而遗传毒性致 癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈 值尚没有定论,通常认为是无阈值(零阈值)。
66

急性阈剂量(acute threshold dose, Limac)
与化学物质一次接触所得。

慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch)
长期反复多次接触所得。

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7. 安全限值((safety limit) ) 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质 (空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关 的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接 触时间的限制性量值。 在低于此种浓度和接触时间内,根据现有的知识,不 会观察到任何直接和或间接的有害作用。 有健康问题的地方,就需要有卫生标准。 卫生部已组织制定并批准各类卫生标准 1800余项,现行有效1169项,涉及食品卫 生、环境卫生、职业卫生、学校卫生、放 射卫生、化妆品、消毒、职业病诊断、放 射性疾病诊断、地方病与寄生虫病以及传 染病诊断和控制、临床检验、血液等领域。

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动物试验外推到人通常有三种基本的方法:
利用不确定系数(安全系数); 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到 受体敏感性的差别), 利用数学模型。

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在制定安全限值时,毒理学资料是重要的参考依 据,其中最重要的毒性参数是LOAEL和NOAEL。 化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL 缩小一定的倍数来确定的。这个缩小的倍数称为安全 系数或不确定系数。
不确定系数100倍

物种间差异10倍

个体间差异10倍

毒效学 100.4 (2.5)

毒动学 100.6 (4.0)

毒效学 100.5 (3.2)

毒动学 100.5 (3.2)
70

图2-5 100倍不确定系数(安全系数)的构成(Renwick,1993)

8.毒作用带

毒作用带(toxic effect zone)
是表示化学物质毒性和毒作用特点的重 要参数之一,分为急性毒作用带与慢性 毒作用带。

71

(1)急性毒作用带(acute toxic effect zone, Zac)
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,表示为:

Zac=LD50/Limac
Zac值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死 亡的剂量范围窄,引起死亡的危险性大; 反之,则说明引起死亡的危险性小。

───┼───┼→ 急性阈剂量(轻微损害) LD50 (死亡)
72

(2) 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone, Zch)
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,表示为:

Zch= Limac /Limch
Zch值大,说明Limac与Limch之间的剂量范围大,由 极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发 生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生慢 性中毒的危险性大; 反之,则说明发生慢性中毒的危险性小。 ───┼───┼→ 慢性阈剂量(轻微损害) 急性阈剂量(明显损害)
73

各种毒性参数大小比较

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(1)基本概念(需背诵):毒性、毒物、损害作用、生物 学标志(biomarker)、靶器官(target organ) 、毒物兴奋 效应(Hormesis)、半数致死量(median lethal dose) 、 阈值(threshold)、急性毒作用带(acute toxic effect zone, Zac)、慢性毒作用带(chronic toxic effect zone, Zch)。 (2)基本概念(需理解):剂量-效应关系和剂量-反应关 系、毒效应、中毒、毒效应谱、适应 、超敏反应、绝对 致死剂量、最小致死剂量、观察到损害作用的最低水平、 未观察到损害作用水平、观察到作用的最低水平、未观 察到作用水平、安全限值 (3)生物标志有哪几类? (4)半数致死量的概念和意义。 (5) 毒作用分类
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