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血管内皮生长因子及其受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用 和研究进展


中国组织工程研究 第 20 卷 第 11 期

2016–03–11 出版
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Chinese Journal of Tissue Engineering Research March 11, 2016 Vol.20, No.11

·综述·

血管内皮生长因子及其

受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用 和研究进展
冯 璐,狄国虎,周庆军(山东省眼科研究所,山东省眼科学重点实验室,山东省青岛市 266071) 引用本文:冯璐,狄国虎,周庆军. 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用和研究进展[J].中国组织工 程研究,2016,20(11):1644-1650. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.11.019 文章快速阅读:
角膜组织中血管内皮生长因子及其受体的作用
冯璐,女,1989 年生, 山东省枣庄市人,汉族, 济南大学大学在读硕士, 主要从事眼科基础研究。
临床应用意义: 血管内皮生长因子及其受体为 组织工程及再生方面的研究热 点,血管内皮生长因子在角膜 组织再生中的有着重要的作 用,可成为治疗角膜疾病的新 临床治疗靶点。

ORCID: 0000-0002-4626-8809(冯璐)

文章亮点: 阐述血管内皮生长因子及 其受体在角膜新生血管、新 生淋巴管、角膜神经末梢再 生、维持着角膜无血管和淋 巴管状态过程中的关键性 作用及最新研究进展。

+

通讯作者: 周庆军, 博士, 副研究员,硕士生导师, 山东省眼科研究所, 山东 省眼科学重点实验室; 山 东省青岛市 266071
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344

文题释义: 血管内皮生长因子:是一类具有多功能的细胞因子家族,在增强血管的渗透性、诱导血管发生和血管 生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用。其受体家族包括 3 种酪氨酸蛋 白激酶受体和 2 种非酪氨酸蛋白激酶受体。 角膜:位于眼球前壁的一层透明膜,约占纤维膜的前 1/6,从后面看角膜呈正圆形,从前面看为横椭 圆形。成年男性角膜横径平均值为 11.04 mm,女性为 10.05 mm,竖径平均值男性为 10.13 mm,女 性为 10.08 mm, 3 岁以上儿童的角膜直径已接近成人。 中央瞳孔区约 4 mm 直径的圆形区内近似球形, 其各点的曲率半径基本相等, 而中央区以外的中间区和边缘部角膜较为扁平, 各点曲率半径也不相等。 从角膜前面测量,水平方向曲率半径为 7.8 mm,垂直方向为 7.7 mm,后部表面的曲率半径为 6.226.8 mm。角膜厚度各部分不同,中央部最薄。

(2016)11-01644-07 稿件接受:2016-01-16 http://WWW.crter.org

摘要
背景:血管内皮生长因子是一类具有多功能的细胞因子家族,在增强血管的渗透性、诱导血管发生和 血管生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用。 目的:阐述血管内皮生长因子及其受体在角膜组织中的作用及最新研究进展。 方法:应用计算机检索 PubMed 数据库 2005 至 2015 年 10 年间的文献。英文检索词为“vascular endothelial growth factor,cornea”,依据纳入排除标准选择 43 篇文献进行归纳总结。 结果与结论: ①血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体通过引起 Tip 细胞活化影响 Notch 信号通路 参与角膜新生血管的调控。 ②角膜的新生淋巴管主要依赖于巨噬细胞分泌的血管内皮生长因子 C 或血 管内皮生长因子 D,进一步活化淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体 3,引起细胞增殖、迁移,最 终导致新生淋巴管的形成。③单纯疱疹病毒性角膜炎诱发角膜新生淋巴管是通过血管内皮生长因子 A/ 血管内皮生长因子受体 2 途径实现的。④血管内皮生长因子家族可显著促进受损的角膜神经末梢、上 皮及角膜敏感度的修复,具有营养神经及促进角膜上皮修复的功能。 关键词:

组织构建;血管内皮生长因子;血管内皮生长因子受体;角膜;新生血管;神经再生;淋巴管再生

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Feng Lu, Studying for master’s degree, Shandong Eye Institute, Key Laboratory for Ophthalmology of Shandong Province, Qingdao 266071, Shandong Province, China

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主题词:

血管内皮生长因子;血管内皮生长因子受体;角膜;神经再生;组织工程

Role of vascular endothelial growth factor and its receptors in the corneal tissue and corneal lesions
Feng Lu, Di Guo-hu, Zhou Qing-jun (Shandong Eye Institute, Key Laboratory for Ophthalmology of Shandong Province, Qingdao 266071, Shandong Province, China)

Corresponding author: Zhou Qing-jun, M.D., Research associate, Master’s supervisor, Shandong Eye Institute, Key Laboratory for Ophthalmology of Shandong Province, Qingdao 266071, Shandong Province, China

Abstract
BACKGROUND: Vascular endothelial growth factors are a family of multifunctional cytokines that can enhance vascular permeability, induce angiogenesis, promote endothelial cell growth and migration, and inhibit cell apoptosis. OBJECTIVE: To elaborate the latest progress in the role of vascular endothelial growth factor and its receptors in the corneal tissue. METHODS: A computer-based search of PubMed databases was performed for relevant articles published from 2005 to 2015. The key words were “vascular endothelial growth factor, cornea”. According to the inclusion and exclusion criteria, 43 articles were included in result analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Vascular endothelial growth factor and its receptors are involved in the regulation of corneal neovascularization by causing Tip cell activation that affects the Notch signaling pathways. Corneal lymphatic regeneration mainly relies on macrophages to secrete vascular endothelial growth factor-C or vascular endothelial growth factor-D that further activate vascular endothelial growth factor receptor-3 in the lymphatic endothelial cells to cause cell proliferation and migration, and eventually lead to the formation of new lymphatic vessels. But herpes simplex keratitis HSK induces the corneal lymphatic regeneration by vascular endothelial growth factor-A/vascular endothelial growth factor receptor-2 pathway. Vascular endothelial growth factor family can significantly improve the damaged corneal nerve endings, epithelium and corneal sensitivity, has the function of nerve nutrition and promote restoration of the corneal epithelium. Subject headings: Vascular Endothelial Growth Factors; Receptors, Vascular Endothelial Growth Factor; Cornea; Nerve Regeneration; Tissue Engineering Cite this article: Feng L, Di GH, Zhou QJ. Role of vascular endothelial growth factor and its receptors in the corneal tissue and corneal lesions. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(11):1644-1650.

0

引言 Introduction
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth

10月进行。
检索文献时段:近15年的文献(2000至2015年)。 检 索 数 据 库 : PubMed 数据 库 (http://www.ncbi.

factor,VEGF)是新生血管形成的关键因子,1989年 首次被分离提纯,主要通过与其特异性受体结合,影 响生理和病理条件下的血管生成 。靶向血管内皮生 长因子的制剂,如雷珠单抗、贝伐单抗、康柏西普、 VEGFTrap等已被广泛应用于肿瘤和视网膜新生血管 的临床治疗
[2-6] [1]

nlm.nih.gov/pubmed/)。
检索词: 英文检索词为“ vascular endothelial

growth factor,cornea” 。
检索文献类型: 纳入研究原著类文献(主要是基础

。近年来,越来越多的研究发现,血

研究),不纳入综述、Meta分析、病例报告及会议论 文。
检索文献量:共检索得到826篇英文文献。

管内皮生长因子及其受体家族存在多种不同的类型, 除参与新生血管形成,还在肿瘤转移、心肌缺血、神 经保护等生理病理过程中起着重要作用
[1, 7-10]

。文章

1.2 资料筛选及评价
纳入标准: ①血管内皮生长因子在角膜组织作用

即对血管内皮生长因子及其受体家族在角膜生理病 理条件下作用的最新研究进展进行综述。

相关的基础研究。 ②血管内皮生长因子用于角膜组织 修复的临床研究。 ③重复研究中纳入比较典型有代表 性且发表在权威杂志的文献,并选择较新的文献。
排除标准: ①综述、评述、 Meta分析类文献。

1

资料和方法 Data and methods
检索人及检索时间:由作者应用计算机在2015年

1.1 资料来源

②重复研究及内容陈旧的文献。
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1.3

资料提取与文献质量评价

检索共得到826 篇文

近年来的研究发现,血管内皮生长因子A不同的剪 切体又分为血管内皮生长因子xxxA和血管内皮生长因 子xxxB两种形式,如血管内皮生长因子165A和血管内 皮生长因子165B,且两者在新生血管方面的作用相反, 血管内皮生长因子165A具有促进新生血管的作用, 血管 内皮生长因子165B反而具有抑制新生血管的作用[13-14]。 血管内皮生长因子家族种类繁多,不同种类其作用也 是有差别的,同一种类的不同剪切体作用也有差别, 甚至同一种血管内皮生长因子的不同剪切体之间有着 相反的作用。 血管内皮生长因子受体(VEGF receptor, VEGFR) 家族包 含有 3 种酪 氨酸蛋白激酶 受体: VEGFR-1/ fms-like tyrosine kinase(Flt1) 、 VEGFR-2/human kinase insert domain receptor (KDR)/mouse fetal liver kinase 1(Flk1) 、 VEGFR-3/ fms-like tyrosine kinase 4 (Flt4),以及2种非酪氨酸蛋白激酶跨膜受体: Neuropilin (NRP)-1、NRP-2[11-12]。血管内皮生长因子 受体具有不同的剪切体形式,翻译后形成膜结合型受 体和可溶性受体两种类型,其中可溶性受体多缺乏细 胞内的结构区域,不会引起细胞内信号通路的活化, 具有拮抗血管内皮生长因子的作用。血管内皮生长因 子受体1、血管内皮生长因子受体2主要在血管内皮细 胞表达,血管内皮生长因子受体3主要在淋巴管内皮细 胞表达, 而2种非酪氨酸激酶跨膜受体NRP-1和NRP-2 在肿瘤细胞、神经细胞、内皮细胞中均有表达。不同 的血管内皮生长因子可以结合不同的受体,并在不同 的细胞类型中发挥不同的作用。 血管内皮生长因子A可 与血管内皮生长因子受体1、NRP-1、血管内皮生长因 子受体2结合,血管内皮生长因子B和PIGF主要与血管 内皮生长因子受体1结合,血管内皮生长因子C主要与 血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3结 合。血管内皮生长因子与其特异性性受体结合后,激

献,排除综述、述评及Meta分析类文献 69篇,再根 据文题筛除与本文不相关的文献 415篇,剩余342篇 文献查看摘要,去除重复文献,筛选设计严谨、有代 表意义的文献75篇进一步查阅全文, 最后纳入43篇权 威杂志或近期发表的、资料完整的文献进行综述,具 体流程见图1。

2

结果

Results

2.1 血管内皮生长因子及其受体家族 在哺乳动物中, 血管内皮生长因子家族包含有5种分泌型的二聚体糖 蛋白因子: 血管内皮生长因子A、 血管内皮生长因子B、 血管内皮生长因子C、血管内皮生长因子D、胎盘生长 因子(placenta growth factor,PLGF)。血管内皮生长 因子A有5种不同的剪切体: 血管内皮生长因子115、 血 管内皮生长因子121、血管内皮生长因子165、血管内 皮生长因子189、血管内皮生长因子206,其中血管内 皮生长因子189和206是膜结合型,血管内皮生长因子 121和165是分泌型。血管内皮生长因子通过与受体特 异性结合,促进内皮细胞产生特异性的丝裂原、增加 血管通透性和促进炎症反应等, 血管内皮生长因子A不 同剪切体在上述效应上有所不同,所有的血管内皮生 长因子A都有增加血管通透性的作用, 但只有血管内皮 生长因子121和血管内皮生长因子165具有促进细胞分 裂的活性,血管内皮生长因子165具有更强的诱导炎 症,趋化单核细胞的作用
[11-12]



通过检索 PubMed 数据库得到 826 篇英文文 献 排除综述、 述评及 Meta 分析类文献 69 篇

除筛后得到 757 篇 根据文题筛除与本文不相关文献 415 篇 再筛后得到 342 篇 阅读摘要,去除重复及内容不典型者 267 篇 筛选得到 75 篇 查阅全文及参考文献,删除资料不完整 32 篇 纳入分析 43 篇

活PLC/PKC、PI3K-AKT、Ca2+-磷脂依赖性激酶途径 和一氧化氮途径,进而启动一系列靶基因的表达,引 起血管/淋巴管内皮细胞、肿瘤细胞、神经细胞等反应
[15-16]

。血管内皮生长因子受体广泛存在于血管内皮细

胞、肿瘤细胞、神经细胞、淋巴管内皮细胞中,不同 的血管内皮生长因子作用于不同血管内皮生长因子受 体对细胞产生不同的作用,血管内皮生长因子在这些 细胞生理调节中着广泛的作用。 2.2 血管内皮生长因子受体家族在角膜生理情况下的作


图 1 纳入文献的筛选流程

角膜无血管/淋巴管是维持其透明性的关键。 从解
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剖角度考虑,角膜与血管化的结膜组织临近,同时角 膜上皮也表达血管内皮生长因子, 那么角膜是通过何 种机制维持其无血管状态?自 2006年起,Ambati研 究组先后发现:角膜上皮可表达可溶性的1、2和3型 血管内皮生长因子受体(soluble VEGF receptors , sVEGFR), 通过VEGF trap形式结合角膜上皮表达的 血管内皮生长因子A/C,避免了血管内皮生长因子引 起的细胞内下游信号的活化。 其中可溶性血管内皮生 长因子受体1主要维持角膜无血管特性,先天无虹膜 症患者或角膜损伤后可溶性血管内皮生长因子受体1 的表达量存在缺陷或明显降低, 重组的可溶性血管内 皮生长因子受体1可以使血管化的角膜恢复无血管状 态[17]。可溶性血管内皮生长因子受体2主要维持着角 膜无淋巴管特性, 组织特异性可溶性血管内皮生长因 子受体2缺陷型新生小鼠可表现出自发的角膜新生淋 巴管, 缺陷型成体小鼠角膜损伤后会出现更多的角膜 新生淋巴管,外源性可溶性血管内皮生长因子受体2 可以抑制缝线或角膜移植诱导的角膜新生淋巴管的 生成,延长角膜植片的存活时间,但对角膜新生血管 没有任何影响。可溶性血管内皮生长因子受体3可同 时抑制角膜新生血管和新生淋巴管, 降低可溶性血管 内皮生长因子受体3的表达可以引起角膜新生血管化 和淋巴管化,过表达可溶性血管内皮生长因子受体3 可以显著抑制缝线诱导的角膜新生血管和淋巴管, 并 显著提高角膜移植后的植片存活率[18-20]。 通过对血管 内皮生长因子及血管内皮生长因子受体的调控可调 节角膜的新生血管化和新生淋巴管化, 通过抑制角膜 的新生血管化和新生淋巴管化为移植的角膜提供一 个合适的生存环境,提高其成活率。但上述血管内皮 生长因子及血管内皮生长因子受体调控角膜新生血 管化和新生淋巴管化的定量作用仍需进一步研究, 各 血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体调控之 间的协同拮抗作用也亟待进步研究。 2.3 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜新生血管形
成中的作用

生血管的研究证实, 新生血管的形成起始于一部分内 皮细胞的极性改变,称为Tip细胞,引起Tip细胞活化 的主要因素是血管周围基质微环境中游离血管内皮 生长因子浓度的升高。 Tip细胞在新生血管相关因子 的诱导下,激活其高表达血管内皮生长因子受体 (血 管内皮生长因子受体2/3),释放基质降解酶,破坏血 管内皮细胞的基底膜,促进内皮细胞迁移,同时活化 的Tip细胞通过Dll4-Notch信号通路调节Stalk细胞(高 表达血管内皮生长因子受体1)在周围基质内的增殖, 并通过分泌血小板源性生长因子, 为新生血管募集周 细胞,最终形成较为稳定的分支和完整的管腔结 构[21-25]。在血管化的角膜中,血管内皮生长因子A表 达量明显上调,其主要来源包括角膜上皮细胞、血管 内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等[26-29]。虽然关于 血管内皮生长因子 /血管内皮生长因子受体和 Notch 信号通路调控角膜新生血管中 Tip/Stalk 细胞分化的 研究还比较少,但已有研究发现Notch信号通路关键 转录因子 RBP-J 条件敲除小鼠角膜有自发新生血管 形成,初步证实了Notch/RBP-J信号通路参与角膜新 生 血 管 的 调 控 [30] 。 对 角 膜 新 生 血 管 化 的 研 究 中 Tip/Stalk 细胞分化中的血管内皮生长因子 /血管内皮 生长因子受体的作用通路成为了新的研究热点, 目前 引起了广泛关注。见图2。

化学伤、感染、角膜缘干细胞缺乏、移

植排斥等因素引起的新生血管和新生淋巴管性角膜 病是眼科常见病。 角膜组织的新生淋巴管形成是角膜 病中一个重要病理过程。传统的理论认为,新生血管 的发生主要是由于血管形成促进因子 (如血管内皮生 长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长 因子、HIF-1α)和抑制因子(如PEDF、endostatin、 thrombospondin)间的失衡所致。对肿瘤、视网膜新
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图 2 VEGF-DLL4-Notch 信号通路调控新生血管生成的示意图

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2.4 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜新生淋巴管
形成中的作用

皮生长因子A的表达量,同时,急性炎症反应中浸润 入角膜的γδT细胞、中性粒细胞、血小板也可通过 合成血管内皮生长因子A促进角膜神经的再生[38]。 近年来的研究发现,血管内皮生长因子B不仅在 中枢神经中起着保护作用, 在周围神经中也可促进损 伤修复。血管内皮生长因子B可通过血管内皮生长因 子受体1和NRP1受体促进三叉神经节细胞轴突生长 和分支,且血管内皮生长因子B是正常神经再生所必 需的因子,血管内皮生长因子B缺陷小鼠可表现为伴 有营养功能异常的神经修复受损, 外源性给予血管内 皮生长因子B可显著促进角膜神经末梢的再生,恢复 角膜知觉功能和神经营养功能[11]。 基于血管内皮生长因子B选择性的促进损伤神经 的再生,不引起新生血管形成的特性,血管内皮生长 因子B可能成为治疗角膜神经损伤,促进角膜神经再 生的理想靶点。

角膜组织的新生淋巴管形成是角膜病

中另一个重要病理过程。血管内皮生长因子C和D是 调控角膜新生淋巴管的关键因子。 正常角膜不表达血 管内皮生长因子C,细菌感染、移植排斥或炎性细胞 因子(如白细胞介素1、 碱性成纤维细胞生长因子)等因 素造成的新生淋巴管主要依赖于巨噬细胞分泌的血 管内皮生长因子C或血管内皮生长因子D,进一步活 化淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体3,引起细 胞增殖、迁移,最终导致新生淋巴管的形成
[31]

。但单

纯疱疹病毒性角膜炎诱发的角膜淋巴管生成机制不 同于其他炎症型新生淋巴管, 角膜感染单纯疱疹病毒 后,即使感染症状已经消除,角膜新生淋巴管仍会持 续存在, 因此巨噬细胞不是单纯疱疹病毒性角膜炎诱 导的角膜新生淋巴管的主要因子来源。 单纯疱疹病毒 性角膜炎诱发的角膜新生淋巴管主要依赖于血管内 皮生长因子A/血管内皮生长因子受体2途径,而非血 管内皮生长因子受体3途径, 单纯疱疹病毒1病毒感染 后的角膜上皮细胞是血管内皮生长因子A分泌的主要 来源
[32]

3

存在的问题及展望

Existing problems and

prospects
血管内皮生长因子及其受体的表达对新生角膜 的去血管化、去淋巴管化及角膜神经的再生都有着 重要的的作用,通过对血管内皮生长因子及其受体 表达的调控可以为角膜生长修复神经再生创造一个 良好的环境,能够增加角膜移植存活率,治疗角膜 疾病,因此对血管内皮生长因子及其受体在角膜组 织中的作用成为研究的热点。但仍存在着许多问题 亟待解决。 血管内皮生长因子及其受体表达水平的变化是 角膜新生血管的主要原因,目前已有很多报道说明 靶向血管内皮生长因子的制剂,如 bevacizumab、 Ranibizumab、VEGFtrap、shRNA等,可有效抑制 角膜新生血管 [39-42],但也有文献表明,早期应用抗 血管内皮生长因子药物能更有效的抑制角膜新生血 管 [43]。因此,角膜新生血管的诱因复杂,血管内皮 生长因子可能不是唯一参与角膜新生血管的因子, 抗血管内皮生长因子药物并不是对所有的角膜新生 血管治疗都有效,联合其他靶向药物可能是抑制角 膜新生血管的有效途径之一。另外基于血管内皮生 长因子的神经营养功能抗血管内皮生长因子药物是 否会引起角膜神经末梢的退行和角膜敏感度的变 化,也是在角膜新生血管治疗中需要重点关注的问 题。上述问题的存在为研究者指出了新的研究方向。
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由上可知形成角膜组织新生淋巴管化原因很多, 不同疾病可通过不同的作用途径促进角膜新生淋巴 管化,抑制其淋巴管化的方法也是不同的,这些研究 对临床的治疗方法给予了重要提示, 选择正确的治疗 靶点能够有效的抑制角膜新生淋巴管化, 阻断角膜新 生淋巴管化的病理过程。 2.5
血管内皮生长因子家族在角膜神经再生中的作用

角膜是人体神经末梢分布密度最高的组织之一, 角膜 神经末梢大多起源于三叉神经节眼支, 通过分泌营养 神经营养因子等成分维持着角膜的正常功能。但外 伤、糖尿病、三叉神经节损伤、单纯疱疹病毒感染, 以及白内障、 眼底和角膜屈光手术常引起角膜神经支 配的异常,导致角膜上皮修复延迟、角膜敏感度下降 等症状,临床称为神经营养性角膜炎。 血管内皮生长因子对中枢神经和外周神经都具有 营养和保护作用,主要表现为促进神经细胞增殖、在 低氧环境下保护神经、促进神经的轴突生长等
[33-36]



血管内皮生长因子 A 可通过血管内皮生长因子受体 1/2型受体促进三叉神经节细胞的轴突生长,局部给 予血管内皮生长因子 A 可显著促进小鼠角膜神经末 梢、上皮的再生,以及角膜敏感度的恢复
[37]

。角膜损

伤后, 角膜上皮细胞和基质细胞可上调内源性血管内
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不可否认血管内皮生长因子及其受体在自然界广泛 存在,且有一定的研究基础,其对角膜组织作用的 基础研究存在巨大的临床应用前景及价值。

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作者贡献:第一作者构思设计、资料收集、查阅文献
和成文,通讯作者审校。

利益冲突:所有作者共同认可文章无相关利益冲突。 伦理问题:没有与相关伦理道德冲突的内容。 文章查重:文章出版前已经过 CNKI 反剽窃文献检测
系统进行 3 次查重。

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文章外审:本刊实行双盲外审制度,文章经国内小同
行外审专家审核,符合本刊发稿宗旨。

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文章版权:文章出版前杂志已与全体作者授权人签署
了版权相关协议。

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冯璐,等. 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用和研究进展

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