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2 毒理学基本概念


ANHUIMEDICALUNIVERSITY

第二章 毒理学基本概念
王取南

卫生毒理学系

第二章 毒理学基本概念
? 第一节 ? 第二节 毒性和毒效应 外源化学物作用于人体 的毒效应谱 ? 第三节 ? 第四节 ? 第五节 剂量和剂量-反应关系 毒理学的研究方法 毒性参数和安全限值
卫生毒理学系

第一节 毒性和毒效应
一、外源化学物和毒性 二、损害作用与非损害作用

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一、外源化学物和毒性
? 外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中

存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的
生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性物 质”。 (Gr. Xenos meaning “strange”)*

? 内源化学物——机体内原已存在的和代谢过程中所形成

的产物或中间产物。如含氧自由基、含氮自由基、同型
半胱氨酸等。 卫生毒理学系

Xenobiotics
? Xenobiotics may be naturally occurring chemicals produced by plants, microorganisms, or animals (including humans). 毒素(toxin) ? Xenobiotics may also be synthetic chemicals produced by humans. 毒物(toxicant)
Poisons are xenobiotics, but not all xenobiotics are poisonous.

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毒 性
? 毒性(toxicity)是指化学物引起有害作用的固有能力。

? 毒效应(toxic effect)化学物对机体产生的有害作用。毒效应是化 学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。
? 中毒(poisoning)是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改 变后出现的疾病状态。 ? 毒物(poison)是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质,是法规 管理的名词。

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化学物质与生物机体的有害交互作用
外源化学物 暴露 ↓

吸收
分布 -------→ 靶器官

代谢 排泄

终毒物 分子,细胞,器官 ----→ 毒效应

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某些化学物的半数致死剂量(LD50)
化学物
乙醇 氯化钠 硫酸亚铁

物种
小鼠 小鼠 大鼠

途径
经口 腹腔 经口

LD50(mg/kg体重)
10000 4000 1500

硫酸吗啡
苯巴比妥钠 滴滴涕(DDT) 木印防已碱

大鼠
大鼠 大鼠 大鼠

经口
经口 经口 皮下

900
150 100 5

硫酸士的宁
烟碱 d-筒箭毒碱 河豚毒素

大鼠
大鼠 大鼠 大鼠

腹腔
静脉 静脉 静脉

2
1 0.5 0.1

二噁英(TCDD)
肉毒杆菌毒素

豚鼠
大鼠

静脉
静脉

0.001
0.00001

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毒物分类
分类方法:

依研究重点和需求分类,如按靶器官、用途、来源、效应进行分类
按用途和分布范围分为:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 工业毒物:如生产原料、辅料、中间体等; 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质; 食品中有毒成分:如天然毒素或食品变质后产生的毒素,以及食品中不合格的 添加剂等; 农用化学物:如农药、化肥、生长激素等; 生物性毒素(Toxin) :如动物毒素、植物毒素等; 嗜好品(如卷烟)、化妆品、其他日用品中的有害成分; 医用药物:如药物、消杀剂等; 军事毒物:如芥子气等战争毒素; 放射性核素:如放射性核素、天然放射性元素等。

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二、损害作用与非损害作用
? 损害作用(adverse effect)指影响机体行为的生物化学改变、功能 紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应激的反应能力。 在试验中观察到的效应,是否是有害效应,依赖于该效应的性质,需 要专家的判断。 例如,有机磷酸酯农药引起的血浆胆碱酯酶抑制不应认为是毒性效应, 虽然可作为暴露标志物。肝重量的可逆性增加可能是适应性反应,而 不是毒效应,但需要进行辅助的研究。有害作用也有称为健康效应 (health effect)。

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二、损害作用与非损害作用
? 非损害作用(non-adverse effect)机体发生的生物学变化应在机体 适应代偿能力范围之内,机体对其它外界不利因素影响的易感性也不 应增高。 ? 健康 VS疾病状态 非损害作用VS损害作用。

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第二节 外源化学物作用于人体的 毒效应谱
一、毒效应谱 二、毒作用分类 三、选择性毒性、靶器官和高危险人群 四、生物学标志

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一、毒效应谱 (spectrum of toxic effects)
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤死亡

毒效应谱还包括致癌、致突变和
致畸胎作用。

人群对环境有害因素的反 应的金字塔形分布

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毒效应谱
? 适应(adaptation):机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感 性或易感性降低。 ? 抗性(resistance):用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变, 以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。

抗性产生必需有化学物的暴露及随后的繁殖遗传。
? 耐受(tolerance):指个体获得对某种化学物毒作用的抗性,通常是早先暴 露的结果,导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。 主要机制: (1)到达毒作用靶部位的毒物量减少(处臵性耐受)如CCl4和镉。 (2)某组织对该化学物的反应性降低。 耐受也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。

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二、毒作用分类
? 速发与迟发性毒作用 Immediate versus Delayed Toxicity ? 局部与全身毒作用 Local versus Systemic Toxicity ? 可逆与不可逆作用

Reversible versus Irreversible Toxic Effects
? 超敏反应 hypersensitivity,Allergic Reactions ? 特异体质反应 Idiosyncratic Reactions 卫生毒理学系

三、选择性毒性、靶器官和高危险人群
? 选择性毒性(selective toxicity)

一般指物种之间的毒性差异。现认为是毒作用的普遍特点,
可发生在物种之间、个体内器官或系统之间(易感器官为 靶器官)和群体内个体之间(易感人群为高危险人群)。

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靶器官(target organ)
? ? ? 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。 毒效应的强弱,主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 成为靶器官的原因: ①器官在体内的解剖位臵和功能,毒物吸收和排泄器官; ②该器官的血液供应;

③具有特殊的摄入系统; ④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; ⑤存在特殊的酶或生化途径; ⑥毒物与特殊的生物大分子结合; ⑦对损伤的修复能力; ⑧对特异性损伤的易感性。

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Target Organs: Mechanisms of Action

?

Adverse effects can occur at the level of the: ? Molecule ? Cell ? Organ ? Organism
Toxicant can interact with: ? Proteins ? Lipids ? DNA
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?

高危险人群(high risk group)
? 易受环境因素损害的那部分易感人群

? 个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构

成:
①暴露于环境有害因子; ②发生暴露特定的时间; ③个体对该环境有害因子的易感性。 卫生毒理学系

高危险人群(high risk group)
个人易感性的生物学基础 ①年龄 ②性别 ③遗传因素:遗传多态性 ④营养及膳食情况 ⑤疾病状况 ⑥其它:有些因素使人体暴露污 染物的机会增多。

适应和耐受对个体易感性也有重 要的作用。

高危险人群和一般人群对环境有 害因素的剂量-反应关系

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high risk group

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四、生物学标志
? 生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织 或体液后,对该外源化学物或其生物学后果的测定指标,可分为 暴露生物学标志(biomarker of exposure) 效应生物学标志(biomarker of effect) 易感生物学标志(biomarker of susceptibility)

从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

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Why biomarkers are important
? Provide quantitative information about exposure, early

biologic effect and individual susceptibility
? Fill in important gaps in the exposure-to-disease continuum ? Increase our understanding of chemical transport and transformation in the body ? Highlight interactions at the cellular and molecular levels that lead to toxic endpoints

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第三节 剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应 六、时间因素
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Paracelsus
Swiss/German/Austrian physician Paracelsus (1493-1541) credited with being ―the father of modern toxicology.‖

―What is there that is not poison? All things are poison and nothing [is] without poison. Solely the dose determines that a thing is not a poison.‖

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Effects of Amount on Dose

Increasing the amount of chemical for the same size of organism

Dose increases
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Effects of Size on Dose

A smaller size of organism with the same amount of chemical

Dose increases
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一、剂量和暴露特征
? 给予剂量 (administered dose):又称潜在剂量(potential dose)是指 机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。 ? 应用剂量(applied dose):是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收 的量。 ? 内剂量(internal dose):又称吸收剂量(absorbed dose)是指已被吸 收进入体内的量。 ? 送达剂量(delivered dose):是指内剂量中可到达所关注的器官组织 的部分。

? 生物有效剂量(biologically effective dose),又称靶剂量(target dose)是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。

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What factors determine the dose of a toxicant that causes harm?

? The concentration of the toxicant ? The chemical properties of the toxicant ? The number of times of exposure (frequency) ? The length of time of exposure (duration) ? How it gets into the body (exposure pathway)

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Routes of Exposure
Skin (dermal)

Lung (inhalation)

Oral (gut)

Injection
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Duration of Exposure: How long the exposure lasted
? 接触期限
急性毒性试验
Acute

24小时内一次或多次染毒
在1个月或短于1个月的重复染毒

亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
Chronic Subchronic Subacute

在1个月至3个月的重复染毒 在3个月以上的重复染毒

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Frequency of Exposure
接触频率
重复染毒引起毒作用 的关键因素是暴露频 率,而不是暴露期限
在不同的染毒频率和消 除率的条件下,剂量和 靶器官内浓度的关系

Line A. A chemical with very slow elimination (e.g., half-life of 1 year). Line B. A chemical with a rate of elimination equal to frequency of dosing (e.g., 1 day). Line C. Rate of elimination faster than the dosing frequency (e.g., 5 h). The blue-shaded area is representative of the concentration of chemical at the target site necessary to elicit a toxic response.

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二、剂量-反应关系和量反应、质反应
? 剂量-效应关系(dose-effect relationship) 或剂量-反应关系(dose-response relationship) 随着外源化学物的剂量增加,对机体的毒效应的程度增加,或出现某种效应 的个体在群体中所占比例增加。 以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标,以剂量为 横坐标,绘制散点图,可得出剂量-效应曲线和剂量-反应曲线。 ? 合理应用剂量-反应关系概念的前提: ①所研究的反应是由化学物接触引起的;

②反应的强度与剂量有关; ③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。

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研究剂量-反应关系的意义
1. 助于发现化学物的毒效应性质; 2. 得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性; 3. 有助于确定机体易感性分布;

4. 是判断某种化学物与机体出现的某种损害作用存在
因果关系的重要依据; 5. 是安全性评价和危险性评价的重要内容。

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效应和反应
? 效应(effect)是量反应(gradual response),表示暴露一定剂量外

源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种
变化的程度用计量单位来表示。。 ? 反应(response)是质反应(quantal response),指暴露某一化学物的 群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值 表示,如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、 “异常”或“正常”等计数资料来表示。

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剂量-效应关系和剂量-反应关系的比较
dose–response relationship
应用于 基础 曲线 剂量效应 关系 剂量反应 关系 量反应(最 大效应的分 数),Log 剂量 质反应(累 积反应者分 数), Log 剂量 在曲线中 在剂量轴 段斜率 上位臵

游离的系 受体理论 对相似机 表示个体 统,个体 制斜率相 易感性或 等(质量 Ka 作用定律) 群体 经验(统 取决于易 表示群体 计学理论) 感性分布 的中位易 和SD 感性

量反应的量-效曲线提示了毒物的最大效能; 质反应的量-效曲线提示群体对毒物反应的差异 卫生毒理学系

三、量反应和剂量-效应曲线
在游离器官/组 织的量反应 受体毒理学 receptor toxicology

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receptor toxicology

二噁英 多环芳烃 氨基连三唑 己烯雌酚(DES) 视黄酸 TCDD 氯贝特 邻苯二甲酸酯 苯氧基除草剂

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量反应和剂量-效应曲线
? 在整体动物的量反应

很多的类型效应能被表示成量反应,例如在生长速率 (体重),器官重量改变,血压和葡萄糖水平上升或下 降。
量反应能在单个个体被测量。剂量-效应关系包括不同 的剂量组效应的均值和标准差。从剂量-效应关系确定

受试物的LOAEL 和NOAEL。

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在整体动物的量反应

Dose–response relationship between different doses of the organophosphate insecticide chlorpyrifos and esterase enzyme inhibition in the brain.
Open circles and blue lines represent acetylcholinesterase activity and closed circles represent carboxylesterase activity in the brains of pregnant female Long-Evans rats given 5 daily doses of chlorpyrifos.

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Individual dose–response relationship for an essential substance such as a vitamin or trace element.

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四、质反应和剂量-反应曲线
? 许多毒理学研究主要不是关心量反应,而是 在特定的剂量时某种毒效应是否发生,例如 死亡或诱发肿瘤。

? 半数有效剂量(Effective dose)ED50 半数中毒剂量(Toxic dose) TD50 半数致死量(Lethal dose) LD50

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完全相同

个 体 易 感 性

成正态分布

成偏态分布 实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图

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S形剂量-反应曲线 向直线的转换

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五、毒物兴奋效应 hormesis
Hormetic effects of a substance are hypothesized to occur when relatively low doses result in the stimulation of a beneficial or protective response (B), such as the induction of enzymatic pathways that protect against oxidative stress.

Hypothetical dose–response relationship depicting characteristics of hormesis

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hormesis

Dose–response relation depicting the quantitative features of hormesis.
E.J. Calabrese et al. / Toxicology and Applied Pharmacology 222 (2007) 122–128

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hormesis
The cellular and molecular information flow that mediates hormesis in organisms and cells.

M.P. Mattson / Ageing Research Reviews 7 (2008) 1–7

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7 (2008) 1–7

Model for the involvement of hormesis in the beneficial effects of lifestyle, diet and drugs on health.

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六、时间因素
①发生效应前的时间:

在单次给予剂量后,经分布在靶器官达到有效浓度 产生毒效应的时间; 在长期暴露期间,经蓄积在靶器官达到有效浓度或 导致最终病理损害的效应蓄积产生毒效应的时间。
② 效应持续的时间。

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第四节 毒理学的研究方法
动物试验
体内试验 in vivo test
一般毒性 试验 特殊毒性 试验

体外试验 in vitro test
微生物 试验 致突变 哺乳动物 试验 器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平

急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性

致突变 致癌 致畸

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毒理学研究方法的优缺点
流行病学研究
优点 · 真实的暴露条件 · 在各化学物之间发生 相互作用 · 测定在人群的作用 · 表示全部的人敏感性

受控的临床研究
· 规定的受控的暴露 条件 · 在人群中测定反应 · 对某组人群(如哮 喘)的研究是有力 的证据 · 能测定效应的强度 · 耗资多 ·较低浓度和较短 时间的暴露 · 限于较少量的人群 (一般<50) · 限于暂时、微小、 可逆的效应 · 最敏感的人群一般 不适于研究

毒理学体内试验
· 易于控制暴露条件 · 能测定多种效应 · 能评价宿主特征的 作用(如:性别、 年龄、遗传特征等 )和其他调控因素 (饮食等) · 可能评价机制 · 动物暴露与人暴露 相关的不确定性 · 受控的饲养条件与 人的实际情况不一 致 · 暴露的浓度和时间 的模式显著的不同 于人群的暴露

毒理学体外试验
· 影响因素少,易 于控制 · 可进行某些深入 的研究(如:机 制,代谢) · 人力物力花费较 少 · 不能全面反映毒 作用,不能作为 毒性评价和危险 性评价的最后依 据 · 难以观察慢性毒 作用

缺点

· 耗资、耗时多 · Post facto,(事后 性)无健康保护 · 难以确定暴露,有混 杂暴露问题 · 可检测的危险性增加 应达到2倍以上 · 测定指标较粗(发病 率,死亡率)

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第五节 毒性参数和安全限值
一、毒性参数和安全限值

二、剂量-反应关系比较

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一、毒性参数和安全限值
毒性的 描述方法 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数) 毒性下限参数(观察到有害作用最低水平及 最大无有害作用剂量 )

毒性参数

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毒性参数和安全限值
1.致死剂量或浓度:指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物 死亡的剂量或浓度,通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。
①绝对致死剂量/浓度absolute lethal dose or concentration ,LD100/LC100
②半数致死剂量/浓度median lethal dose or concentration, LD50/LC50指引起一组受试 实验动物半数死亡的剂量或浓度。 半数致死浓度LC50,即能使一组实验动物在经呼吸道暴露外源化学物一定时 间(一般固定为2或4小时)后,死亡50%所需的浓度(mg/m3)。 半数耐受限量median tolerance limit,TLm表示一种外源化学物对某种水生生物 的急性毒性,即一群水生生物(如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐 受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L),一般用TLm48表示。 ③最小致死剂量/浓度minimal lethal dose or concentration, MLD,LD01/MLC,LC01 ④最大非致死剂量/浓度maximum non-lethal dose or concentration LD0或LC0

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毒性参数和安全限值
2.观察到有害作用的最低水平 lowest observed adverse effect level, LOAEL 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体(人或实 验动物)某种有害作用的最低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、 品系的正常(对照)机体是可以区别的。 3.未观察到有害作用水平 no observed adverse effect level,NOAEL 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种外源化学物不引起机体 (人或实验动物)可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。机体(人 或实验动物)在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到,但 被判断为非损害作用。

在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件,并注意该LOAEL有害作用的 严重程度。LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒作用与制订安全限值 的重要依据。

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毒性参数和安全限值
4.观察到作用的最低水平 lowest observed effect level, LOEL 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对照机体 比较,一种物质引起机体某种作用(非有害作用,如治疗作 用)的最低剂量或浓度。 5.未观察到作用水平 no observed effect level,NOEL 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对照机体 比较,一种物质不引起机体任何作用(有害作用或非有害作 用)的最高剂量或浓度。

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毒性参数和安全限值
6.阈值(Threshold):为一种物质使机体(人或实验动物)开始发生效 应的剂量或浓度,即低于阈值时效应不发生,而达到阈值时效应将发 生。 一种化学物对每种效应(有害作用和非有害作用)都可分别有一个阈值。 对某种效应,对易感性不同的个体可有不同的阈值。同一个体对某种 效应的阈值也可随时间而改变。 有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间,非有害效应阈值应在 NOEL和LOEL之间。

目前,一般认为,外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂 量-反应关系是有阈值的(非零阈值),而遗传毒性致癌物和性细胞致突 变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论,通常认为是无阈值 (零阈值)。

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Threshold

致癌试验的表观剂量-反应曲线

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Threshold
24192只小鼠 试验的计划18m 生产小鼠和分组9m 实验和分析用了4y 共花费约700万美元

2AAF“百万小鼠(megamouse)”试验结果

利用动物致癌试验,精确研究低水平肿瘤发生率的剂量-反应关系 是不可能的。此后,一般都认为遗传毒性致癌物是没有可检测的阈 值,没有必要进行更大规模的致癌试验。

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安全限值safety limit
动物试验外推到人通常有三种基本的方法: 利用不确定系数/安全系数Uncertain factors,UF,safety factor,SF 利用药动学外推 不确定系数100倍 利用数学模型

物种间差异10倍

个体间差异10倍

毒效学

毒动学

毒效学

毒动学

100.4
(2.5)

100.6
(4.0)

100.5
(3.2)

100.5
(3.2)

100倍不确定系数/安全系数的构成(Renwick,1993)

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对毒效应有阈值的化学物
制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查 得到LOAEL或NOAEL
为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、 土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所 规定的浓度和暴露时间的限制性量值,在低于此种浓度和暴露时 间内,根据现有的知识,不会观察到任何直接和或间接的有害作 用。也就是说,在低于此种浓度和暴露时间内,对个体或群体健 康的危险是可忽略的。
? ? ? ? 每日容许摄人量(acceptable daily intake,ADI) 可耐受摄入量(tolerable intake,TI) 参考剂量/浓度 (reference dose,RfD/RfC) 最高容许浓度(maximal allowable concentration ,MAC)

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对毒效应无可确定阈值的化学物
遗传毒性致癌物和致突变物
? 实际安全剂量(virtual safety dose,VSD) ? 化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的 水平使超额癌症发生率低于10-6,即100万人中癌症超额 发生低于1人。

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各种毒性参数和安全限值的剂量轴
低 ──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL LD0 MLD LD50 LD100



或VSD

└────┘ 慢性

└────┘ 急性

LD01

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二、剂量-反应关系比较
1.比较剂量-反应关系

有效剂量(ED)、中毒剂量(TD)和致死剂量(LD)的比较

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? 急性毒作用带(acute toxic effect zone, Zac)为半数致死剂量与急 性阈剂量的比值,表示为: Zac=LD50/Limac Zac值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量 范围窄,引起死亡的危险性大;反之 ? ? 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone, Zch)为急性阈剂量与慢 性阈剂量的比值,表示为: Zch= Limac /Limch Zch值大,说明Limac与Limch间的剂量范围大,由极轻微的毒效应 到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿,易被忽视, 故发生慢性中毒的危险性大.

? 毒作用范围(Margin of toxic effect,MOT) MOTac = LD50/NOAELac MOTch = NOAELac/NOAELch

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剂量-反应关系比较
2.药物的治疗指数和安全范围
? 治疗指数(Therapeutic index,TI) TI = LD50 / ED50

一般由动物实验中获得,无法求得在人体的TI。有认为新药 TI大于5 时,可优先考虑进行下一步临床前实验研究。

? 药物的安全范围(margin of safety,MOS) MOS即最小致死剂量LD01 与药效ED99的比值 MS=LD01/ED99

这种定量比较主要用于单次给药,不能用于多次重复给以的 药物或无有益作用的化学物。

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Comparison of dose–response relationships for two different chemicals, plotted on a log dose-probit scale.

TI的不足

Note that the slope of the dose–response relationship is steeper for chemical B than for chemical A. Dotted lines represent the confidence limits for chemical A.

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剂量-反应关系比较
3.安全范围和暴露范围
? 暴露范围(margin of exposure,MOE)作为衡量人 群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL差 异大小的指标。 MOS= NOAEL/人群暴露量
MOE大,发生有害作用危险性小。

? 安全范围(margin of safety,MOS)是人群“暴露 量”估计值与安全限值差异大小的指标。 MOS= 人群暴露量/安全限值
安全限值可以是RfD等。 MOS大,发生有害作用危险性大。

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剂量-反应关系比较
安全范围、暴露范围和毒作用带(范围)的关系

低──┼────┼────────┼───────┼─────┼─→高 安全限值 人群“暴露量” NOAEL NOAEL LD50 或VSD 估计值 慢性 急性 └────┘└───────┘└──────┘└────┘ 安全范围 暴露范围 慢性毒作用范围 急性毒作用范围

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剂量-反应关系比较
4.强度和效能
? 强度(potency)指相等效应时剂量的差别 ? 效能(Efficacy)指效应的差别,以引起的最大效应Emax表示。

potency :A > B,C > D; Efficacy :A = B,C < D。

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◎毒理学研究方法:体内试验、体外实验、人体观察、流行病研究。 ◎毒理学应用:安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。 第毒理学基本概念◎毒性:物质...
2014毒理学重点_图文
2014毒理学重点 - 毒理学老师划的重点 考试题型: 一、选择题 、填空题(名词解释穿插在里面) 三、判断题 四、计算题(送分题:联合作用类型) 五、问答题 第...
2010 预防专业《毒理学基础》教学大纲
【学时】 共 3 学时,其中课堂讲授 2 学时,自主学习 1 学时 第毒理学基本概念 【目的要求】 掌握毒理学基本概念; 熟悉外源化学物作用于人体的毒效应谱...
毒理学习题集(含答案)(精华版王心如)
试述毒理学发展趋势及有关进展。 2.谈谈现代毒理学面临的挑战和发展机遇。 2毒理学基本概念 【A 型题】 1.毒物是 D A.对大鼠经口 LD50>500mg/...
《毒理学基础》期末考试复习资料
毒理学基础》期末考试复习资料 - 第一章 绪论 第一节 毒理学概述 一、毒理学概念 1. 传统定义:毒理学是研究毒物的学科。 2. 现代毒理学:是研究外源化学、...
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