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SNP


遗传 HEREDITAS (Beijing) 20 ( 6) : 38~40 1998

SNP - 为人类基因组描绘新的蓝图
刘万清1)     1 , 2) 贺 林
(1 中国科学院上海生命科学研究中心 , 2 中国科学院上海脑研究所 , 上海 200031)

SNP : Tracing Ne w Blueprin

t f or Human Genome
L IU Wan qing1)  HE Lin1 , 2)
(1 Shanghai Research Center of Life Science , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 200031) (2 Shanghai Brain Research Institute , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 200031)

   几乎所有的慢性疾病都或多或少与遗传因素有关 。在过去的二十年中 , 对人类遗传学的研究使人们认识到 , 理清各种疾病中遗传因素所起的作用将对诊断学 、治疗学以及预防医学等各个领域带来革命 。同时 , 了解遗传因 素在疾病病因学中所占的地位也有利于人们对非遗传的环境因素对人类影响的理解 。因此 , 对各种疾病基因进行 定位和克隆就成为人类基因组研究的主流方向 。 随着人类基因组计划的实施 , 遗传图谱 、物理图谱以及各种确定基因的技术层出不穷 , 这对寻找各种遗传 病 , 尤其是孟德尔方式遗传病的基因起到了巨大的推动作用 。定位克隆战略自 1986 年首次提出后即被成功地应 用于人类基因的研究上 。到 1990 年 , 当人类基因组计划启动时 , 应用这种战略定位克隆基因的数目还很少 , 但 是到 1997 年时 , 已有 100 多个以孟德尔遗传方式为主的重要的遗传病基因通过这种方法确定下来 。 然而 , 目前的疾病基因研究策略仍然存在很多的问题 , 主要表现在以下几个方面 : ( 1) 对复杂性多基因遗传病缺乏有效的手段能够迅速突破瓶颈 、找到致病基因 ; ( 2 ) 目前使用的方法如微卫 星标记图谱基础上的连锁分析 , 由于对凝胶电泳等手段的过度依赖使之较难达到完全的自动化 , 而对于大样本的 全基因组扫描 , 又不是所有的实验室都能够办得到 ; ( 3) 由于商业利益的驱动 , 使越来越多的私人研究机构和公 司介入人类基因组的研究并抢占了越来越多的数据 , 这在一定程度上阻碍了研究者对人类基因组数据的使用 ; ( 4) 分子遗传学领域中技术的进步 , 如 DNA 芯片或微列阵手段的不断成熟 , 对遗传学研究提出了新的要求和挑 战 ; ( 5) 基因组研究进入中后期 , 对于致病基因的分离与筛选 , 由于各种遗传学方法的逐渐成熟以及可利用的基 因组数据的增加 , 要求有大规模迅速检测各种突变的方法与技术来完成大量候选基因中的突变筛选 , 以迅速获得 所要的基因 ; 另外 , 基因组研究的深入 , 对人类进化 、种群多样性 、基因与药物 、基因与环境的研究逐渐成为下 游研究的主要目标 , 这些研究方向均与 DNA 水平的变异直接相关 。 在这种情况下 , 要求有更加完善的理论与各种新技术的结合 , 才能使遗传学的研究产生新的飞跃 。SN P 战 略的正是在这一过程中脱颖而出 , 成为人类遗传学界关注的新焦点 。

1 SNP ( single nucleotide polymorphisms) 简介
SN P 即单核苷酸多态性标记 , 主要是指由基因组核苷酸水平上的变异引起的 DNA 序列多态性 , 包括单碱基 的转换 、颠换 , 以及单碱基的插入/ 缺失等 。SN P 的位点及其丰富 , 几乎遍及整个基因组 。据估计基因组中大约 平均每 1 000bp 就会出现一个 SN P , 这样 SN P 在整个基因组的分布就会达到三百万个 。 SN P 标记在人群中只有两种等位型 ( allele) 故亦称为双等位标记 ( biallelic marker ) 。这样在检测时只需一个 “ + / - ”或 “全或无”的方式而无需象检测微卫星标记那样对片段的长度作出测量 。目前多种非凝胶基础上的 SN P 的检测手段如 DNA 芯片以及微列阵的技术已经开发出来并迅速被应用和趋于成熟 。使用高密度的 DNA 芯 片或微列阵可以同时对上千个 SN P 的分型 。

6期

刘万清等 : SN P - 为人类基因组描绘新的蓝图

39

ing region) , 故又称其为 cSN P ; 第二是遍布于基因组的大量单碱基变异 。

SSCP 等 , 速度相对较慢且价格昂贵 。近来的技术和手段上的进步使得检测成本大大降低而且提高了检出率 。估

计每年可以检出上千个基因中的 SN P 。目前 , 几个相对有前景的半自动或全自动地进行大量 SN P 检测的方法已
1 经初露端倪 。包括小型测序 、多重反向点杂交 、DNA 芯片或微列阵 , 以及 TaqMAN 的方法〔 〕。

2 SNP 开发的紧迫性

由于 SN P 作为一种研究工具具有极大的潜力 , 所有 SN P 数据应立即公布和发表 , 以让每位研究者都可以自 由地使用 。但在美国 , 一些 “专利专家”认为 , SN P 尤其是编码序列中的 SN P ( cSN P) 具有 “足够的新意和潜 力” 因而应当可以申请专利 。因此 , 如果 SN P 的开发得不到足够的指导及经费支持 , 大量的 SN P 和 cSN P 就可 , 以被大量的私人研究机构所开发和占有 , 这对于其他研究者利用 SN P 就会产生掣肘 。对于一些随机选择的 SN P , 因编码区 , 因而是各个私人研究机构追逐的首要目标 。

这种担心在目前还少一些 , 因为这些 SNaP 遍及基因组各处 ; 而对于 200 000 个 cSN P 来说 , 由于它们分布于基 自 1996 年开始 , 美国的几个大的私人公司就先后制订计划进行基因组 SN P 的开发 , 并试图将这些数据申请

专利 。如加利福尼亚的生物芯片制造商 Affimetrix 公司及 MIT Eric Lander 的实验室 , 计划在 5 年内投资 4 000 万 美元开发 2 000 个以上的 SN P ( 该组已于 1998 年 5 月份的 Science 杂志上发表了第一张人类 SN P 遗传连锁图谱 ,
4 ) 包罗了基因组内的 3 241 个 SN P , 平均分辨率达到 2cM , 已有 2 227 个被定位和作图〔 〕 。而另一项大投资则是芝

加哥的制药公司 Abbott 实验室与法国的 Genset 公司联合投资 6 000 多万美元进行 60 000 个 SN P 的开发 , 并打算 在开发后申请专利 , 向其他研究者出售或用于制药研究 。鉴于这种形势 , 美国政府也加入投资以期达到与这些制 药公司竞争的目的 , 而防止过多的数据被私人专利后影响公共研究机构的研究 。这些数据将转入 Genebank 或其 2 它数据库以供研究者自由使用〔 〕。国立卫生研究院 ( N IH) 已对外公开招标投资支持研究 ; 国立环境卫生研究院
( N IEH) 也宣布提供资金支持与环境相互作用基因的变异的研究 。其主要目标是 : 首先 , 开发一套高密度的至少

在 100 000 左右的 SN P , 并确定所有已知基因内部的常见 cSN P ; 其次 , 近来在遗传学研究的理论上 , 尤其在对于 复杂性状遗传病的研究中 , 人们更趋向于利用连锁不平衡和关联分析的战略 , 而 SN P 的开发恰好是实施这一策 率 。估计其成本约为 100~1 000 美元/ SN P 左右 , 而这一成本又会随着一些快速检测手段的成熟而继续降低 。 略的理想工具 ; 第三 , 对开发 SN P 和 SN P 分型技术上的提高 , 使得 SN P 的检测成本大大降低 , 而且提高了检出 由此可见 , 虽然人类基因组序列图谱的完成尚需时日 , 获得这样一整套 SN P 目前看来还不是太现实 , 而到 2005 年人类 DNA 序列图完成后 , 这一数据将更容易得到 。但无论是理论上的要求还是技术上的进步 , SN P 都已 成为人类分子遗传学领域的下一个研究热点 , 因此 , 对 SN P 的开发就具有时间上的紧迫性 。

3 SNP 的应用

SN P 的用途前景极广 , 目前讨论得最多的主要在以下几个方面 : 第一 , SN P 作为遗传图谱用于致病基因的搜寻 。目前 , 利用 SN P 对致病基因进行研究的策略主要集中于三 方面 : 其一 , 构筑人类基因组 cSN P 图谱 , 进行全基因组的关联分析 , 搜寻多基因遗传病相关基因 , 以及对环境 3 因素敏感的 DNA 变异位点 。其二 , 构建人类基因组 SN P 连锁图谱 , 对重要疾病进行连锁分析〔 〕; 其三 , 结合上 述的两种策略 , 通过连锁不平衡等手段进行致病基因定位和克隆 。 第二 , SN P 应用于进化和种群多样性的研究 。生物界的进化与进化过程中物种多样性的形成与基因组的突 变和突变的选择密切相关 。构建整个基因组的 SN P 图谱对于直接研究人类的起源 、进化具有极大的意义 。 对比人群之间的 SN P 图谱的异同情况可以对人类的起源 、迁移等作出估计从而理清人类进化过程中源与流 的问题 。有人已利用 DNA 芯片技术对人类线粒体的 SN P 图谱作了研究 , 得出人类起源于非洲的结论 。

SN P 在基因组内可以人为地划分为两种形式 : 一即基因编码区的功能性突变 , 主要分布于基因编码区 ( cod2

SN P 开发技术上 , 过去的方法一般是建立于凝胶电泳基础上对多个个体进行分析的方法 , 如测序 、D GGE 、

40

遗    HEREDITAS (Beijing) 1999 传

20 卷

第三 , 利用 SN P 标记研究癌细胞的染色体缺失以及基因的杂合缺失 。由于 SN P 在基因组中的高密度的特 点 , 与以前的微卫星或其它遗传标记相比 , 利用 SN P 可以在上述的研究中对目的片段或基因作出更加精细的标 定 , 从而使研究不断深入 。 第四 , SN P 尤其是 cSN P 与人类的各种遗传特征直接相关 , 开发 SN P 就意味着对每个人群甚至每个个人进行 DNA 水平的鉴定和区分 , 这必将使其在医学领域及法医学领域中得到广泛的应用 。例如 , 完善的 SN P 图谱将促 使诊断学和治疗学产生革命性的进步 , 人们可以利用 SN P 对每一种疾病作出更为准确的判断 , 从而 “对症下 药” 。 总之 , SN P 作为一种新的遗传学战略和研究工具不但可以大大加快人类基因组的研究 , 而且对于整个生物学 研究和生物产业也将带来巨大的变化 , 它的开发将为人类基因组绘制出更加精细 、更加绚丽多彩的蓝图 。

参      考 文 献
1  Collins F S , Guyer M S , Chakravarti A1 Variation on a t heme : Cataloging human DNA sequence variation1 Science , 1997 , 278 : 1580

~1581

To furt her promote academic exchange between Chinese geneticists and t heir western counterparts on t he issues of t he hu2 man genome project ( HGP) including ehd advanced gendtics technologies and t heir implication in society [ Am J Hum Genet 63 ( 3) : 6882695 , September 1998) ] , a group of international experts of t he Word Healt h Organization on genet2 ics and et hics ( WHO 1998 ) intend to organize and international workshop on et hical , social , legal , and psychological implication of HGP and WHO′ guidelines on et hical issues in genetics services in Chengdu , China nest year1 If you are in2 s terested in such workshop , please send a letter saying t hat you are willing to attend t he workshop toget her wit h your CV to t he following address before 2 January 19991 Dr1 Xin Mao Section of Cancer Genetics Haddow Laboratories Institite of Cancer Research 15 Cotswold Road , Sutton Surrey SM2 5N G , U K Tel :    0181264328901x4661 Fax :    0181277027279 E2mail : Xin @icr1ac1uk

000 experts from 54 countries and regions attened more t han 70 symposiums and discussions , exchanging ideas on t he lat2 est reseatch in genetics2reated fields such as agriculture , medical treatment , et hics , pharmaceutics , longevity ang encvi2 ronmental protection ( China Daily 7 , 11 , 17 August 1998 ; People′Daily 11 August 1998 ; The New York Time pp 113214 , 16 August 1998 ; Nature 394 : 707 , 711 , 20 August 1998 ; Science 281 : 111821119 , 21 August 1998) 1

2  Marhall E1 Human Genome Project : The hunting of t he SNP1 Science , 1997 , 278 : 2074~2075

3  Kruglyak L 1 The use of a genetic map of biallelic markers in linkage studies1 Nat 1 Genet 1 , 1997 , 17 : 21~24

4  Wang D G , Fan J B , Siao C J et al 1 Large - Scale identification , mapping , and Genotyping of single - nucleotide polymorphisms in t he

Dear Chinese geneticists :

human genome1 Science , 1998 , 280 : 1077~1082   1998 - 06 - 29 收稿 , 1998 - 08 - 31 修回 1

Call f or Chiese Participants

The 18t h1 International Congress of Genetics was successfully held in Beijing , China on 10215 August 19981Ahout 2 ,


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