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手性助剂法不对称合成


第 26卷 第 3期 2009年 3月

应用化学 CH I NESE J OURNAL OF A PPL I ED CHEM ISTRY

V o . 26 N o 3 l . M ar 2009 .

研究简报

手性助剂法不对称合成
叶玲娅 武红丽 张小龙 周佳栋

>不饱和氨基酸
曹 飞
*





( 南京工业大学制药与生命科学学院, 材料化学工程 国家重点实验室

南京 210009)





采用 2 N (N 苄基脯氨 酰 ) 氨 基二苯 甲酮 镍 (

) 甘 氨酸复 合物与 2 N (N 苄基脯 氨酰 ) 氨基二

苯甲酮 镍 (

) 丙基酸复合物为手性助剂, 与 3烯丙基 溴进行取代 反应, 制 备了 2种 手性非 蛋白不饱 和氨基 不饱和氨基酸经 1 H NM R 和质谱测试技术的确证。 文章编号: 1000 0518( 2009) 03 0346 03
[ 1]

酸。反应过程操作简便, 复合物产率达 90% ~ 93% , 2 氨基 4烯 戊 酸和 2 甲基 2氨 基 4 烯 戊酸 的总收率分 别为 75 和 80% 。手性助剂回收率达 90% 。中间产物及 % 关键词 氨基烯戊酸, 甲基氨基烯戊酸, 手性助剂 文献标识码: A 中图分类号: O 621. 3

末端含有双键的不饱和氨基酸能够容易的转变成羟基、 卤素、 氨基、 环氧、 醛基、 羧基

, 参与到后

续的反应中。 已有采用带有烯丙基的脯氨酸通过羟基化、 卤化、 烷基化、 内酰胺等多步反应用在肽的闭 [ 2 3] , [ 4] 环反应中的报道 。Dan io n等 采用末端双键氨基酸为前体经过硼氢化、 脂化、 水解生成末端双羟基 硼烷化氨基酸, 用于硼中子俘获治疗剂 ( BNCT ) 等
[ 7 8] , [ 5]

。 也有报道

[ 6]

经锇催化生成双羟基化氨基酸。Beloken

报道了 2N (N 苄基脯氨酰 ) 氨基二苯 甲酮 镍 (

) 甘氨酸复合物 ( BPB N i G ly S 2a) 与 2N ,

(N 苄基脯氨酰 ) 氨基二苯甲酮 镍 ( ) 丙基酸复合物 ( BPB N i A la S 2b) 2种手性助剂, 可以通过与 , 烷基卤的烷基化反应、 缩合反应、 icheal加成反应等制备光学活性氨基酸。具有反应条件简单、 M 手性助 剂稳定性好、 光学选择性高等优点。本文利用 2种手性助剂与 3 溴丙烯反应 ( 见 Sche e 1) 合成烯丙基 m 甘氨酸复合物 ( S 3a) 和烯丙基丙氨酸复合物 ( S 3b)。它们在酸性条件下水解, 离子交换去除镍离子后, 得 到不 饱 和 氨基 酸 L 2氨 基 4 烯 戊酸 ( S 1a ) 和 L 2甲 基 2 氨 基 4烯 戊 酸 ( S 1b )。合 成路 线 见 Schem e 1。

Schem e 1

Synthetic route of

unsatura ted a ino ac ids m
[ 9]

所用试剂未注明均为国产分析纯试剂, 手性助剂 S 2( 参照 B eloken方法

自制 ) , 3 溴丙烯 ( 纯度 >

99 0 ) 。B ruker DRX300型核磁共振仪 (德国 B ruker公司 ); P 1020型旋光仪 ( 日本 Jasco 公司 ) ; S G % W X 4型显微熔点测定仪 ( 上海精密科学仪器有限公司 ) ; 125 /166 型高效液相色谱仪 ( 德国 Beckm an公 司 ) , CROWNPAK CR( + )高效液相手性柱 ( 日本 Da icel), 流动相为 pH = 1 5的 V ( H C l 4 ) # ( 甲醇 ) = O V
2008 02 06收稿, 2008 05 05 修回 国家 ! 九七三 ?重点基础研究发展计划资助项目 ( 2003CB7160004) 通讯联系人: 曹飞, 男, 副教授; E m ai:l csaofe i @ njut edu cn; 研究方向: 有机合成 w . .

第 3期

叶玲娅等: 手性助剂法不对称合成

不饱和氨基酸

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85# 15混合液, 流动相流量 0 8 mL /m in, 柱温 25 ? , 波长 220 nm; AP I 2000型质谱仪 (美国应用生物系 统公司 ) , ESI源, 正负离子检测, 喷雾电压 4 200 kV, 扫描范围 ( m /z ): 50~ 1 800 。 取 5 mm o l S 2和 50 mm ol N aOH 溶于 DM F ( 20 mL ), N2气保护, 剧烈搅拌后加入 6 mm o l 3溴丙烯。 TLC ( V (丙酮 ) # ( 正己烷 ) = 1# 检测反应。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反应, 静置过夜, 析出固 V 1) 体, 过硅胶柱, 蒸干, 真空干燥, 得红色固体 S 3 。 将 15mm ol S 3溶于 20 mL 甲醇中, 溶液缓慢滴加到 40 mL V ( 3 m o l/L HC l) # ( 甲醇 ) = 1# 70 ? V 1的 混合溶剂中, 搅拌, 反应至红色消失, 蒸出溶剂, 将 100 mL 水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混合 溶解, 分离有机相, 用于回收手性助剂。水相以氯仿洗涤 ( 100 mL % 2) 。合并水相, 用浓氨水调节 p = H 6 浓缩水解液, 而后过 732阳离子交换柱, 得白色固体 S 1 , 。 结果与讨论 S 3a 产率 92 ~ 93 ; 熔点 207~ 210 ? ; [ : % % ] D = 2 828 ( c = 0 1 in M eOH ) ; H NMR ( CDC l3, G ly ), 3 53 , ), 6 58 CH 2 ), 6 32~ 6 41( m, 1H, CH
1 25 1

300MH z, TM S), : 1 97~ 3 45( m, 7H, P ro), 2 29~ 2 37( m, 2H, CH 2, A lly l) , 3 95( m, 1 H, 4 36( d 2 AB, J = 12 7 H z, CH 2, Bzl) , 5 11 5 32( m, 2H, , H, ,
25

~ 8 09( 14 m, Ar ) ; M S( E I) m /z: 538 5( M + 1) , 560 5( M + 23) 。 H, H S 3b 产率 90 ; 熔点 215~ 218 ? ; [ ] D = 2 303 3( c= 0 1 in M eOH ) ; H NMR ( CDC l3, 300 MH z : % , TM S) , : 1 21( m, 3H, M e), 1 58( m, 1H, Pro) , 2 02( m, 2H, P ro) , 2 48( m, 3 P ro ), 2 74( m, 1H, Pro ), H, 3 29~ 3 44( m, 2 A lly l) , 3 64 4 48( d AB, J = 12 7 H z CH 2, B zl), 3 7( m, 1 CH ) , 5 32~ 5 48 H, , , , H, ( m, 2H, CH 2 ) , 6 52 ( m, 3H, A r ) , 7 05 ( m, 1 H H, A r ), 7 15 ( m, 1H, A r ) , 7 29 ~ 7 49 ( m, 6H, H H A r ), 7 98~ 8 13( m, 3H, A r ); M S( E I) m /z: 552 5(M + 1), 574 5( M + 23) 。 H H 1 S 1a 产率 75 ; 熔点 250~ 254 ? ; e e : 91 2 ; H NMR ( D2 O, 300 MH z TM S) , : 2 25~ 2 54( m, : % % , 2H, CH 2 ) , 3 12( m, 1H, CH, H ) , 4 97 5 02 ( m, 2H, , CH 2 ), 5 70 ( m, 1H, CH ); M S ( E I) m /z: 116 3(M + 1), 136 1( M + 23) 。 1 S 1b 产率 80 ; 熔点 275 ~ 280 ? ; e e : 95 3 ; H NMR ( D2 O, 300 MH z TM S), : 1 47 ( m, 3H, : % % , M e), 2 30 2 52( m, 2H, CH 2 ), 5 12 ( m, 2 , H, 1) , 152 1( M + 23) 。 甘氨酸和丙氨酸中的 同时与 CH 2 ) , 5 60 ( m, 1H, CH ); M S ( E I) m /z: 130 3( M +

H 酸性较低, 很难脱去。在本体系中, 甘氨酸或丙氨酸与 BPB N iC l2形成 、 )的强吸电子作用, 使得 N i O C C N 五元环的电子偏向 N i( ), H 酸性增强, p a值达 K

BPB N i G ly或 BPB N i A la 由于 N i( ,

H 相邻的羰基基团也具有较强的吸电子能力, 所以甘氨酸和丙氨酸的

到 11 在碱性条件下非常容易失去。 , 活性亚甲基在碱的作用下, 可以得到一定浓度的烯醇负离子, 在这 种条件下形成的烯醇负离子具有亲核性, 可以对卤代烃等进行亲核取代。 2N (N 苄基脯氨酰 ) 氨基二苯甲酮 镍 丙氨酸复合物中只有 1个活泼的 H, 与 3 溴丙烯反应仅 生成单取代的复合物; 而 2N (N 苄基脯氨酰 ) 氨基二苯甲酮 镍 甘氨酸复合物上虽然有 2个活泼的 H, 但仅接上 1个 3溴丙烯, 不能进一步再与 3溴丙烯反应。 由此可知, 该手性助剂在进行烷基化反应 时, 由于空间位阻的作用, 双取代的可能性较小。但如果取代基较小也可以一次性同时接 2个取代基。 该法在合成不饱和手性氨基酸时, 反应活性好, 产率高, 立体选择性强, 手性助剂 BPB 还可以回收利用, 回收率高达 90 。 % 参
1 R eetzM T. Chem R ev[ J] , 1999, 99: 1 121 2 4 6 FernandezM M. J O rg Chem [ J], 2002, 67 7 585 : Colle t S Bauchat P D an ion Bougo t R, D anion D. T etrahedron: A symm etry [ J] , 1998, 9 2 121 , , : Spetzler J C, H oeg Jensen T T. J P ep t Sci[ J], 2001, 7: 537 3 H off ann T. A ngew Chem, Int Ed Engl[ J], 2001, 40 3 361 m : 5 M or in C. T etrahedron[ J] , 1994 50: 12 521 ,







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应用化学

第 26卷

7 Be lokon Y N, Bu lychev A G, V itt S V, S truchkov Y T, Batsanov A S, T i o feeva T V, T sy ryapk in V A, R yzhovM G, Ly sov a m L A, Bakhm utov V I Be likov V M. J Am Chem Soc[ J], 1985 107: 4 252 , , 8 9 Belokon Y N. P ure A pp l Chem [ J], 1992 64 1 917 , : Belokon Y N, T ararov V I M a leev V I Saev l eva T F R vzhov M G. T etrahedron: A symm etry [ J], 1998, 9: 4 249 , , ,

A symm etric Syn thesis of Unsaturated Am ino A cids U sing Ch iral Aux iliary
YE L ing Ya, WU H ong L ,i ZHANG X iao Long, ZHOU Jia Dong CAO F ei , WE I P ing , ( StateK ey Laboratory of M aterials Oriented Chem ical Engineering, Co llege of L if e Science and Pharmaceutical Engineering, N anjing University of T echnology, Nanjing 210009) Abstract Tw o enant io n etric unsaturated a ino acids w ere asymm etrica lly synthesized w ith G ly N i 2 [N m m (N benzylproly l) am ino ] benzophenone and A la N i 2 [ N (N benzy lp ro lyl) am in o] benzophenone as chira l aux iliary to undergo replace ent react io n w ith 3 brom opropene. The y ields of tw o inter ed iates w ere 90 ~ m m % 93% and the y ields o f the am in o ac id s w ere 75 and 80 respective ly The recovery of the Chiral aux iliary % % . 2 [N (N benzylpro ly l) ] a inobenzophenone w as over 90 w ithout any loss o f optical pur ity A ll the m % . products w ere characterized by NMR, M S, and optica l rotat io n . K eyword s am in o pen teno ic acid am in o m eth y l pen teno ic acid ch iral aux iliary , ,
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