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苯佐卡因的合成


有机合成工艺设计

苯佐卡因的合成
姓名 王聪 一.背景介绍
1 通用名称 : 苯佐卡因 英文名称 : Benzocaine 中文别名 :阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因 英文别名 :Anaesthesine、Anaesthesinum、Anesthamine、

Benzocainum、 Ethoforme、 Ethyl A

minobenzoate、 Ethylis Aminobenzoas
CAS NO. 94-09-7 [1] EINECS 202-303-5 分子式 C9H11NO2 InChI 编码 InChI=1/C9H11NO2/c1-2-12-9(11)7-3-5-8(10)6-4-7/h3-6H,2,10H2,1H3 密度 1.17 沸点 172℃ (17 tor 物理性质 苯佐卡因学名为对氨基苯甲酸乙酯, 又叫阿奈司台辛, 是一种合成的局部麻 苯佐卡因学名为对氨基苯甲酸乙酯, 又叫阿奈司台辛, 是一种合成的局部麻 醉剂,白色结晶性粉末,无臭,无味或微苦;性质较稳定,遇阳光变黄色。 醉剂,白色结晶性粉末,无臭,无味或微苦;性质较稳定,遇阳光变黄色。 在乙醇、氯仿中易溶,在脂肪油中略溶,在水中极微溶解。 在乙醇、氯仿中易溶,在脂肪油中略溶,在水中极微溶解。苯佐卡因局部施 用,作用于皮肤、黏膜的神经组织,阻断神经冲动的传导,随后有麻痹感, 作用于皮肤、黏膜的神经组织,阻断神经冲动的传导,随后有麻痹感, 使各种感觉暂时丧失,麻痹感觉神经末梢而产生止痛、止痒作用。本品作用 使各种感觉暂时丧失,麻痹感觉神经末梢而产生止痛、止痒作用。本品作用 比从天然古柯植中提取的柯卡因更强, 20~160。 比从天然古柯植中提取的柯卡因更强,毒性仅为可卡因的 1/20~160。且无 副作用和无危险性,可直接用于化妆品紫外线吸收, 副作用和无危险性,可直接用于化妆品紫外线吸收,皮肤创面和溃疡面及痔 其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。 疮的止痛 ,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。这虽然为一种 药物合成的中间体,但其在药物合成中却有重要的意义, 药物合成的中间体,但其在药物合成中却有重要的意义,利用这种中间体可 以合成许多产物。对我们以后的生活有着重要的意义。 以合成许多产物。对我们以后的生活有着重要的意义。但通过化学方程是我 们又可以看出来,芳香族的化合物具备一定的毒性,所以也尽量少内服, 们又可以看出来,芳香族的化合物具备一定的毒性,所以也尽量少内服,我 物具备一定的毒性
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们目前的生产工艺的不完善,无法大量的实现这种物质多方位的合成, 们目前的生产工艺的不完善,无法大量的实现这种物质多方位的合成,但我 们具有的常新精神驱动着我们努力的探寻着新的的合成路线。 们具有的常新精神驱动着我们努力的探寻着新的的合成路线。我们利用本作 新的的合成路线 卡因的中间体所合成的软膏是目前市场上很常见的一种药物产品。 卡因的中间体所合成的软膏是目前市场上很常见的一种药物产品。这种物质 对人的皮肤的伤害很小。具有很好的市场前景。 对人的皮肤的伤害很小。具有很好的市场前景。

合成工艺
和氨气的水溶液作用, (1)利用对硝基苯甲酸在硫酸亚铁的作用下和氨气的水溶液作用,生成对氨基苯 )利用对硝基苯甲酸在硫酸亚铁的作用下和氨气的水溶液作用 甲酸,再和醇的作用生成对氨基苯甲酸乙酯。 甲酸,再和醇的作用生成对氨基苯甲酸乙酯。

COOH FeSO4 NH3.H2O NO2

COOH C2H5OH HCl

COOC2H5

NH2

NH2

利用碱性氨 以盐酸为催 水为溶剂, 化剂, 水为溶剂,以 化剂,和乙 --- 醇在六十摄 --- 氨基苯甲酸 利 用 对 硝 基 苯 ---- 硫酸亚铁为 催化剂, 催化剂,合成 氏度下发生 乙酯 甲酸为原料 5 对氨基苯甲 反应 克 酸

实验最基础以甲苯为原料, 实验最基础以甲苯为原料,利用基础的化学反应在相应的一仪器中利用催化剂合成 对硝基苯甲酸。实验过程多以混合酸为催化剂。再加热条件下进行。 对硝基苯甲酸。实验过程多以混合酸为催化剂。再加热条件下进行。反应过程很短 必须尽快的收集。实验过程中由于时间很短,原料比例尽量达到一比一。 必须尽快的收集。实验过程中由于时间很短,原料比例尽量达到一比一。 产品表征 脂肪组合芳香族伯胺的 3500范围内。 有两个吸收峰。 脂肪组合芳香族伯胺的 N-H 伸缩震动在 3500-3400 范围内。=有两个吸收峰。缔和 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰, 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰,伯胺的 16501340— N-H 弯曲振动在 1650-1590 , 其中伯芳氨在 1340—1250 其中酯基出现的区域 1710— 1710—1780 产率核算 80%, 67%, 70%。 第一步的产率 80%,由于催化的效率不高第二步不高 67%,第三步的为 70%。化合物 合成总的产率为 35%. 成本核算 对硝基苯甲酸市场价格每克一点五元 实验过程中用掉五克, 市场价格每克一点五元, 对硝基苯甲酸市场价格每克一点五元,实验过程中用掉五克,加上氨水用掉 200 毫 升约合人民币三元。 硫酸亚铁自己配置约合一元。 实验过程的产物总共花费十二元。 升约合人民币三元。 硫酸亚铁自己配置约合一元。 实验过程的产物总共花费十二元。
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( 2) 利用对硝基甲苯在高锰酸钾的作用下将其氧化成对硝基苯甲酸, 利用对硝基甲苯在高锰酸钾的作用下将其氧化成对硝基苯甲酸,再利用四氯化锡作 催化剂让其和乙醇发生化学反应,再利用还原剂将其还原为氨基。 催化剂让其和乙醇发生化学反应,再利用还原剂将其还原为氨基。
CH3 O KMnO4 NO2 NO2 COOH C2H5OH SnCl4 NO2 COOCH2CH3 H2/PtO 95%C2H5OH NH2 COOCH2CH3

对硝基 甲苯

高锰 酸钾 --- 在氧 气作 用下

利用 四氯 --- 化锡 催化 和乙 醇反 应

用氧化 铂作催 ----- 化剂在 乙醇溶 剂中还 原硝基

产品表征 脂肪组合芳香族伯胺的 3500范围内。 有两个吸收峰。 脂肪组合芳香族伯胺的 N-H 伸缩震动在 3500-3400 范围内。=有两个吸收峰。缔和 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰, 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰,伯胺的 16501340— N-H 弯曲振动在 1650-1590 , 其中伯芳氨在 1340—1250 其中酯基出现的区域 1710—1780。 1710—1780。 产率计算 90%, 85%, 85%,第四步 第一步的产率 90%,由于催化的效率不高第二步不高 85%,第三步的为 85%,第四步 90%化合物合成总的产率为 产率为 90%化合物合成总的产率为 58%. 成本核算 对硝基甲苯实验也选择五克,花费六元,高锰酸钾花费一元, 对硝基甲苯实验也选择五克,花费六元,高锰酸钾花费一元,四氯化锡市场价格很 贵每克五元由于做催化剂用量很少花费十元。乙醇自己提纯的花费约一元。 贵每克五元由于做催化剂用量很少花费十元。乙醇自己提纯的花费约一元。氧化箔 的市场价格约一元。总价格二十元。 的市场价格约一元。总价格二十元。 实验过程中由于高锰酸钾的氧化性由于处于不同的溶剂,酸性,碱性,中性。 实验过程中由于高锰酸钾的氧化性由于处于不同的溶剂,酸性,碱性,中性。溶剂 的不同的形态的溶剂对结果有不同的影响,必须选择合适的。 的不同的形态的溶剂对结果有不同的影响,必须选择合适的。 利用对氨基甲苯和乙酰氯在催化剂的作用下来保护氨基 乙酰氯在催化剂的作用下来保护氨基, (3)利用对氨基甲苯和乙酰氯在催化剂的作用下来保护氨基,再利用催化剂将甲 基氧化成为羧基再利用浓硫酸进行催化, 基氧化成为羧基再利用浓硫酸进行催化,的目标产物。
NH2 NHCOCH3 O KMnO4 CH3 CH3 COOH NHCOCH3 HCl NH2 CH3CH2OH 浓H2SO4 NH2

COOH

COOCH2CH3

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对硝基甲 利用 苯没有催 利用乙酰氯 高锰酸钾 氧化将甲 化剂直接 在加热条件 氧化将甲 ---------------反应 下进行 基氧化成 甲酸

再利用盐酸 还原 ----------

在浓硫酸催化下进 行反应

产品表征 脂肪组合芳香族伯胺的 3500范围内。 有两个吸收峰。 脂肪组合芳香族伯胺的 N-H 伸缩震动在 3500-3400 范围内。=有两个吸收峰。缔和 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰, 的氮青向伸缩振动则像低波方向移动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰,伯胺的 16501340— N-H 弯曲振动在 1650-1590 , 其中伯芳氨在 1340—1250 其中酯基出现的区域 1710—1780。 1710—1780。 产率计算 80%, 65%, 75%,第四步 第一步的产率 80%,由于催化的效率不高第二步不高 65%,第三步的为 75%,第四步 80%, 80%化合物合成总的产率为 产率为 80%,第五步反应速率 80%化合物合成总的产率为 18% 成本核算

对氨基甲苯用量五克约 4 元,乙酰氯约五角,高锰酸钾约一元,盐酸自 乙酰氯约五角,高锰酸钾约一元, 己配置的约一元, 总的花费九元。 己配置的约一元,浓硫酸和乙醇总的价格约两元 总的花费九元。是这 些中话费最低的一种。 些中话费最低的一种。

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利用微波来进行催化。这种路线仅仅适用于小规模的实验室,而且微波的 这种路线仅仅适用于小规模的实验室,

仪器特别贵。 仪器特别贵。

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COOH C2H5OH 对甲苯磺酸

COOCH2CH3 Fe NH4Cl NO2

COOC2H5

微波辐射 NO2

NH2

对硝基苯甲酸

利用红外微波 辐射

产品表征 脂肪组合芳香族伯胺的 3500范围内。 脂肪组合芳香族伯胺的 N-H 伸缩震动在 3500-3400 范围内。 利 用 铁 和 氯 化 铵 催 有两个吸收峰。 = 有两个吸收峰 。 缔和的氮青向伸缩振动则像低波方向移 化 而仲氨在这个区域只有一个吸收峰, 动,而仲氨在这个区域只有一个吸收峰,伯胺的 N-H 弯曲 1650-1590, 1340 40— 振动在 1650-1590,其中伯芳氨在 1340—1250 其中酯基出 1710—1780。 现的区域 1710—1780。 产率计算

由于利用高科技的生产,产率比较高为 78%。 由于利用高科技的生产, 。
成本核算

其余的花费两元,总体花费三十二元。 红外光波花费 30 元,其余的花费两元,总体花费三十二元。

合成的优缺点 方法( 条件温和,选择性好,反应时间短,但产率低一般也就达到 18%左右; 方法(3)条件温和,选择性好,反应时间短,但产率低一般也就达到 18%左右; 方法( 用硫酸亚铁在氨水环境下还原生成对氨基苯甲酸, 方法(1)用硫酸亚铁在氨水环境下还原生成对氨基苯甲酸,由于硫酸亚铁在碱 性环境下容易形成氢氧化物沉淀及对氨基苯甲酸的羰基与亚铁离子形成不溶性 沉淀而混于铁泥中不易分离; 沉淀而混于铁泥中不易分离; 方法( 尽管产率不错达到 42%, SnCl4 Cl4、 均比较昂贵, 方法(2)尽管产率不错达到 42%,但其所用催化剂 SnCl4、PtO 均比较昂贵,故 成本高; 成本高; 路线( [4]中也有路线 中也有路线( 中的缺点,此外, 路线(4)[4]中也有路线(2)中的缺点,此外,微波技术对产率的提高是无容置 疑的,但这却影响了其工业上大规模生成。 疑的,但这却影响了其工业上大规模生成。 新的合成路线 路线( 其产率低主要是由于其酯化过程产率太低,为此我们想在路线( 路线(3)其产率低主要是由于其酯化过程产率太低,为此我们想在路线(3) 的基础上通过对其酯化过程的改进来提高产率。 的基础上通过对其酯化过程的改进来提高产率。
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CH3 (CH3CO)2O
+

CH3 O KMnO4 NHCOCH3

COOH HCl

COOH C2H5OH ,浓硫酸 硫酸氢钠/氨基磺酸

COOCH2CH3

H NH2

NHCOCH3

NH2

NH2

优化条件以后化合物的产率上升了达到 由第一步的反应中对氨基甲苯产量达到 优化条件 以后化合物的产率上升了达到由第一步的反应中对氨基甲苯产量达到 以后化合物的产率上升了达到 90%以上 以上, 85%。 85%, 90%以上,利用高锰酸钾的产率也达到 85%。每步的物质产率也不低于 85%,整体的 56.2%是产率较为高的一种。 效率也达到 56.2%是产率较为高的一种。而且这种方法可以大规模的应用与工业的 生产中。这些反应的方法必须在特定的反应釜中进行,有些必须持续的加热, 生产中。这些反应的方法必须在特定的反应釜中进行,有些必须持续的加热,而且 反应物的用量也尽量用一比一这样为了使其在相同的情况下来做比较, 反应物的用量也尽量用一比一这样为了使其在相同的情况下来做比较,更容易的得 出结论。影响反应的因素还有很多,例如不同的催化剂也对反映有影响 出结论。影响反应的因素还有很多,例如不同的催化剂也对反映有影响 不同催化剂对酯化反应收率的影响,酯化反应中的酸醇的比例也有影响结果。 表 1 不同催化剂对酯化反应收率的影响,酯化反应中的酸醇的比例也有影响结果。 催 化 硫 酸 氢 氨 基 磺 硫酸氢钠 浓硫酸 剂 钠 酸 +浓硫酸 氨基磺酸 +浓硫酸 硫酸氢钠+ 硫酸氢钠+氨基磺 酸+浓硫酸

用量 2.0ml

4.3g

3.0g

3.0g+2.0ml 4.3g+2.0ml 3.0g+2.0ml 0.3g+0.3g+2.0ml

收 率 38.5 26.7 42.3 73.3 /% 酯化反应及其影响因素 因素 A/mol C/mol 1 21.1:1 1:1.2:12.5 2 21.1:1 1:1.2:15.7 3 21.1:1 1:0.8:15.7 4 23.5:1 1:1.2:12.5 5 23.5:1 1:1.2:15.7 23.5:1 6 23.5:1 1:0.8:15.7 7 25.9:1 1:1.2:12.5 8 25.9:1 1:1.2:15.7 9 25.9:1 1:0.8:15.7 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 极差 236.8 243.5 244.1 7.3 239.2 240.8 244.4 5.3

72.7

82.6

D/min 70 60 50 50 70 60 60 50 70 231.0 248.4 245.0 17.4

酯化率/% 酯化率/% 80.4 81.3 75.1 77.2 80.8 85.5 81.6 78.7 83.8

可以看出, 25.9:1, 从表 2 可以看出,当醇酸摩尔比在 25.9:1,混合酸的摩尔比在 1:0.8:15.7,
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60min,酯化反应的收率最佳 85.5%以上 以上, 反应时间为 60min,酯化反应的收率最佳,将在 85.5%以上,且反应时间是 影响酯化反应收率的一个比较重要的因素。 影响酯化反应收率的一个比较重要的因素。

成本核算
甲苯市场的价格约每千克七元左右,但那里含有杂质的量太多了, 甲苯市场的价格约每千克七元左右,但那里含有杂质的量太多了,必须利用 科学的过滤方法提纯,最终剩下的原来的五分之一,来做实验。 科学的过滤方法提纯,最终剩下的原来的五分之一,来做实验。也就是每千 克的实际价格达到二十元。 高锰酸钾的市场价格也并非很高, 克的实际价格达到二十元。 高锰酸钾的市场价格也并非很高, 并且高锰酸钾 只是作催化剂用量也不是很大,加上其他的原料的限制, 只是作催化剂用量也不是很大,加上其他的原料的限制,总的价钱达到二百 左右,而生成的苯左卡因的量约二百克左右。 左右,而生成的苯左卡因的量约二百克左右。 参考文献 【1】 【2】 【3】 【4】 彭思勋.药物化学【M】北京:化工出版社.1988 袁正平.王汝龙.化工产品手册.药物【z】北京化工出版社。1987 吴宪伟.化学实验技术基础【m】北京:化工工业出版社.1998 兰州大学复旦大学有机化学教研组.有机实验【m】上海:人教版 1978

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