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分子动力学模拟-经验谈


分子动力学攻略
此文为 dddc_redsnow 发表于 biolover 上的关于分子动力学的系列原创文章,相当经典与精彩,特此将 系列文章整合,一起转载,望学习动力学的新手们共同学习,提高进步,在此特向 dddc_redsnow 本人 表示感谢。 动力学系列之一(gromacs,重发) 在老何的鼓励下,发一下我的 gromacs 上手手册(我带人时用的,基本半天可以

学会 gromcas) ###################################################### # Process protein files step by step # ###################################################### pdb2gmx -f 2th_cap.pdb -o 2th_cap.gro -p 2th_cap.top -ignh -ter nedit 2th_cap.top editconf -f 2th_cap.gro -o 2th_cap_box.gro -d 1.5 genbox -cp 2th_cap_box.gro -cs -p 2th_cap.top -o 2th_cap_water.gro make_ndx -f 2th_cap_water.gro -o 2th_cap.ndx genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_All.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_M.itp genpr -f 2th_cap_water.gro -n 2th_cap.ndx -o 2th_cap_C.itp nedit Flavo.itp grompp -f em.mdp -c 2th_cap_water.gro -p 2th_cap.top -o prepare.tpr genion -s prepare.tpr -o 2th_cap_water_ion.gro -np 1 -pq 1 ##################################################### # Minimize step by step # # 1. minimization fixing whole protein # # 2. minimization fixing maincharin of protein # # 3. minimization fixing Ca of protein # # 4. minimization without fix # ##################################################### grompp -np 4 -f em.mdp -c 2th_cap_water_ion.gro -p 2th_cap.top -o minimize_water.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_water.tpr -o minimize_water.trr -c minimize_water.gro -e minimize_water.edr -g minimize_water.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_water.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain.tpr -o minimize_sidechain.trr -c minimize_sidechain.gro -e minimize_sidechain.edr -g minimize_sidechain.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain.gro -p 2th_cap.top -o minimize_sidechain_ex.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_sidechain_ex.tpr -o minimize_sidechain_ex.trr -c minimize_sidechain_ex.gro -e minimize_sidechain_ex.edr minimize_sidechain_ex.log & grompp -np 4 -f em.mdp -c minimize_sidechain_ex.gro -p 2th_cap.top -o minimize_all.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s minimize_all.tpr -o minimize_all.trr -c minimize_all.gro -e minimize_allx.edr -g minimize_all.log&

editconf -f minimize_all.gro -o minimize_all.pdb ##################################################### # Raise temperature step by step # # 1. raise from 0K to 100K fixing whole protein # # 2. raise from 100K to 200K fixing whole protein # # 3. raise from 200K to 300K fixing whole protein # # 4. balance fixing maincharin of protein # # 5. balance fixing Ca of protein # ##################################################### grompp -np 4 -f heat.mdp -c minimize_all.gro -p 2th_cap.top -o temperature100K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature100K.tpr -o temperature100K.trr -c temperature100K.gro -e temperature100K.edr -g temperature100K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature100K.gro -p 2th_cap.top -o temperature200K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature200K.tpr -o temperature200K.trr -c temperature200K.gro -e temperature200K.edr -g temperature200K.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature200K.gro -p 2th_cap.top -o temperature300K.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s temperature300K.tpr -o temperature300K.trr -c temperature300K.gro -e temperature300K.edr -g temperature300K.log & g_energy -f temperature300K.edr -s temperature300K.tpr -o temperature300K.xvg grompp -np 4 -f heat.mdp -c temperature300K.gro -p 2th_cap.top -o T300K_M.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_M.tpr -o T300K_M.trr -c T300K_M.gro -e T300K_M.edr -g T300K_M.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_M.gro -p 2th_cap.top -o T300K_Ca.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_Ca.tpr -o T300K_Ca.trr -c T300K_Ca.gro -e T300K_Ca.edr -g T300K_Ca.log & grompp -np 4 -f heat.mdp -c T300K_Ca.gro -p 2th_cap.top -o T300K_MD.tpr mpirun -np 4 mdrun -nice 0 -s T300K_MD.tpr -o T300K_MD.trr -c T300K_MD.gro -e T300K_MD.edr -g T300K_MD.log & 至此,全部搞定,可以跑了。PJ 的东西放出来敏感,原创的教学东西也可以收精华吧

动力学系列之二(amber 基础篇) 上次写了一个,结果一下在因为发贴的原因丢了,加上最近忙的要命,不过还是吃完饭干活前,静下心写 一下 amber,amber 远比 gromacs 要复杂(不过还比不上 charmm,估计第一次看 charmm 脚本的人 一定觉得自己选错了行当,类 fortran 的语言加上自创的格式,唉,又是一段心酸的往事...)。我把 amber 分成两部分讲,第一部分讲基础,第二部分讲应用。这里先讲第一部分。 1. 关于整体概括. amber 的文件格式有三种最为重要:top, crd and pdb。pdb 可以生成 top and crd, top and crd 也可以转换成 pdb,这些都是 ascii 码文件,可以手动编辑(这也是 DNA+Protein 时候有时 不得不作的事情,巨大的工作量)。top 文件中是拓扑文件,相当于 gromacs 的 top,不过直接把 lib 的参 数搞过来,不要再调用 lib 了。crd 文件是坐标和速度文件,类似于 gro 文件,pdb 不用我说了吧。 2. amber 中的概念: 所有的单元从原子, 小分子, 残基, 碱基等等一直到大分子都是 unit, 熟悉 C++,JAVA 的朋友想一下 object 就理解了,amber 的 xleap 的操作就像一个外包体,利用 object 的独立性进行关 联, 组合或者分拆 object, 实现不同的功能, 每一个 unit 都是独立单元。 而标准的氨基酸, 碱基就像 class, 你自己的蛋白就是 object。 每个 class 对应多个有自己名字的 object。 这些都是在 xleap 中实现的, xleap

就是利用这种关系来导入,修改蛋白或者 DNA/RNA。 3. amber 自带 gaff 力场(比 gromacs 那个网页算的小分子正规多了),适用于大部分有机小分子,当 然修改力场文件可以让你获得更多的支持,尤其是特殊的原子比如说卤素,金属原子。电荷是采用的 resp 拟和,而不是原子的 partial charge,这个的优点见 JACS 的原始文献,不再赘述,主要是考虑极化。 4. 通过 xleap 搞定了大分子,小分子,水,溶剂离子,跑得时候就是 sander 了,当然 8 以后的 pmemd 是更好的选择,不过只能跑 pme 方式的动力学。 5. 轨迹文件 amber 做的不好,太大,没有压缩。断点续跑也不如 gromacs,半个坐标的情况时有出现, 只见原子叉叉满天飞啊, 那叫一个壮观。 分析工具首推 ptraj (不是我推的, 是他们, 我个人喜欢 carnal) , 加各种辅助工具可以实现 gromacs 的各种功能。 6. 优点: 上次说过了,轨迹稳定,重复性好,可信度高。有些朋友非要跑出个地动山摇,惊涛骇浪的轨 迹, 不推荐您使 amber, 估计等到它跑到那一天, 您也毕业了。 缺点: 真的打算用 amber 吗, 打算跑 10ns 吗?打算有什么特别有意思的想法吗?恭喜您,您可以考虑买硬盘了。amber 的存储量大概是 1ns->1.5GB, 如果想发一个好一点的文章,阐述一个精细的机理,没有 10 条轨迹搞不定的,算算是多 少硬盘....我的一个题平均 120G 轨迹。 洋洋洒洒写了这么多,不过 amber 的真正强大之处还不在这里,它的强大在于它的应用广泛,有着各种 的“人无我有,人有我精”的套件,下次我在应用篇里面详细讲一下

ttsv 发表于 2007-9-21 05:21

动力学系列之三(amber 应用篇) 上海的天气真是一天一变啊,又是大雨滂沱了。反正出不去了,索性把 amber 的第二部分写完,大家周 末也有个消遣。 上回说 amber 的基础应用谈到了他有很多应用的套件,这里我把最常用的以及比较容易发好文章的几个 部分讲解以下: 1。首先要说的就是用于药物设计平衡的 sander/pmemd,一般来说,用 amber 作一下平衡是同源模建 的重要可选步骤之一,尤其适用于结构不确定性大的 loop 和缺乏明确模板的地方,当然,如果您要是有 macromodel,还是用那个,最近的文章发现申稿人很喜欢那个,可能是因为那个公司比较得到大家的认 可吧 2。MMPBSA, 计算自由能的很好选择,KUNZ 他们组就喜欢拿这个说事,作为虚筛的终结器。当然了方 法的想法是很好的,不过还是有一些缺点的,比如对共轭体系,可极化严重的分子计算结果很不准确。 MMPBSA 流行的时候只做一个这个旧可以发 Protein Sci. 现在基本不可能了,不过还是很好的一个计算 自由能的方法,平均半个小时一个分子 3。NMODE,有的朋友问要什么样的分析工具,NMODE 绝对是一个可选的东东,具体的原理我不讲了, 很简单,矩阵二次求导做频率,底频高幅运动就是它分析的对象,Maccoman 他们组只做这个就在 JMB 上发了无数的文章(人家是开山鼻祖,我们做,呵呵,估计就是 BJ 也很难啊) 4。Alan 扫描:预测突变影响的工具,很粗糙,但是如果你计算资源不是很多的话,这个是推荐的方法。 原理没什么可讲的,想用的去看 manual,不到 1 页 5。TMD,我最近做的东西,和什么 SMD 了,FMD 了。。。。一大堆兄弟姐妹啊,不过也快做烂了,可 以模拟蛋白大幅运动的过渡态 6。TI。目前公认的计算自由能最好方法,缺点是相当的耗时间,一个师兄做 n 年,结果发现不适合他的 体系,韶华逝水啊,没有时间的朋友千万不要碰 上面的这些方法都是最常用的,也是文章中暴光频率最高,精通 2 到 3 个,一个好体系,综合起来,可以 冲击 JMB 或者 JACS。呵呵,外面雨终于小了,希望大家看了能有帮助,会一个技术不难,难的是把这个

技术用的恰到好处,下次有时间聊聊怎么综合使用各种工具分析问题

动力学系列之四(能量分析) 明天就是 5.1,可是手里还是一大堆的活,实验也是诡异的要命,时光真是快啊。前面对两个基本软件介 绍了一下,本来想讲讲 charmm 和 macromodel,后来想想,没有什么意思,还是讲一下分析方法对大 家更适用,如果大家真的想听这两个软件,后面我再补充。动力学分析方法多种多样,但是能量永远是不 变的话题,很多问题的说明都是以能量为基础的,这里说的能量包括各种力场能量,溶剂化能,自由能等。 我主要对自由能讲解一些如何进行计算。在 amber 中,可以通过 mmpbsa 来计算这个相对自由能,在免 费的软件 gromacs 中,能量的计算(不知道有心的朋友是否自己加和过他提供的能量项,是不是缺点儿 什么啊^v^)相当的粗糙,虽然提供了计算自由能的工具,但是源码中却是空,不知道到哪个版本才能实 现。amber 是比较好用,但是也是一个收费软件,特别是想发文章的朋友要注意了。如果是不想买 amber 的朋友,一个中间路线就是用 gromacs 跑轨迹,用 autodock 算能量(自由能),虽然不如 mmpbsa 原理上准确,但是忽略部分熵效应也在变动不大的体系也还不错。下面这个脚本是我自己写的,可以实现 这一功能,希望能对大家有个帮助: #!/bin/sh #'$1' is set for different list name #'$2' is set for the ligand name #prepare the $2.bnd in advance with command: #/~root/autodock/dist305/bin/pdbtoatm lig.pdbq| ~root/autodock/dist305/bin/atmtobnd >lig.bnd for snapshot in `cat $1` do rec=protein_mn_hoh1.${snapshot} lig=$2.${snapshot} echo ${rec} #assign the atomic solvation parameters to PDBQ-formatted version of your macromolecule, ~root/bin/addsol ${rec}.pdbq ${rec}.pdbqs ~root//bin/autotors -A $2.bnd ${lig}.pdbq ${lig}.out.pdbq > ${lig}.out.${rec}.epdb.com ~root/autodock/dist305/bin/autodock3 -p ${lig}.out.${rec}.dpf -l ${lig}.out.${rec}.epdb.log -c > $1_Binding ~root//bin/Docked.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Docked ~root//bin/Inter_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Inter_Energy ~root//bin/Intra_score.awk ${lig}.out.${rec}.epdb.log >> $1_Intra_Energy #rm -f *.map *.fld *.xyz *.err *.pdbqs *.glg *.log *.com *.gpf *.dpf Binding.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,".") } { if($0 ~ /Estimated Free Energy of Binding/) {print array[1]" "$9" " $10} } Docked.awk #!~root/bin/gawk -f BEGIN{ name=ARGV[1] split(name,array,".") } { if($0 ~ /Final Docked Energy/) {print array[1]" "$7" " $8} }

动力学系列之五(外一篇,1-4 楼加在一起) 上次发了系列四的能量计算后,不少朋友 pm 我,既然可以用多个大分子构象计算能量曲线,反过来是否 可以用一个大分子对小分子数据库做类似 dock, gold 那种虚拟筛选那?答案是可以的,不过这个要通过 脚本来实现,虽然也有一个程序,但是那个程序是我写给 ddgrid 这个工程的,这半年暂时不能放出来, 年底给大家共享(主要原因是怕阿)。言归正传,不过这个脚本也可实现一样的功能,就是时间上慢一些, 空间上占用多一点,以前在别的地方放过早期的版本,这次放一个完全版,而且包含了我们常用的参数设 置。虽然和动力学这个系列关系不是非常紧密,但是在进行多个阳性物对比动力学的时候结合上一个脚本 可以把大量工作简单化。废话少说,放东西先: -------------------------------------- 主程序, 由于论坛屏蔽原因,我用了替代字符,而且好像总是砍掉我的字符啊 不得不分开发,请大家见谅 "&&"请转换为"EOF"后使用

-------------------------------------- //准备文件 #!/bin/sh receptor=receptor.mol2 rec=${receptor%.mol2} mol2topdbqs $receptor for ligand in `cat mol2.list` do lig=${ligand%.mol2} deftors $ligand <<&& //选项 1 c c && #if(-z ${lig}.pdbq) then # deftors $ligand <<&& #a #1 #c #c # && #endif #vi ${lig}.pdbq << && #:%s/ Br/ b /g #:%s/ Cl/ c /g #wq #&&

ttsv 发表于 2007-9-21 05:22

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动力学系列之六(膜蛋白的模拟) 今天是假期的最后一天(不过好像大家都是 8 号上班了,我们特殊,不过后面是惨痛的 10 天连续工作), 整理一下思路,写一些膜蛋白的模拟,膜蛋白的工作量大,需要进行的准备工作多,做一个膜蛋白相当于 两个球蛋白的工作量。我先介绍一下膜蛋白的一些基本概念: 1。膜蛋白-顾名思义,就是存在于细胞膜和细胞核(线粒体膜也有,不过不属于主流,暂时忽略之)双层 脂质膜上的大型蛋白质。膜蛋白从拓扑结构可以分为几种,酶(3500 个左右),7 次跨膜的 G 偶联受体 (2000 个左右),离子通道(1000 个左右),核的激素受体(150 个左右) 2。生物膜膜蛋白可分为外周膜蛋白和内在膜蛋白,后者约占整个膜蛋白的 70%~80%,它们部分或全部

嵌入膜内,有的则是跨膜分布,如受体、离子通道、离子泵、膜孔、运载体(transporter)以及各种膜酶 等等。 象水溶性蛋白质一样, 要深入了解膜蛋白的功能必须解析它们的三维结构。 第一个水溶性蛋白质—— 肌红蛋白的三维结构的解析是由英国 Kendrew 于 1957 年用 X 射线衍射法完成的,从而使他获得了诺贝 尔奖。随着相关技术的日益改进与发展,迄今蛋白质解析出具有原子分辨率的三维结构已达 13 000 个左 右,而且正以 2000 个/年的速率递增。但是其中内在膜蛋白只有 26 个左右(根据 2000 年 6 月的统计), 换言之, 仅占所有已经解析出三维结构的蛋白质的 0.2%。 因此, MD 理解膜蛋白的作用机制也成为 2000 用 年后的一个热点。 3。当获得了一个膜蛋白后,该怎么下手那(废话,当然是越快越好,世界上 n 多个组都瞄着新的膜蛋白 那,JMB 和 PNAS 的常客啊),准备过程我简要介绍一下,细节如果大家感兴趣,我今后再详细说一下, 不过确实的繁琐啊,我花了两个月时间搞这个东东: a. 修补残基(这个都知道怎么做了,不说了) b. 选择合适的膜,膜的种类也是很多的,所以大家不要挑花眼啊(网上有,自己 down,我也可以提供一 个,呵呵,别人的,不过是我们修改了一点不合理结构的,获得方法, pm 我) c. 把蛋白正确的放到膜里面,去掉重叠部分,打通蛋白内部的通道(最关键的一步,决定了是否可以正确 的模拟和结果的可靠性) d. 膜两侧包水加 box e. MD 第三步是做膜蛋白的精髓,不同的组使用的方法不同,我自己写了一个简单的 Interactive 的程序,供组 里的人使用,这次是第一次发布到外面(dos 版,linux 或者 sgi 的,可以 pm 我),可以非常简单的实现 这一步, 不要做繁琐的处理, google 上可以搜到钾通道的处理方法, 页 english, 相当的麻烦, 8 gromacs 给了一个命令,但是膜不合适(他给的膜也就适合做 demo,缺乏合理性)。当然,即使搞定了上述 5 步, 强大的 cpu 和足够的硬盘是基本的保障,否则 2006 年交的作业,2007 年可以才能进行分析。 明天 EMBO 就要开始了, 牛人我知道的来了两个, 都是做的最前沿的东东, 一个是 free enregy landscape, 另一个是 structrual genomics。去听听,有什么感想后面和大家共享

动力学系列之七(同源模建) 最近去听了几场 embo, 觉得自己还是有很多地方需要提高啊,而且今年的 embo 的特色很突出,可能代 表了当今的潮流吧,等 embo 结束,我写一个自己的感受,大家分享。动力学里面核心是生物大分子,当 然有 NMR 和 X-RAY 最好,如果没有,就需要同源模建技术来构建蛋白。同源模建技术在 90 年代风靡一 时,简单的模建在一些高档次的文章中独撑一面,2000 年以来,随着技术的成熟和应用的广泛,这项技 术逐渐成为一个基本工具出现在各种文献中。同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成 3D 结构的技 术总称,包括了 threading 和 homology 两种,当让后来发展的 fugue 啊,geneatlas 等等都是以次为 基础。在这两种中,又以后者重要(因为简单而且准确性高),在很多软件中都提供了相应的功能,做的 最好的商业软件是 INSIGHTii 和 modeller(这个非常傻瓜,但是结果的可控制性不高), 免费的有 spdbvierwer 和一些在线服务器.。如果买了这个软件的朋友一定首选 insightII 做,因为审稿人很偏爱这 个;没有买的朋友最好的方法是找买了的单位合作(D 版发文章会给你的导师和单位带来很多麻烦),如 果找不到,只好用 spdbviewer 了,但是这样的结构最好不要发在纯计算的杂志上,被拒的危险很大。说 了这么多废话,我这次主要介绍 INSIGHTii 的用法和一些使用细节: 一. insightII 最强大的同源模建软件(前提是你看了所有的 manual,理解了各种算法和参数的意义),可以进行各种 模建和验证预测。主要分以下几个步骤:

a. input sequence,alignment(pariwise and multi alignment,主要是对类似结构要很好了解, manual 的排列原则写的非常好,建议大家仔细看) b. refine (我个人使用的笔记) 1. Check and correct potentials, partial charges, and hydrogens before submitting a

Discover/CHARMm job. ① Builder from the Module pulldown ② For hydrogens, use the Hydrogen command in the Modify pulldown ③ Potential atom types and partial charges, use the commands in the Forcefield pulldown. 2. Check and correct steric overlaps ① Bump command from the Measure pulldown ② Relieve them by moving atoms with the Torsion command in the Transform pulldown. 3. Find unacceptable steric overlaps caused by one to three interactions or short bond lengths. ① Using the Geometry command in the Modify pulldown in the Builder module. 4. End Repair 5. Splice Repair 6. Energy Minimization ① Relax command provides for the selective minimization of sections of the model protein. 7. Molecular Dynamics ① Explore command in the Refine pulldown can accomplish this task. 同源模建技术给我们带来了更多选择和探索新领域的机会,但是有一点请大家注意,如果你的蛋白同源性 不高,波动性过大,关键位点差异显著的话,要谨慎的选择同源模建,因为这样构造出来的蛋白很可能误 导你后面的工作,因为往往同源模建在我们这里都是一个课题的第一步,决定了后面这个课题是否成功的 关键

ttsv 发表于 2007-9-21 05:23

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动力学系列之八(如何设计动力学) 今天下午没有课程,可以闲下来写点东西,上面谈了那么多技术,说到底,应该为了解决问题.动力学的 课题我大大小小也作了不少,当然目的不同,设计也不同.这次我讲一下怎么设计动力学的整个课题,主 要是思路方面,细节就不谈了,例子就讲我在JACS发过的一篇文章(J. AM. CHEM. SOC., 127, 11709-11719 ,2005),希望作的不好的地方大家指正 这是一个典型的配体诱导 open-closed 运动的文章,为后面的抑制剂设计打下了基础,在这个机理上,获 得了36/60的活性化合物,最好的几个正在结构改造中(有的是相当的麻烦啊,痛啊).设计这个题 目的目的就是为了根据ATP和TNPATP的不同来设计抗生素的先导化合物. 采用方法:GMD (gromacs), PCA, QM, Homology, Protein-Protein docking 1. 首先通过 GMD 解析两个小分子构象变化 2. 从结构入手分析产生变化的原因 3. 设计 QM 来验证 ATP 变化的假说 4. 设计 PCA 来分析蛋白的变化,并通过 PCA 将小分子变化与蛋白变化关联起来 5. 分析得出大分子打开的根本原因来自于小分子的构想周期性变化 6. 利用 Protein-Protein docking 进行反应初始环境的构建,并用 GMD 来考证结构的正确性 7. 总结整个磷酸化机制,并提出设计抑制剂的关键性氨基酸(控制蛋白口袋开合) 基本上开始时值是设计了前几步,随着课题的深入不断对问题深化,最后得出结论。在同时进行的药物设 计上采用了这个机制的关键氨基酸限制性搜寻,获得 36 个阳性化合物,从一个侧面证明机制的正确性。 在上面这个例子中,动力学起了一个串联起各项技术桥梁的作用,当然,最后的机制还是由根据综合各项 技术提出的。作一个计算课题的关键我个人觉得是知道什么时候选用什么样的技术,理解这个技术的算法 和机理,这样才能心中有雄兵。 一家之谈,不足之处请大家指正

动力学系列之九(动力学发展方向)

今天 embo 整个结束了,我断断续续的听的(因为最近实在是太忙而且有的听不懂)。前面谈了许多技术 阿,思路阿,对于中国从事计算生物学,计算化学的人来说,最重要的是在国外已经有的基础上发展自己 的东西,不能亦步亦趋。自从六七十年代 Karplus 发展动力学以来,动力学经过了几次大的波折,开始的 时候模拟真空中几十个氨基酸,慢慢的可以模拟大一些的蛋白,随着计算资源的发展和算法的改进,水环 境可以加入到模拟当中。进入 90 年代,膜蛋白,尤其是 GPCR 和离子通道的模拟成功进一步推动了整个 动力学的应用范围。回头来我们看一看整个发展历程,表面上动力学的一个大的方向是模拟越来越大的体 系,模拟越来越长的时间,模拟越来越多的次数来满足动力学原理上的随机问题。如果我们眼光只看着这 些,我们永远也无法超越国外的水平,因为国外新生代比较好的动力学组已经不是把应用作为主要目标了, 他们在反思动力学到底可以为科学的发展贡献什么,怎么用动力学来预测想要的东西,计算/生物/化学 怎么结合起来,相互验证着进行解决实验无法测得尺度上的微观问题。国外的人来参观,你说你模拟了多 长,多少条轨迹,实际人家不是真正的佩服你,只是佩服你能搞到这么多的计算资源。如果你能在算法或 者动力学本身原理上提出见解;你通过动力学发现了一些东西,结果实验证明是正确的,人家才是由衷的 说 fine,这次 embo 课程中,象 clark,grummuller 等都是将生物和计算结合的比较好的组,用到的手 段包括 AFM,荧光, NOE, NMR 等等。 许多做实验的朋友可能觉得动力学好发文章, 可以 make story, 所以趋之若鹜,实际冷静一下,你要考虑一下如果你要做动力学,你应该怎么做,怎么和你的实验结合起 来,把一个课题,一个体系,一个机制完整的呈现出来,我提几个自己的想法,大家指正: 1. 结构生物学结合动力学(最容易)进行结构功能研究 2. 酶学结合动力学进行残基突变,酶反应机理的研究 3. 蛋白组学结合动力学进行 partner 的识别 4. 信号传导通过动力学研究构象如何变化实现信号传输 5. 其他,包括 folding, 蛋白演化这些原来纯粹的计算生物学的方向,现在可以结合 AFM, Biocore 等仪 器来验证你的 idea 说了这么多,最后有几个建议,送给想做动力学的朋友 1. 不要只解释别人的实验结果,提出机制。从去年年底到今年,发现动力学的文章最大的变化就是这个, 只解释的文章被拒稿率猛增,QSAR 的今天就是 md 的明天 2. 不要局限于细节,要有大局观,从整体入手考虑文章构架 3. 给出预测,并用实验验证它,如果你没有条件,一定要提出你的建议,没有建议的文章不要投 4 分以上 的杂志 4. 数据分析不是目的,整理思路才是关键,我有海量数据,但是人家没有海量时间听你讲,看你的罗罗嗦 嗦象唐僧一样,马上给你 kill,理由就是你的文章没有新颖性,没有条理性 5. 建议一定要做重复,就是同一条轨迹最好多跑几边,从统计学意义上说明问题,不要保侥幸心里

分子动力学简介及在药物化学中应用 分子动力学简介及在药物化学中应用
分子动力学是一门结合物理,数学和化学的综合技术,我做过一点这方面的工作,谈一点自己的感受,对 大家可能有些帮助吧 1. 动力学可以解决什么问题 做药物化学最重要是要有有前途的先导化合物,而先导化合物的来源两大支柱之一就是虚拟筛选技术,作 为虚拟筛选技术串连技术的最终一步,动力学有着可以选择最有前途分子进行合成的作用,提高靶酶先导 化合物的阳性成功率;另外动力学还可以对已知的化合物进行研究,获得进一步改造的空间;在生物化学 领域,更多的蛋白性质可以被探索,这样动态设计药物分子先导成为可能。 2.什么样的体系适合做动力学 不是所有的体系都适合做动力学,有的体系跑了分析了快一年才发现原来并不适合做动力学(组里有过这

样的先例),轨迹扔了可惜,不扔是垃圾,还占空间,被人骂(组里硬盘空间太少,才几个 T)。动力学 最重要的是选择体系,这也就是说什么样的体系适合做动力学(或者说适合发文章的). 以下几类都是比较好作的: a. ligand induced conformation b. open-closed mechanism c. binding mechanism d. large-scale mechnism e. free energy evaluation(这个对做药物化学的人很重要) 不好做的有(但是作出来会很好) a. membrane protein b. ion-channel protein c. Protein-DNA/RNA interaction 千万不要去尝试(会让你做完欲哭无泪的) a. homoloy-based MD(especillay <30%),几乎文章做一个拒一个,除非你自己组里有人给作实验验 证 b. independent stable protein,分析不出什么东西,小东西比方说水啊什么的,这个都已经过时了, 不要扣细节了 c. Super large-scale MD, 这个我不用说了吧,估计我们作不了的呵呵,别的地方也很难做 d. 不知道自己为什么去作 MD,先跑上再说的那种(最危险的一个),没有人指点你会迷失在分析的海洋 中。 2.选择什么样的软件做动力学 动力学的软件多如牛毛,选择哪个去做哪?我只谈主流的自己摸过的几个(排名不分先后),Gromacs, amber, charmm, gromose 和 macromodel。NAMD 我没有摸过,不敢评价。 a. Gromacs 大家问的最多,我先说。一个字!快。其他的优点还有分析傻瓜,简单易学(我自己带人的 话,一个上午之内保证学会,大家不要板砖啊,确实是缺乏内涵,傻瓜的很),可以 pull(而且可以想怎 么 pull 就怎么 pull,还可以多个 pull)。我说说缺点:结果可靠性差,重复性难,高档次分析工具欠缺, 分析工具中 bug 多(仔细看就会知道,结果一看就知道不对),并行通信量大.....。这个软件只适合没有 经济能力购买商业软件和需要长时间动力学(微秒)的同学使用 b. amber 和 charmm(偷懒了,放在一起),两者差不多,但是前者商业化程度更好,做得比较容易上 手;后者还是老样子,脚本复杂,分支狂多,这也和 karplus 学生众多有关(孩子多了就是不好管啊)。优 点都是结果相对准确,可信度高,具有高档次分析工具。缺点是上手难,跑的慢,理论基础要好,狂占空 间(我都被管理员说了无数次了,唉) c. gromose,拥有和 CPMD 的无缝接口是最大的优点。什么,不知道 CPMD 是什么,算我没说,跳过这 个软件吧 d. macromodel,商业化最好,拥有能力最强,号称动力学黄金标准的 MD 软件。一个字,贵。但是人家 薛定额做的就是好,结果被各大公司使用频率最高,药物化学个人推荐首选。 e. 其他,还有很多动力学软件,NAMD 是比较出名的一个,但是我没有摸过,没有什么特色主要是。更 小的大家如果感兴趣,一句话:小玩贻情,大作伤身。 3.应该做什么样的分析 rmsd,rmsf, t, e,dis, angle 这些俗套就算了,最重要的是你对你的体系精通,各种实验结果了然于胸, 机制脱口欲出,靶标分子的作用方式才是分析改造化合物的关键。最好掌握一些发展前沿的分析手段,一 两句话说不清楚,这个我下次有时间再开个贴说说。 洋洋洒洒写了半天,后来写困了,可能前言不搭后语了,大家不要拍我啊,仅供大家参考

使用 AMBER 做分子动力学模拟应该使用哪种温度耦合算法? 作者 hellyeahmn 查看 6 发表时间 2010/8/12 07:21 上一篇 下一篇

For temperature regulation we will use the newly introduced (AMBER 8.0) Langevin thermostat (NTT=3) to maintain the temperature of our system at 300 K. This temperature control method uses Langevin dynamics with a collision frequency given by GAMMA_LN. This temperature control method is significantly more efficient at equilibrating the system temperature than the Berendsen temperature coupling scheme (NTT=1) that was the recommended method for older versions of AMBER. The biggest problem with the Berendsen method is that the algorithm simply ensures that the kinetic energy is appropriate for the desired temperature; it does nothing to ensure that he temperature is even over all parts of the molecule. This can lead to the phenomenon of hot solvent, cold solute. To avoid this, elaborate temperature scaling techniques for slowly heating the molecule over the course of the simulation were recommended. The Langevin system is much more efficient, however, at equilibrating the temperature and is now the recommended choice for equilibrating temperature in AMBER 8.0. Use the Langevin temperature regulation scheme with care, however, since while it will allow you to equilibrate the temperature of you system efficiently it will alter the fast dynamics of your system. As such, especially with explicit solvent dynamics, it is often better to equilibrate your system using ntt=3 and then, once equilibrated, switch to ntt=1 or alternatively pure Newtonian dynamics (ntt=0).

所以, 最终的结论是: 升温和平衡部分应用 Langevin 算法(NTT=3), 而在正式的模仿轨迹中应用 Berendsen 算法(NTT=1)或者干脆不加耦合(NTT=0)。


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