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海洋微生物抗肿瘤活性物质研究进展


中国海洋药物杂志2008年6月第27卷第3期
?综述?

Chin.,Mar

Drugs,2008 June,V01.27 No.3

海洋微生物抗肿瘤活性物质研究进展
凌娜1,季宇彬1,茅云翔2,邓丹1 (1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心.黑龙江哈尔滨150076; 2.中国海洋大学海洋生命学院。山东青岛266003)



要:概述2000年以来海洋微生物抗肿瘤活性物质的研究进展,着重介绍海洋细菌、海洋放线茵及海洋

真茵抗肿瘤活性物质取得的成果,并展望该领域研究的广阔应用前景。

关键词:海洋微生物;抗肿瘤活性物质}海洋细茵I海洋放线茵;海洋真茵 中图分类号:R931.77,R979.1文献标识码:A文章编号:1002—3461(2008)03—0051—06 海洋微生物由于其特殊的生存环境,产 生了许多结构新颖、功能多样的活性物质,其 中很多具有抗肿瘤活性[1],越来越多的实验 表明,来自海洋动植物活性物质的真正生物 细胞和结肠26细胞的IC。。为1~35

ng?

L一。从海洋蓝细菌中得到的Lyngbabellin
C,Lyngbyapeptins

B和C以及Palauimide

的N一酰基吡咯酮,对KB,LoVo等细胞系 均有细胞毒活性[4]。从海藻分离到的一株细 菌Leptosphaeria sp.所产生的代谢产物中 分离鉴定出4个新的二氧哌嗪化合物Lep—
tosins

源是海洋微生物[2]。海洋微生物作为活性物
质的新来源,正日益受到世界的瞩目,海洋 微生物生物活性物质的研究已成为开发海洋 资源的重要内容之一。本文就近年来海洋细 菌、海洋放线菌及海洋真菌抗肿瘤活性物质 的研究进展加以综述。 1源于海洋细菌的抗肿瘤活性物质 海洋细菌广泛分布于海水、海洋沉积物、 海洋藻类和无脊椎动物体表或组织内,是海 洋微生物抗肿瘤活性物质的一个重要来源, 主要集中在假单胞菌属(Pseudomonas)、弧

M,M1,N和N1,所有这些化合物对

P388细胞有很强的细胞毒活性,其中,Lep-
tosin

M对39种人癌细胞显示有意义的细胞

毒活性,并具有一定的选择性。另外,Lepto—
sin

M还能抑制蛋白激酶PTK和CaM

K nI

及拓扑异构酶II的活性[51。Matsuda等‘6] 从海洋假单胞菌Pseudomonas sp.WAK一1 中分离纯化得到一个硫酸多聚糖昏l。采用 人癌细胞系对13-1进行药物筛选,结果发现 其对39株细胞系有显著的抗肿瘤活性,平均 IC50为63.2 mg?L一,其中对B1高度敏感 的菌株集中在中枢神经系统肿瘤细胞和肺癌 细胞。细胞形态学观察和DNA ladder电泳 分析表明13-1通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤 作用。Zheng等[7]从海绵Hymeniacidon

菌属(Vibrio)、微球菌属(Micrococcus)、芽孢
杆菌属(Bacillus)、肠杆菌属(Enterubacteri- um)和互生单胞菌属(Alteromonas)。自 1966年Burkholder从海洋假单胞菌中分离 到具有抗癌作用的硝吡咯菌素Pyrolintrin 开始,从海洋微生物代谢产物中寻找新型抗 肿瘤药物就成为药物研究开发的热点。从潮 间带蜗牛体表分离的B.cereus可产生两个 具有极强细胞毒性的脂溶性环肽Homocer— eulide(6)和Cereulide(7)[3],对P388白血病

perleve中分离出29种海洋细菌,其中NJ6—
3—1发酵物经色谱分析、结构鉴定,得到1个

作者简介:凌娜,女,助理研究员Tel,0451。84844242IE-mailtlingnaqa@163.coln
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B一咔啉生物碱Norharman。Norharman在体 外对人官颈癌细胞HeLa和胃癌细胞BGC- 823具有显著的细胞毒活性,IC;。为5 mg? L一。应用7种方法研究norharman对He— La细胞的抗肿瘤作用机制,采用吖啶橙和溴 化乙锭双染,观察到细胞内染色质固缩;原位 末端标记法tunel显示DNA降解;流式细胞 仪观察到norharman可将HeLa细胞的细胞 周期阻滞在Gz/M期。所有结果表明nor- harman通过诱导细胞凋亡发挥其抗肿瘤作 用。吕家森等[8]对海洋细菌B2817产生的 胞内外的活性产物进行了提取、纯化和测试, 认为该茵产生多种活性物质,通过抑菌、抗肿 瘤活性实验发现,有3个组分既具有抗肿瘤 又有抗菌活性,有1个组分仅有抗肿瘤活性。 梁静娟等[9]从广西北部湾红树林海洋淤泥中 筛选的海洋细菌Bacillus
pumilus

发现并成功培养了一属全新的海洋放线菌

(Marinospora),并从中分离鉴定出一系列
结构新颖的化合物,命名为Salinospo- ramides。这些化合物具有很强的抗癌活性, 其中生物碱类化合物Salinosporamide
A(1)

㈨对HCT-116细胞的ICs。为11弘g?L~。
Furumai等[123发现Kosinostatin对人骨髓性 自血病U937细胞有明显的细胞毒性(IC。。为
0.09

p.mol?L-1),并对21种人类癌细胞具 IB-96212[133对肿瘤P388有很强的细

有抑制作用,IC50小于0.1/1mol?L~。An-
tibiotic

胞毒性作用(1C5。为1 mg?L_1),对肿瘤 A549、H2"-29和MEL-28的IC50为l
g?

L一;Ingo等111]从海洋放线菌CNH一099分 离到的含倍半萜的新萘醌类抗生素Neomar- inone,体外对HCT-116有中等细胞毒性 (IC50为0.8 mg?L叫),它对60种人癌细胞 的平均IC50为10 mg?L~。LomaiviticinsA 为DNA损伤剂[1引,具有较强抗肿瘤活性,对 一系列肿瘤细胞群有细胞毒活性,其IC。。值 在0.01~9899?L_1范围内,其作用方式与 多柔比星、丝裂霉素不同,己经进入I期临床 试验。日本Furumai等口6]发现,来自小单胞 菌TP—A0468发酵液的醌环类抗生素Kosi-

PLM4产

生的多糖具有抗肿瘤活性。南极适冷菌
Pseudoalteromonas

sp.S-15-13胞外多糖

EP孓Ⅱ腹腔注射荷瘤小鼠S。8。,结果显示 EP孓II能够提高荷瘤小鼠脾脏重量,并通过 调节PCNA,FHIT和S-100的表达来发挥 抑瘤作用[1钊。 2源于海洋放线菌的抗肿瘤活性物质 海洋放线菌是一类特殊的、具有重要经 济价值的微生物。据不完全统计,近年来 50%以上新发现的海洋微生物活性物质是由 海洋放线菌这个庞大的家族产生的,提示了 开发海洋放线菌的巨大潜力。海洋放线菌主 要包括链霉菌属(Streptomycetes),小单孢菌

nostatin,对白血病U937细胞的毒性IC50为
0.091

mg?L~,与阿克拉霉素A相当,同

时,还对21种人类癌细胞具有抑制作用, ICso小于0.1 pm01.L~,而它和阿克拉霉素 A对人的DNA拓扑异构酶的IC5。分别为1
---30 umol?L叫和3~10

rtmol?L_1;Wang

等【17]从海洋小单胞菌IM2670的甲醇提取物 分离得到2个吡啶生物碱:Streptonigrin及 其衍生物,它们都有很强的通过激活p53蛋 白诱导肿瘤细胞凋亡的活性。 Jose等[18]从海洋放线菌Streptomyces sp.中分离得到3个新的吲哚生物碱(6-8), 对14株肿瘤细胞系进行细胞毒实验,结果表 明:化合物6活性最强,对白血病K562细胞 的GI。。为8.46 p.mol?L_1;化合物7含有醛

属(Micromonospora)以及诺卡氏菌(Nocar-
dia)、红球菌(Rhodococcus)、游动放线菌 (Actinoplanetes)等属种。近年来,随着分离 手段的日渐成熟,药理筛选模型的广泛应用, 从海洋放线菌中不断发现了一些结构新颖、 作用独特的抗肿瘤活性物质。 加州大学的W.Fenical研究组是国际 最著名的海洋天然产物研究机构,他们首次
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肟基团,对前列腺癌细胞、内皮肿瘤细胞、白 血病K562细胞、胰肿瘤细胞和结肠癌细胞 的G150值均在/生mol?L_1范围内,且无特异 性。Mitchell等n9]从海底沉积物中分离出 一株链霉菌NPS001583,其发酵液产生一种 新的大环内酰胺Aureoverticillactam,该化 合物对各种肿瘤细胞系均有细胞毒作用。 Jeong等[20]从海洋链霉菌KORDI-32的发酵 液中分离到一种新的嘧啶类化合物Strep— tokordin与4种已知化合物Nonactic
acid,

11014的发酵产物分离得到25个化合物,包 括4个五元环内酯类化合物,8个酚类衍生 物和13个环二肽,采用SRB法测定了13个 环二肽的体外抗肿瘤活性,其中环二肽10在


mg?L_1时有较强的体外抗肿瘤活性,1,

3,4,8,9,12具有弱的体外抗肿瘤活性,同时 发现这些环二肽的体外抗肿瘤作用在5~
100

mg?L_1范围内不具有浓度依赖性,其

它化合物未表现出体外抗肿瘤活性,朱天骄 等[263从一株海洋放线菌¥1001的活性部位 分离鉴定了1个异黄酮类化合物,1个苯甲 酸类衍生物,以及6个环二肽类化合物,并经 活性测试阐明了环二肽类化合物为该菌株的

Dilactone,Trilaetone,Nonactin,其中Strep- tokordin对7种人类肿瘤细胞有明显的细胞 毒性,但对细菌、真菌的生长无抑制作用。 Kwon等[213从一种新的海洋放线菌Marinis— pora中分离得到4个新的抗肿瘤抗生素
marinomycins

主要活性相关成分。文献报道也显示环二肽
类化合物可作为免疫功能调节剂和抗肿瘤制 剂,并且体内体外试验证明均有效。测定了 化合物1~8对人白血病细胞K562的抑制 活性,结果表明环二肽类化合物4,5和7在
10

A—D(1-4)。Marinomycins

A-

D对耐药的细菌性病原体具有显著的抗微生 物活性;同时发现对NCI 60株人癌细胞系中 的6种黑色素瘤细胞有选择性的细胞毒活 性。Cho等∞21从一株海洋放线菌Nocardio-
psis lucentensis

t比mol?L叫时即能表现出细胞坏死活性,

抑制率分别为15.4%,19.3%和18.6%,其 他化合物在100 gmol?L_1高浓度时也未检 测到相关活性。江红等口7]在筛选新免疫抑

CNR一712中分离到4个新的

含3一甲基一4一乙醛脯氨酸多肽Lucentamycins
A-D(1—4)。Lucentamycins A和B在体外对

制剂的过程中,从海洋青铜小单孢菌朐一
cromonospora

人结肠癌HCT-116细胞有显著的细胞毒作

chalcea.FIM 02-523发酵液

用。Miller等[233在关岛附近的海底沉积物
中分离到一株链霉菌,其发酵产物经光谱、化 学、晶体分离及结构鉴定,得到3个有效的肿 瘤细胞毒素Piperazimycins A-C(1-3)。美国 国家癌症研究所(NCI)应用60株人肿瘤细 胞进行抗肿瘤药物筛选,发现piperazimycin A在体外对大多数肿瘤细胞有显著的细胞毒 性,平均G150为100 nmol?L~。 曲新颜等醯妇利用细胞周期抑制为抗肿 瘤活性指标,从其海洋来源的放线菌3295代 谢产物中分离得到i个具有抗种瘤活性的化

提取到脂肽类化合物FW523,经纯化得到5 个组分。组分3(FW523—3)与抗肿瘤抗生素
Rakicidin

B同质,但它具有与紫杉醇相当的

抗肿瘤活性和与环孢菌素相当的免疫抑制活 性。 3源于海洋真菌的抗肿瘤活性物质 近年来,随着对海洋微生物研究的深入, 从真菌中发现了越来越多的抗肿瘤活性物 质,且大多具有新型的结构,海洋真菌成为继 海洋放线菌之后的又一研究热点。Hiort等 从地中海海绵Axinelladamicornis中分离

合物I,结构鉴定为邻苯二甲酸二丁酯。化
合物I对小鼠乳腺癌温敏型tsFT210细胞 具有G。/G,期细胞周期抑制作用;李德海 等‘253在海洋微生物抗肿瘤活性筛选中,从

到真菌As户口,.gⅢ甜s疗igPr,产生2个新化合
物Bicoumanigrin和Aspernigrins B,用 MTT法测试显示,Bicoumanigrin对白血病
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细胞增殖有抑制作用。Eliane Garo等[283从 海藻Halimeda sp.中分离得到1株真菌
Trichoderm aviren,从该真菌发酵物的异辛

等[34]在Gokasyo海湾的海底沉积物中分离 得到了真菌Emericella
variecolor

GFl0,并

从其发酵产物的乙酸乙酯浸提物中分离鉴定 8个蛇孢菌素类化合物。其中,Ophiobolin K(41)对多种癌细胞株具有较强的细胞毒活 性。Dalsgaard等【3印从耐寒真菌青霉Peni-
cillium

烷浸取物中分离得到Trichodermamide
(15),体外活性实验中,Trichodermamide

B B

(15)对人结肠癌细胞HCT一116表现出细胞 毒活性(Ic5。为0.32 mg?Lq)及显著的抗 菌活性。1wamoto等[29]在对1株来源于海 藻Enteromorpha intestinalis的青霉属真菌
Penicillium

algidum中分离得到1个新的硝基 D(1)及2个已知肽Cy- D(1)体外对小鼠白血病细胞
mg?

Psychrophilin

cloaspeptide A(2)和Cycloaspeptide D(3)。 Psychrophilin

sp.的研究中,得到Cytochala-

sans类化合物Penoehalasins A~H(21~ 28),这些化合物对小鼠白血病P388细胞均 有细胞毒活性,其ED。。值分别为0.41,0.31,
0.51,3.21,2.1,1.81,1.91,2.8 mg?L一。

P388有一定细胞毒性,IC50为10.1

L~。Kralj等[36]从地中海绿藻中分离到一 株真菌Emericella
nidulans var.acristata,

其发酵产物分离到2个新化合物Arugosins G(1)和H(2),以及几个已知代谢产物3"-9, 吲哚生物碱7对36株人癌细胞系具有较强 的细胞毒活性,平均IC5。为5.5 mg?L~f化 合物3和4对个别细胞株显示中等抗肿瘤活 性。 王书锦等[37]从辽宁黄、渤海地区的海

Cueto等[30]从镰孢菌CNL-619菌株的培养 液中分离得到一个新的环N—Methylsan-
salvmide,NCl人类肿瘤细胞群试验表明N—

Methylsansalvmide具有细胞毒活性。
Malmstrom等[31]从海洋真菌Emericella varitriol菌株中得到4个代谢产物:Varitri- ol,Varioxirane,Dihydroterrein和Varixan-

水、海泥及海洋动物体中分离的海洋真菌中
获得12株能产生抗肿瘤先导化合物的菌株, 其中一株海洋拟青霉具有抗肿瘤和抗菌活 性。熊枫等[38]从西太平洋近赤道区采集的 18个深海沉积物样品中分离到83株海洋真 菌,有29株菌对KB或Raji肿瘤细胞具有显 著的抑制活性,占总供试菌株34.9%。许多 属的海洋真菌可产生抗肿瘤活性物质,这些 海洋真菌有的分离自海水或海洋沉积物,有 的则来自其它海洋生物体。它们产生的抗肿 瘤活性物质大多具有新型的结构。陈真 等[39]采用ICR小鼠S。80、Heps移植性肿瘤, C57BL/6小鼠Lewis移植性肿瘤和BALB/ cA裸小鼠人肺癌A一549移植性肿瘤实验方 法,发现海洋真菌多糖YCP对荷瘤小鼠的抑 瘤作用。YCP能显著抑制ICR小鼠Lewis 移植瘤的生长。韩小贤等“o]从海洋真菌烟 曲霉Aspergillus fumigatus
H I-04发酵液

thone。NCI的60个细胞群试验表明:化合
物varitriol对肾、中枢神经系统(CNS)和乳 腺癌细胞具有选择性毒性。 从海藻Halimeda sp.中分离得到 Scytalidium属真菌CNC-310,其发酵产物 的乙酸乙酯提取物经色谱分离、结构鉴定得 到2个新的环七肽Seytalidamides A(17)和
B(18)。Scytalidamides A(17))和B(18)对

人结肠癌细胞HCT3/116具有细胞毒活性,
其IC50分别为2.7,11.0 t.£mol?L-1[捌。加 利福尼亚大学Fenieal等[33]在一种来源于拉 奈岛的海洋蓝藻菌聚积(cyanobacterial mat) 中分离得到真菌Exserohilum rostratum,其 发酵产物经色谱分离、结构鉴定,得到4个新 的过硫环二肽Rostratins A-D(44—47)。体 外活性测试表明,Rostratins A-D对人结肠 癌细胞HCT-116有细胞毒活性,其IC。。分别 为8.5,1.9,0.76和16.5 mg?L~。Hong
?

中分离纯化并鉴定了4个硫代二酮哌嗪类化

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ChinJ Mar Drugs,2008 June,V01.27 No.3 [3]Gerwick W H,Namthip
tabolite 239.

合物,采用SRB法和MTT法测试评价抗肿 瘤活性。结果表明化合物1在浓度为0.1 /zmol?L-1时,几乎能完全抑制小鼠白血病 P388细胞和人肺癌A549细胞的增殖,抑制 率分别为100%和99.1%;对小鼠乳腺癌ts- FT210细胞也呈现很强的细胞凋亡诱导、细 胞周期抑制、坏死性细胞毒等活性,化合物2 ~4对tsFT210细胞显示出不同程度的抗肿 瘤活性。 4展望 海洋微生物是一个巨大的尚待开发的资 源,据统计,海洋中分布有约200万到2亿种 微生物,由于海洋微生物具有与陆地微生物 不同的生存环境和代谢途径,大多数的海洋 微生物在常规实验条件下无法培养,到目前 为止已分离、鉴定和培养的海洋微生物种类 并不多,开展海洋微生物的研究具有广阔的 应用前景。分子生物学和遗传学研究显示, 海洋微生物中有关抗肿瘤活性物质合成的关 键基因都是成簇排列在DNA上的。因此, 利用分子生物学的方法建立海洋微生物的基 因库[4¨,通过生物技术将那些目前难以培 养的微生物基因进行异源表达。今后,我国 海洋微生物活性物质研究与开发的重点包括 海洋微生物的分离、鉴定与保存、新型生物活 性物质产生菌的筛选及其生物活性物质合成 的机理研究、海洋微生物大量培养技术、海洋 微生物活性物质纯化技术与剂型研究等。随 着人类对海洋微生物及其活性物质认识和研 究的深入,以及现代生物技术的应用,海洋微 生物活性物质的研究和开发必将获得更大的 发展,为人类做出更大的贡献。

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(收稿日期:2007—12-08)

万   方数据

海洋微生物抗肿瘤活性物质研究进展
作者: 作者单位: 刊名: 英文刊名: 年,卷(期): 被引用次数: 凌娜, 季宇彬, 茅云翔, 邓丹 凌娜,季宇彬,邓丹(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心,黑龙江,哈尔滨,150076) , 茅云翔(中国海洋大学海洋生命学院,山东,青岛,266003) 中国海洋药物 CHINESE JOURNAL OF MARINE DRUGS 2008,27(3) 1次

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-中国抗生素杂志

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28.Gato E.Starks C M.Jensen P R Trichodermamides A and B,cytotoxic modified dipeptides from the marine-derived fungus Trichoderma virens 2003(03) 29.Iwamoto C.Yamada T.Ito Y Cytotoxic cytochalasans from a Penicillium species separated from a marine alga 2001 30.Cueto M.Jensen P R.Fenical W N-Methylsan-lvamide,a cytotoxic cyclic depsipeptide from marine fungus of the genus fusarium 2000(03) 31.Malmstrom J.Christophersen C.Barrero A F Biotive metaboites from a marine-derived strain of fungus Emericella variecolor 2002(03) 32.Tan L T.Cheng X C.Jensen P R Scytalidamides A and B,new cytotoxic cyclic heptapeptides from a marine fungus of the genus Scytalidium 2003 33.Tan R X.Paul R J.Fenical W Isolation and structure assignments of rostratins A-D,cytotoxic disulfides produced by the marine-derived fungus Exserohilum rostratum 2004 34.Hong W.Takuya I.Masahiro K Cytotoxic sesterterpenes,6-epi-ophiobolin G and 6-epi-ophiobolin N,from marine derived fungus Emericella variecolor GF10 2004 35.Dalsgaard PW.Larsen TO.Christophersen C Bioactive cyclic peptides from the psychrotolerant fungus Penicillium algidum 2005(02) 36.Kralj A.Kehraus S.Krick A Arugosins G and H,prenylated polyketides from the marine-derlved fungus Emericellanidulans var.acristata 2006(07)

37.王书锦.胡江春.薛德林 中国黄、渤海、辽宁近海地区海洋微生物资源的研究[期刊论文]-锦州师范学院学报 2001(01) 38.熊枫.郑忠辉.黄耀坚 从深海沉积物中筛选具有抗菌、抗肿瘤活性的海洋真菌[期刊论文]-厦门大学学报(自然科 学版) 2006(03) 39.陈真.郭青龙.钱之玉 海洋真菌多糖YCP对荷瘤小鼠肿瘤生长及免疫功能的影响[期刊论文]-中草药 2006(02) 40.韩小贤.崔承彬.顾谦群 海洋真菌烟曲霉H1-04发酵液中的硫代二酮哌嗪类产物及其抗肿瘤活性[期刊论文]-中国 药物化学杂志 2007(03) 41.LI X.Qin L Metagenomics-based drug discovery and marine microbial diversity 2005(11)

相似文献(10条) 1.期刊论文 彭建柳.陈育.袁学丈.PENG Jian-liu.CHEN Yu.YUAN Xue-wen 海洋微生物抗肿瘤活性物质的研究进展 -国际医药卫生导报2009,15(12)
海洋微生物因其特殊的生存环境而具有产生新型生物活性物质的巨大潜力,从海洋微生物中寻找和开发抗肿瘤药物是一个前途广阔的新领域.近年来 ,从海洋微生物(海洋放线菌、真菌和细菌)分离鉴定了许多结构新颖的抗肿瘤活性物质,这些化合物显示了良好的抗肿瘤生物活性.本文就近几年从海洋微 生物中分离得到的抗肿瘤活性物质的研究进展作了综述.

2.期刊论文 岳家兴.Jiaxing Yue 海洋微生物与抗肿瘤活性物质 -生命科学仪器2006,4(5)
由于海洋环境在化学和生物组成上不可估量的多样性,海洋中的许多生物的代谢产物都有着独特的化学结构,其中不乏有一些抗肿瘤的生物活性物质 .这些活性物质主要存在于一些海洋无脊椎动物中,如海绵、背囊类、苔藓虫、水生贝壳类等.但随着研究的深入,越来越多的证据表明与这些无脊椎动物 共栖或共生的海洋微生物才是这些抗肿瘤活性物质的真正制造者.本文扼要介绍了几种海洋微生物以及与其有关的抗肿瘤活性物质.当然,从中开发出成熟 的抗肿瘤药物在现今还存在较大的困难,但随着分子生物学技术尤其是基因工程的发展,利用海洋微生物这条天然生产线制造抗癌药物的梦想离我们已不 再遥远.

3.学位论文 袁献温 抗肿瘤海洋放线菌ACMA006菌株的筛选、鉴定及其活性物质的初步分离纯化 2008
目的: 1.从海洋微生物中筛选出1株或几株具有较强抗肿瘤活性的菌株。 2.对筛选出的目的菌株进行分类、鉴定。 3.对目的菌株的培养条件进行优化,并初步分离纯化目的菌株发酵液中抗肿瘤活性物质,为活性物质结构鉴定和进一步利用奠定基础。 方法: 1.通过MTT法从海洋微生物中筛选具有较强细胞毒活性的菌株,并检测目的菌株对正常细胞的毒性。 2.采用圆形纸片法测定该菌株的抗菌活性。 3.通过荧光染色法、DNA琼脂糖凝胶电泳和流式细胞仪(Annexin V-FITC/PI)方法研究菌株发酵液诱导肿瘤细胞凋亡能力。 4.通过形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分分析和16SrDNA序列测定,对活性菌株进行分类、鉴定。 5.采用单因子实验和正交设计实验筛选活性菌株的最佳培养基配方;研究温度、种龄、通气量和发酵时间对该菌株的生长和产生抗肿瘤活性物质的 影响。 6.采用活性跟踪的方法对活性菌株发酵液中的活性物质进行初步分离纯化。 结果: 1.MTT筛选结果显示,在供试的96株海洋微生物菌株(31株海洋放线菌,63株海洋细菌,2株海洋真菌)中,约13%的放线菌和3%的细菌发酵液具有细胞毒 活性;其中放线菌ACMA006细胞毒性很强,且能抑制多种肿瘤细胞的生长。 2.进一步研究表明:菌株ACMA006发酵液对人正常肝细胞LO2的毒性较小,ID50约为2200,对HepG2细胞的毒性较大,ID50约为5000;而且能够抑制革兰氏 阳性菌金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的生长。经菌株发酵液作用的HepG2细胞,出现典型的凋亡细胞的形态学特征,部分细胞的核收缩、碎裂,形成凋亡 小体;有明显的DNA梯形凋亡条带(ladder shape);并且,随着发酵液量的增加,HepG2细胞凋亡率逐渐升高。 3.经过形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分分析和16SrDNA序列测定,初步将菌株ACMA006鉴定为链霉菌属中卡伍尔链霉菌华盛顿亚 种的一个新的分离菌株。 4.通过单因子实验和正交实验发现放线菌ACMA006的最佳碳氮源浓度为:可溶性淀粉1.5%,甘油1.5%,胰蛋白胨0.5%,酵母膏1%。菌株ACMA006的最 适发酵条件为:温度28℃,种龄6d,150mL三角烧瓶中装液量为50mL,发酵时间8d。 5.稳定性实验结果表明,发酵液中抗肿瘤活性物质的热稳定和碱性条件稳定性好,经50℃~100℃处理2h后,或者在pH7~10时,发酵液活性没有明显改 变;但pH2~4时,发酵液活性显著下降。乙酸乙酯能够萃取到发酵液中大部分的抗肿瘤活性物质:经薄层层析发现乙酸乙酯相中共有6种组分,其中3个组 分对HepG2细胞有较强的毒性。 结论: 1.从96株海洋微生物中筛选得到6株具有细胞毒活性的菌株,其中放线菌ACMA006对肿瘤细胞的毒性很强,对正常细胞毒性较小。 2.菌株ACMA006发酵液具有一定的抑菌活性,且能诱导肿瘤细胞发生凋亡。 3.菌株ACMA006属于链霉菌属,是卡伍尔链霉菌华盛顿亚种的一个新的分离菌株。 4.培养基的成分和培养条件对菌株的生长和产生活性物质的能力会产生不同的影响,优化的培养基能够使菌株ACMA006生长和发酵液中的抗肿瘤活性 物质的活性得到最佳发挥。 5.从菌株ACMA006发酵液的乙酸乙酯萃取物中得到3个对HepG2细胞有较强毒性的组分,为活性物质结构鉴定和进一步研发奠定基础。

4.期刊论文 王正平.张庆林.胡艳红 海洋微生物抗肿瘤活性物质的研究进展 -化学工程师2004,18(4)
从海洋微生物中寻找和开发抗肿瘤药物是前途广阔的新领域.近年来,从海洋微生物中分离到许多结构新颖的抗肿瘤活性物质.本文按微生物种类,综 述近几年海洋细菌、海洋放线菌及海洋真菌抗肿瘤活性物质的研究进展.

5.期刊论文 陈钢.朱卫.CHEN Gang.ZHU Wei 海洋微生物抗肿瘤活性物质研究进展 -浙江海洋学院学报(自然科学 版)2008,27(3)
近年来,从海洋微生物中已分离到许多结构新颖的抗肿瘤活性物质.对来自海洋放线菌、海洋真菌及海洋细菌中的抗肿瘤活性物质的研究进行了综述 .并对该领域未来的研究重点进行了展望.

6.学位论文 李军 海洋放线菌N350抗肿瘤活性物质的研究 1999
该文以改进的生化诱导分析(BIA)固体法作为抗肿瘤活性物质的初筛模型,对从台湾 海峡厦门海区潮间带分离到的655株海洋微生物进行筛选,得到 16株能产生作用于DNA的抗肿瘤活性物质的菌株,筛选得率约为2.4﹪.结合体外肿瘤细胞抑制模型MTT分析法,从16株阳性菌中复筛出一高活性菌株放线菌 N350.对该菌株的分类地位进行研究,根据其形态、培养特征及理化性质,将其暂定为浅绛红链霉菌海洋变种.

7.期刊论文 刘燕兰.肖丽华.吴敏.陈帅.杨瑞丽 海洋微生物抗肿瘤活性物质研究的新进展 -中医药导报2007,13(6)
文章对近5年来海洋微生物抗肿癌活性物质研究进展进行了综述.详细介绍了海洋细菌、海洋放线菌及海洋真菌抗肿瘤活性物质研究取得的成果,展示 了该研究的广阔前景.

8.期刊论文 阎莉萍.洪葵 海洋微生物合成的抗肿瘤活性物质 -国外医药(抗生素分册)2003,24(5)
本文就海洋微生物的生态分布以及近年来筛选自海洋微生物的抗肿瘤活性物质作一综述.已从海洋微生物中发现包括含氮类、内酯类、酮类、醌类、 多糖类等多种抗肿瘤活性物质.产这些活性物质的有链霉菌属、小单孢菌属、钦氏菌属、交替单孢菌属、芽孢杆菌属、黄杆菌属、土壤杆菌属以及其它未 定菌.对海洋微生物复杂多样生态特点的研究将有利于发现新型的抗肿瘤活性物质.

9.会议论文 郑忠辉.李军.黄耀坚.苏文金 海洋微生物抗肿瘤活性物质的体外筛选 1998
目的:筛选海洋微生物产生的抗肿瘤活性物质。方法:采用BLA法对海洋微生物发酵液进行初师,MTT法检测强诱导活性样品对P388和KB肿瘤细胞的 抑制作用。结果,从供筛的655株海洋微生物中筛选到16株能产生潜在抗肿瘤化合物的菌株,阳性率约为2.4℅,具有强诱导活性的N35菌株发酵液对 P388和KB肿瘤细胞生长具有很强的抑制作用,结论:许多海洋生物能产生以DNA为靶点的抗肿瘤活性物质,从中可望筛选出有临床应用前景的抗肿瘤药物 。

10.学位论文 吕家森 海洋微生物抗肿瘤活性菌株的筛选及菌株B2817活性物质的研究 2005
本文为了从海洋微生物中筛选具有抗肿瘤活性的菌株,首先我们建立了镰刀菌筛选模型,并运用抗肿瘤药物对其进行验证,结果表明该模型适用于 抗肿瘤活性物质的筛选。将镰刀菌模型与细胞毒模型相结合形成了抗肿瘤组合筛选模型,运用该模型对分离到的海洋放线菌进行筛选,结果表明该模型 具有处理量大、漏筛率低、快速、结果真实可靠的特点,可用于对具有抗肿瘤活性的海洋微生物大规模的筛选。   研究发现菌株B2817发酵液中的抗肿瘤成分有脂溶性和水溶性两类,两者对肿瘤细胞都有选择抑制活性。通过各种分离手段,得到1个脂溶性抗肿瘤 化合物,经鉴定为灵菌红素。另外,本研究还对水溶性抗肿瘤化合物进行了初步的分离纯化,掌握了该化合物的基本理化性质,为进一步分离纯化奠定 了基础。

引证文献(1条) 1.周利娟.焦阳.姚正颖.严蔚东.吕凤霞.陆兆新 海洋链霉菌GB-2产抗真菌物质的分离纯化和稳定性研究[期刊论文]

-中国海洋药物

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