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格氏反应合成新方法在环丙沙星合成中的应用[1]


中国抗生素杂志 2004 年 9 月第 29 卷第 9 期

?529?
文章编号: 100128689 (2004) 0920529201

格氏反应合成新方法在环丙沙星合成中的应用
安永斌 张伟春 王红卫
( 浙江医药股份有限公司新昌制药厂,  新昌 312500)

  摘要:   采用氯化镁制备格氏试剂新方法, 并成功应用于环丙沙星中间体合成中, 该方法安全性好, 氯化 镁原料价廉易得, 产品质量好, 收率稳定, Β 2酮酯总收率达到 9316% 。 关键词:  格氏试剂;  环丙沙星;  氯化镁 中图分类号: TQ 465. 91   文献标识码: A

  环丙沙星具有广谱、 高效、 低毒和使用方便等特 点, 它是同类药物中销量最大的品种, 在世界畅销药排 名中一直高居前列。 目前, 国内、 外均采用 2, 42二氯252氟苯乙酮为起 始原料, 通过 Β 2酮酯化、 乙氧亚甲基化、 胺化、 环合、 水 解、 哌嗪化, 最后成盐而得。工艺改进大多集中在 Β 2酮 酯化中, 一般采用三条工艺路线: ( 1) 经卤化、 酰氯化、 格氏酯化、 水解得 Β 2酮酯[ 1 ]。 国内早期均采用本工艺生产, 水解一步操作控制难度 大, 易水解成 2, 42二氯252氟苯乙酮, 后因生产成本较 高, 已被淘汰。 ( 2 ) 经甲醇钠为缩合剂与碳酸二甲酯缩合得 Β 2酮 酯。 文献[ 2, 3 ] 报道粗品收率 9513% , 精制收率 7916% 。 经我们小试, 甲醇钠质量对收率影响很大, 但甲醇钠质 量难以控制, 因而未形成工业化生产。 ( 3) 经钠氢为缩合剂与碳酸二甲酯缩合得 Β 2酮酯,

文献[ 4 ] 报道收率 65% 左右。 现阶段工业生产中大多以钠氢为缩合剂合成 Β 2酮 酯, 再经众所周知的方法合成环丙沙星, 此方法用易燃 易爆的钠氢, 很容易引发灾难性事故。 我们在大量查阅 [5 ] 文献 的基础上, 采用新的格氏试剂制备方法, 用二当 量三乙胺和氯化镁存在下与丙二酸乙酯钾盐进行反应 形成格氏试剂, 该方法安全性好, 氯化镁原料价廉易 得, 产品质量好, 收率稳定, Β 2酮酯总收率达到 9316% 。 2 实验部份 2. 1 2, 42二氯252氟苯甲酸 于 3000m l 三口瓶中投入 10910g 2, 42二氯252氟 苯乙酮, 投入 1900g 10% 次氯酸钠溶液, 搅拌升温至
70 ~ 80℃反应 3h, 馏出氯仿, 降温至 50℃, 滴入 250m l 32%~ 36% 盐酸, 至 pH 值 1 ~ 2, 冷却至室温, 抽滤, 水

洗, 至 100℃下常压干燥, 得白色固体 10718g, m p. 142 ~ 144℃, 收率 9810% 。

( 下转第 541 页)
收稿日期: 2004203212  修回日期: 2004203226 作者简介: 安永斌, 男, 生于 1968 年, 工程师。 主要从事有机药物合成研究。 联系电话: 057526022616, 13506750261

? 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

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中国抗生素杂志 2004 年 9 月第 29 卷第 9 期

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Study on the stab il ity of ga tif loxac in eye drops
1 2 L iu B ao 2lin  and  H uang J in 2long

         ( 1 Guangdong A im in Pha rm aceu tica l L im ited Com p any,  Guangzhou 516030;
2 Zhejiang J ianfeng Pga rm aceu tica l L i m ited Com p any,  J inhua 321000)

ABSTRCT To invest iga te the stab ility of ga t ifloxacin eye d rop s by H PL C m ethod. R esu lt s show ed tha t ga t ifloxacin eye d rop s w a s hea t stab le, and cou ld be kep t stab le a t room tem p era tu re fo r one yea r. How ever, after ten 2day expo su re under the ligh t, a p ho todeg ra t ion p roduct p eak w a s detected and iden t ified a s N 212decy2 clop rop yl com pound by L C 2 M S ana lysis. T he con ten t w a s abou t 0112%. T herefo re, ga t ifloxacin eye d rop s shou ld be kep t aw ay from ligh t. KEY WO RD S Ga t ifloxcin eye d rop s;  Stab ility;  Pho todeg ra t ion p roduct

( 上接第 529 页) 2. 2 2, 42二氯252氟苯甲酰氯 将上述白色固体 9611g ( 0146m o l) 和 126m l 氯化

140 ~ 142℃ 30p a 馏份, 经 GC 测定含量为 9816% , 产

量为 12215g, 收率 9515% 。 参 考 文 献
[ 1 ] K lau s G r, Ka rl M , H an s2 Joach i m Z. sau 2ren, 5211 [ 2 ] M a M H , J i X Z, Shen B L , et a l. I m p roved syn thesis of cip rofloxacin hydroch lo ride [J ]. P rog P ha rm S ci, 1997, 21 ( 2) : 109 [ 3 ] W ang D J. I m p roved syn thesis of cip rofloxacin hydroch lo 2 ride [J ]. C h in J P ha rm , 1994, 25 ( 7) : 296 [ 4 ] Chu D T W , Fernandes P B , C la ibo rne A , et a l. Syn the2 sis and structu re activity rela tion sh ip s of novel a rylfluo ro 2 qu ino lone an tibacteria l agen ts [J ]. J M ed C hem , 1985, 28: 1558 [ 5 ] Cao Z R. I m p roved syn thesis of p rop ylth iou racil [J ]. C h in J P ha rm , 1992, 23 ( 8) : 342 12 Cyclop rop yl262 fluo r 21, 42dihydro 242 oxo 272 p ip erazino 2ch ino lin 232ca rbon 2 verfah ren zu ih rer H erstellung sow ie diese en tha ltende an ti2bak terielle M ittel [P ], D E3142854 19832

亚砜投入到洁净干燥的 250m l 三口瓶内, 升温至 68℃ 回流 4h, 直至内温到 84℃, 保温反应 1h, 及时用碱吸 收放出的氯化氢和二氧化硫, 减压蒸除过量的氯化亚 砜, 得 10512g 油状物, 直接用于下一步反应中。
2. 3 格氏试剂制备

在洁净干燥的 1000m l 三口瓶中, 加入无水乙酸 乙酯 250m l 和氯化镁 101g 与三乙胺 146m l, 在室温下 充分搅拌 1h 后, 分批加入丙二酸乙酯钾盐 8610g, 搅 拌 015h 后放置备用。
2. 4 2, 42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯

在上述格氏试剂乙酸乙酯液中, 控制内温不超过 10℃, 在 215h 内滴加酰化物, 保温搅拌 30m in, 升至 40℃保温搅拌 1h, 滴加 18% 盐酸至 pH = 1, 搅拌 1h 放 出 CO 2 至尽, 分取水层, 用 50m l 乙酸乙酯萃取水层, 合并油状物后水洗至中性, 回收乙酸乙酯后减压收集

Novel m ethod for the prepara tion of Gr ignard′ s reagen t and it′ s appl ica tion in the syn thes is of c iprof loxac in
A n Yong 2b in,  Zhang W ei2chun  and   W ang Hong 2 w ei
(Zhejiang M edicine Co. , L td. , X inchang Pha rm aceu tica l Facto ry,  X inchang 312500)

ABSTRACT C irofloxacin syn thesis th rough a new m ethod of p rep a ring the G rigna rd reagen t com p rising of the react ion u sing low co st of M gC l2 reacted w ith po ta ssium m a lonylaceta te to p rep a re the key in term ed ia te,

2keto 2ether w ith a yield of 93. 6% w a s p ropo sed. Β KEY WO RD S G rigna rd reagen t;  C ip rofloxacin;   M agnesium ch lo ride
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