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丙丁酚防治经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的研究进展


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DOhl0.39691j.islm.1007?5062.2009.05.027

?综述?

丙丁酚防治经皮冠状动脉介入治疗术 后再狭窄的研究进展
黄琼余振球。
[关键词】经皮冠状动脉介入治疗;术后再狭窄;丙丁酚 [中图分类号]R543.3 [文献标识码)A [文章编号】1007.5062(2009)05.375.03

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneoua

coronary

interventio.

微粒体膜脂质过氧化作用及DNA损伤;降低丙二醛(脂质过 氧化物代谢产物);增加血清中苯磷酸酯酶(Paraoxonasel, PONI,与LDL胆固醇相关的一种酶,具有抗氧化特性)水平
和肝细胞中PONI mRNA的表达。Singla等¨’在对丙丁酚亚

as,PCI)术已经广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病
(coronary atherosdemtic heart disease,CAD)的治疗,减少急性心

肌梗死发生及一0绞痛发作,提高患者的生活质量,显著降低 死亡率。药物洗脱支架的应用,显著降低了PCI术后再狭窄 率和靶血管重建率…,使术后6个月内再狭窄率<10%。但 是,延迟的(>6个月)药物洗脱支架内再狭窄问题引起许多 学者的关注协“。再狭窄成为影响PCI远期疗效的瓶颈问 题。丙丁酚是目前公认的应用于临床防治PCI术后再狭窄 的口服药物之一。本文对丙丁酚防治PCI术后再狭窄的进 展进行综述。 丙丁酚(Probue01),化学名为4,4-[(1一甲基亚乙基)双 (硫)]双[2,6.双(1,1.二甲基乙基)苯酚],分子式为C,3H铒.
02 s2。丙丁酚2个酚羟基结构决定了其多种性能。酚羟基

慢性防治缺血再灌注(ischemia-reperfusion,ia)损伤的研究中 发现,口服丙丁酚(累计剂量120 mg/kg体质量)4周后的斯普 拉格.道利鼠,其心肌抗氧化酶和谷胱甘肽过氧化酶(GSHIXx) 基线活性增加(P<0.05),脂质过氧化作用和氧化应激基线 减低(P<0.05)。这些数据提示:口服丙丁酚能增加内生的 抗氧化效应。Kaminnyi等【91发现,12I服小剂量丙丁酚250 mg,一次,d,可以增加冠状动脉疾病患者血谷胱甘肽利用脂 过氧化物酶的活性,降低血自由基氧化产物的含量,从而显 示显著的抗氧化作用。自术前7 d始给予小剂量丙丁酚至 术后6个月,可显著降低冠状动脉血管成形术后冠状动脉再 狭窄的严重程度。 1.促进功能性内皮再生 丙丁酚通过促进功能性内皮

在脂蛋白颗粒中多分布在磷脂及游离胆固醇所组成的脂蛋 白的单层表面,易于穿过内皮细胞到达血管壁及脂质斑块之 间发挥各种作用,在防治心血管疾病和糖尿病等方面有广阔 的应用前景。目前对丙丁酚防治再狭窄的研究较多,发现丙 丁酚可能通过以下作用防治PCI术后再狭窄: 一、降血脂丙丁酚不仅显著降低血浆总胆固醇(T℃)和 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),而且促进胆固醇逆转运。 Miida等哺1制作兔模型,观察8周后发现:丙丁酚显著改善胆 固醇代谢,但同时也降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。有 文献报道,丙丁酚虽然降低HDL-C总量,却使得HDL-C中小 颗粒亚型增加,HDL-C逆转运胆固醇的能力反而加强。丙丁 酚独特的降脂作用对防治再狭窄可能会产生有益的影响。 二、抗氧化作用 Endo等n1研究发现丙丁酚较阿托伐

再生(再内皮化),抑制支架内血栓形成和新生内膜异常增 厚。Tanous等n叫将雄性新西兰白兔22只(体质量2.5—3.0 kg)随机分为2组,分别予添加或不添加丙丁酚(占食物I%) 的高胆固醇饲料喂养6周,2周后在髂动脉置入支架,6周后 比较2组髂动脉,丙丁酚组(I)与对照组(Ⅱ)相比增强再内
皮化93%士3%(I)VS 74%4-6%(Ⅱ),P=0.008],平均减

少管腔狭窄[58%4-27%(I)vs 31%±16%(Ⅱ),P=0.01]

和减少支架厚度[(619±310)肿(I)VS(314±158)tan
(Ⅱ),P=0.009]。这些数据表明:丙丁酚可以通过促进再 内皮化,抑制支架内血栓形成和新生内膜异常增厚。IJau等 以含2%高胆固醇的食物或普通食物为基础,分别添加或不 添加0.75%(占食物比重)丙丁酚喂养新西兰白兔6周。第3 周采用大动脉球囊损伤腹主动脉,完成内皮剥脱。于第7周 分析比较动脉损伤处组织学变化、血脂和内皮的再恢复情

他汀在人体内有更强的抗氧化作用。一系列研究表明,丙丁 酚抗氧化作用可能与以下因素有关:有效抑制LDL的氧化、

作者单位:421001

湖南衡阳南华大学在读硕士研究生(黄琼);首都

医科大学附属北京安贞医院.北京市心肺血管疾病研究所高血压科 (余振球) *通讯作者

况,发现高胆固醇喂养丙丁酚组(I)与对照组(Ⅱ),普通食 物喂养丙丁酚组(Ⅲ)与对照组(Ⅳ)内膜和中膜的比率分别
为:O.70±0.10(I)vs 1.10±0.08(Ⅱ);0.83±0.05(Ⅲ)VS

O.89±0.02(Ⅳ),P<0.05。此结果说明丙丁酚组较对照组

万方数据

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:坠堕查笪塑壅查!塑生!旦筮垫鲞筮i塑地型堕鱼型!翌竺堂鱼型些坚翌垡塑塑!量唑堂坚!塑!!生:垫!№:!
个月,对冠状动脉支架置人术后患者并无明显抑制新生内膜 增生作用。 四、抗炎作用丙丁酚不仅减少组织巨噬细胞沉积,减 少白介素.1(ILl)和肿瘤坏死因子a(TNF-a)的表达,而且抑 制血管细胞黏附分子(VcAM)表达,从而发挥抗炎作用。wu 等¨71对动脉粥样硬化和载脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠模 型进行研究,发现丙丁酚通过抑制血管细胞黏附分子-1 (VCAM.1)、间质金属蛋白酶.2(MMP-2)和9(MMP-9)的表达 与延迟巨噬细胞的沉积,从而抑制代偿性血管重塑。 PCI术后再狭窄的防治仍为当今世界心血管疾病防治 中最重要的课题之一。切割球囊、斑块旋磨技术、冠状动脉 内放射治疗和药物洗脱支架等技术及基因治疗也成为防治 PCI术后再狭窄的研究热点。口服药物干预PCI术后再狭窄 越来越引起人们的重视。丙丁酚是目前公认的应用于临床 防治PCI术后再狭窄的口服药物之一。但因以下几方面的 原因,丙丁酚在防治再狭窄中的应用受到限制:1.丙丁酚防 治再狭窄的机制尚不明确;2.丙丁酚防治再狭窄的证据多来 自动物模型及小规模临床试验,且结论并不完全一致;3.丙 丁酚因水溶性低不能注射给药而只能口服,且口服生物利用

显著抑制新生内膜异常增厚。虽然实验同时表明了丙丁酚 抑制平滑肌细胞增生和降低血清胆固醇,但腹主动脉损伤处 脂类的比例并没有发生改变,此结果说明丙丁酚抑制新生内 膜增厚并不依赖于其降脂作用,而可能是其抗氧化作用的结 果。本研究中hu等还发现,丙丁酚促进腹主动脉损伤处再 内皮化(再内皮化增强:25%,P<0.05(I);37%,P<0.01 (Ⅲ)]。此数据说明丙丁酚促进功能性内皮再生,抑制球囊 损伤后新西兰白兔腹主动脉内膜异常增厚。 2.改善内皮功能Witting等…1在兔模型实验中发现,丙 丁酚可以对抗强氧化剂次氯酸造成的内皮功能损害,改善内 皮功能。Tagawa等¨20入选26例CAD患者(至少有1支血管 狭窄>75%)随机分为2组,分别给予丙丁酚(500 mg/d)或安 慰剂,30 d后行血管超声检查,观察反应性充血时血流介导 性血管舒张(FMD)情况,并比较治疗前后FMD和LDL-C,发 现丙丁酚组FMD明显改善(P<0.05),LDL-C无明显变化 (对照组FMD及LDL-C均无改变)。结果提示:CAD患者长 期口服丙丁酚可改善血管内皮功能,且不依赖其降脂作用。 hu等的研究表明,功能性内皮再生、内皮功能(评估主动脉 环松弛性)改善与eGMP对抗乙酰胆碱和抑制异常新生内膜 增厚相关。 三、抑制血管平滑肌细胞(v鹊cIllar
VSMCs)增殖和向内膜迁移
smooth muscle cells,

度低(仅6%);4.发现丙丁酚有延长叩间期和降低HDL-C
等不良作用。然而令人倍受鼓舞的是:有动物模型实验表 明,通过口服给予丙丁酚纳米粒,可显著增加其生物利用 度¨“。此外,研究发现丙丁酚类似物丙丁酚琥珀酸脂(AGI- 1067)延长QT间期及降低LCL-C的发生率极低,不良作用 少,但其防治再狭窄作用仍有待进一步深入研究。随着人们 对PCI术后再狭窄的关注以及对丙丁酚药理研究的深入,国 内外正开始进行基础和临床的进一步研究,以深入了解丙丁 酚及其类似物对人类的动脉粥样硬化、PCI术后再狭窄等心 血管疾病及糖尿病的远期作用,相信在未来几年内会有更多 的丙丁酚防治心血管疾病的证据出现。
参考文献
Sou8a JE,Costa MA,Abizaid intravascular A,et ultrasound a1.Four-year follow-up of

丙丁酚防止VSMCs增殖和向内

膜迁移,抑制新生内膜异常增厚。有关丙丁酚能否抑制新生 内膜异常增厚的动物模型和临床试验结论并不一致。Yang 等¨川对35只雄性新西兰白兔(体质量1.5—2.0 kg)进行实 验,结果发现丙丁酚通过灭活细胞外信号调节激酶l,2
(Extracel]ularsi gnalre gulated kinasel and 2,ERKl/2)抗VsMcs

增殖,从而抑制血管成形术后再狭窄。xu等n41在比较氯沙 坦和丙丁酚防治气囊血管成形术后再狭窄的实验中,将40 只雄性新西兰白兔随机分为4组,分别给予高胆固醇饮食、 丙丁酚饮食、氯沙坦饮食或2种药物联合饮食,喂养1周后 用气囊损伤髂动脉,5周后观察髂动脉形态:与高胆固醇组 相比丙丁酚组管腔面积明显增大(P<0.01),新生内膜面积 显著减小(P<0.05)。结果提示丙丁酚有抑制内膜异常增生 的作用。Kim等“副在磷酰胆碱支架表明涂布卡维地洛(5
ms/mE)、丙丁酚(50 mg/mL)或安慰剂后置入猪模型大动脉,4 周后对比发现:丙丁酚组血管管腔面积、新生内膜增生面积

硼lgiol弘叩Ilic and
patients

treated讲tIl sirolimuseluting

stents.Circulation,

2005,111:2326-2329.

[2]

Wessely

R,Kastrati A,Schomig


A.Late

restenosis

in

和再狭窄率与安慰剂组无明显差异。结果表明:在猪模型 中,丙丁酚抑制血管内皮细胞过度增生的作用并不明显。 Nunes等¨引入选59例预行冠状动脉支架置入术患者,随机 分为2组,术前2周始至术后6个月分别给予丙丁酚1
000

patients receiving Ann Intern

polymer-coated

sirohm∞-elating

stent.

Med,2005,14:392.394.
M,Malagutti

[3]

Valgimigli

P,Van

Mieghem

CA,et

a1.

Persistence of neointimal growth 12 months after intervention and nlain
occurrence

ms/d或安慰剂,术后6个月分别对丙丁酚组(I)和安慰剂组 (Ⅱ)进行复查:血管内超声测量新生内膜体积((40.3 4-26.7) 1111113(I)vs(44.8±28.3)mm3(Ⅱ)]和闭塞管腔体积 【(30.4%4-14.5%)(I)VS(30.7%±17.2%)(II));冠状动 脉造影定量晚期管腔管径丢失((1.0±0.8)mm(I)v8(1.1 ±0.8)111111(Ⅱ)]或再狭窄率[19.4%(I)v8 18.5%(Ⅱ))。 这些数据表明。自术前2周始121服丙丁酚1
000

of

delayed restenosis in disease

patients

with left

coronary

artery

treated with

drug-eluting

stents.J Am Coil Cardiol。2006,47:1491-1494.

[4]

吴小凡,陈韵岱,陈欣,等.糖尿病患者植入雷帕霉素 药物洗脱支架的疗效分析.心肺血管病杂志,2007,
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mg/d至术后6

[5]

林运,宋现涛,孟康,等.药物洗脱支架术后血栓致急

万方数据

:坚堕堡笪痘盘查!!塑至!旦箜垫鲞筮i塑 性冠状动脉综合征病因分析及处理评价.心肺血管病 杂志,2008,27:144—147. [6]Miida
T,Seino HDL U,Miyazaki O,et a1.Probucol markedly phospholipids
conversion

』螋堡堂!!垦!旦i!!塑!!!些鱼£堂堂!!翌型!!!塑!!墅世!巴堡!;!塑!!!!:垫!堕!.!
with probucol improves coronary
rL artery

endothelial function in patients with

disease.Hypertens Res,2004,27:311-318. YX,Su B,et a1.Probucol mediates transluminal



Yang

YB,Yang

reduces without putative

and into

elevated

prebetal-HDL HDL:

vascular angioplasty

remodeling
via

after

pereutaneous of the

delayed role of

Mpha?migrating protein 3 in

down—regulation

ERKl/2 signaling

angiopoietin—like

probucol-
rL

pathway.Eur J Pharmaeol,2007,570:125—134.

induced HDL remodeling.Atherosclerosis,2008,200:329— 335.



Xu G,Li XS,Huang losartan
on

WQ,et

a1.Effect balloon

of probucol angioplasty

and
in

growth

factors

after

【7]

Endo K,Miyashita

Y,Sasaki H,et

a1.Probucol and

rabbits.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2006, 3l:254.257.
rL

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1I.1J]j

Kim

W,Jeong MH,Cha KS,et a1.Effect of anti—oxidant
and

Atheroscler Thromb,2006,13:68.75.

(carvedilol
promotes coronary rL

probuc01)loaded

stents

in



porcine

[8]Singla

DK,Kaur K,Sharma AK,et a1.Probucol
reseiwe

restenosis

model.Circ J。2005。69:101-106. AC,Theodoro MP,et a1.Role of

endogenous antioxidant reperfusion "443.

and confers

protection

against



Nunes GL,Abizaid probucol
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injury.Can J Physiol Pharmacol,2007,85:439一

inhibiting intimal hyperplasia after coronary

stent

implantation:a randomized study.Am Heart J,2006,152: AI,Lankin between VZ,Perepelitsa free—radical
in

[9]Kaminnyi

EI,et oxidation

a1. and
rL

914—917. "
1●.1J

Relationship

lipid
coronary

Wu BJ,Di Girolamo N,Beck K,et a1.Probucol[4,4

7.

efficiency of coronary angioplasty

patients.Bull

[(1-methytethylidene)bis(thio)]bis-[2,6-bis(1,1一 dimethylethyl)phen01]inhibits
promotes lumen loss compensatory remodeling and with atheroselerosis
in

Exp Biol Med,2007,144:664—666.

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stent

D,Brlisen JH,Choy K,et a1.Probucol inhibits in.
re—

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against hypochlorite—induced of


protects



1J

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(2008—12—31收稿;2009—03—04修回)
treatment

1 12]Tagawa T,Urabe Y,Kimura Y,et a1.Long—term

致作者? 书籍及统计学符号的著录方法
[书籍] 著者(列名格式与期刊作者相同).书名.卷次:版次(如是第1版可不标出).出版者,年份:引文页码(如专著整

体做为文献引用可不著录页码)。 或:析出文献作者.析出文献题名//专著责任者.书名.卷次:版次(如是第1版可不标出).出版地:出版者,年份:析出文 献页码.举例:肖星甫.外科输血/,吴英恺,曾宪九,朱预,等.外科临床指导.北京:人民卫生出版社,1993:68—92.
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[统计学符号]按GB 3358.82(统计学名词及符号》的有关规定书写。常用如下:①样本的算术平均数用英文小写互(中 位数仍用M);②标准差用英文小写s;③标准误用英文小写屯;④t检验用英文小写t;⑤F检验用英文大写F;⑥卡方检验用 希文小写Z2;⑦相关系数用英文小写r;⑧自由度用希文小写v;⑨概率用英文大写P(P值前应给出具体检验值,如t值、x2 值、q值等)。以上符号均用斜体。

本刊编辑部

万方数据


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