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广州化工

2010年 38卷第 9期

4 - 氨基 - 3, 5 - 二氯 - 6 - 氟吡啶 - 2 - 酚的合成及机理探讨
苏江涛, 糜志远
(湖北工业大学生物工程学院制药工程系, 湖北 武汉 430068)

*

摘 要: 在由 3, 5- 二氯 - 2, 4 6- 三氟吡啶经氨取代、 , 羟基取代得到 4- 氨基 - 3 5- 二氯 - 6- 氟吡啶 - 2- 酚的过程中, 我们发 , 现 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 2, 6- 二氟吡啶和 2- 氨基 - 3 5- 二氯 - 4 6- 二氟吡啶均可以转化为 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 6- 氟吡啶 - 2 , , - 酚, 且收率和产物纯度均较高, 我们对机理进行探讨, 提出该现象的原因是在碱性水溶液中存在 2- 羟基吡啶的酮 - 醇异构互变。 关键词: 2- 羟基吡啶; 酮 - 醇异构互变; 反应机理

Study on the Synthesis of 4- a ino- 3, 5- dichloro- 6m * fluoropyridine- 2- ol and M echanism
SU J iang - tao, M I Zh i- yuan ( B ioeng in eerin g Inst itute H ubei Un iv ersity o f T echnology, H ubeiW uhan 430086 Ch in a) , , Abstract S tarted from 3, 5- dich lo ro- 2 4 6- triflu oropy rid in e 4- a ino- 3 5- dich lo ro- 6- f luo ropyridine: , , , m , 2- o l w as obtained by am ine substitu tio n and hydroxy substitution During this step 4- a ino- 3, 5- d ichloro- 2 6. , m , difluo ro - pyridine and 2- am ino - 3, 5- dich lo ro- 4 6- d if luoro- pyrid in e w hich w ere by- product w ere all transfor ed , m to 4- a ino- 3 5- dichloro- 6- flu oropy rid in e- 2- o l w ith h ig h y ie ld and purity. The m echan ism w as probed and the m , conc lu sio n w as m ade that it w as due to keto- eno l tau tom erism o f pyrid in e- 2- o l in alk a line so lution . K ey w ord s pyridin e- 2- o; keto- enol tautom erism; reaction m echan ism : l
4- 氨基 - 3, 5 - 二 氯 - 2- 氟 吡啶 - 2 - 酚 是合 成 除草 剂 fluroxypy r中间体。我们采用的合成方法是以五 氯吡啶经过 氟化 得到 3, 5- 二氯 - 2, 4, 6- 三氟吡啶, 再利用氨取代得到 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 2, 6- 二氟吡啶, 然后经羟基 取代得到 4- 氨 基 3, 5- 二氯 - 6- 氟吡啶 - 2 - 酚 [ 1- 3] 。在 氨基取 代反应 中, 由于 3, 5- 二氯 - 2, 4, 6- 三氟吡啶的对位 取代反 应较邻 位取代 更容 易进行, 在此反应条件下, 4位氨基吡啶是主要产物, 但同时 兼有 2位氨基吡啶产生。在最终得到的中 间体 4- 氨 基 - 3, 5- 二氯 - 2, 6- 二氟吡啶 中, 4 - 氨基 - 3 5- 二 氯 - 2, 6 - 二 氟吡啶 占 , 89% , 2- 氨基 - 3 5- 二氯 - 4, 6- 二 氟吡啶 是主要 的副产 物占 , 11% ( HPLC)。理论上应该 进一步提纯 后再进行 羟基取代反 应。 但是, 令人惊奇的是, 我们 没有经过 此步分 离提纯而 直接投 入下 步反应, 反应没有任 何影响, 所得产 物纯度达到 97% ( HPLC 归一 法 )。因此, 我们意识到有新的反应机理存在并对其进行讨论。

1 实验部分
1 1 仪器与试剂 .
熔点用 XT 4显微熔点仪测定 (温度 计未校 正 ), 北 京泰克仪 器公司; H P - 1100液 相 - 质 谱仪; SP - 2000B 型 气 相色 谱 仪; T hermo N ieo letN exus 470 V I型 I 傅里叶变换红外光谱 仪。溶剂 R 除特别说明外均为市售商品。

1 2 4-氨基 - 3 5-二氯 - 6-氟吡啶 - 2-酚的合成 . ,
在机械搅拌器上安 装带有 球形 冷凝 管的 四口 烧瓶, 将 4倍 用量的氢氧化钠溶解在 水中配 成 3摩 尔 /升 的溶液, 将 4- 氨基 - 3 5- 二氯 - 2, 6- 二 氟吡啶 ( HPLC归 一化含 量 88% ~ 92% ) , 加入反应瓶中, 升温 至回流, 搅拌 反应 1h 固 体原料 全部 溶解消 , 失后反应结束。自然 冷却降 至室 温, 有大 量钠 盐析 出, 抽滤, 将 钠盐烘干得到 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 6- 氟 吡啶 - 2- 酚钠。自 然冷却后用浓盐酸酸化水溶液, 有大量白 色固体析 出, 抽滤烘干 得到 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 6- 氟吡啶 - 2- 酚。

2 结果讨论与分析
2 1 羟基取代反应与 2- 羟基吡啶的酮醇异构 .
图 1 目标化合物的合成路线
*

2- 卤吡啶可以 通过 碱性水 解 ( 或称 羟基 取代 ) 反应 将 2 位的卤原子变为羟基。产物可以 2- 吡啶酚盐的形式, 也可以酸

基金项目: 湖北工业大学博士启动基金 ( 编号 BSQD 0816) 。 作者简介: 苏江涛 ( 1978- ) . 男, 讲师, 博士, 从事药物合成与农药化学研究。 E - ma i:l jiangtsu yahoo. com. cn @

2010年 38卷第 9期
化后以 2 - 吡 啶 酚的 形 式 得到。 能够 在 碱溶 液 中 正常 水 解 的 2- 位卤取代基通 常为 氯原 子 和 氟原 子, 为 氟 原子 时 离去 性 更 强。氢氧化钠和氢 氧化 钾均可 以作 为常用 碱溶 液, 反应 时将 中 间体原料加入碱的水 溶液中, 加热搅 拌, 当 全部原料 溶解后 反应 结束, 用盐酸调节 pH 值, 2- 吡啶酚可以全部 析出。如果控 制碱 的用量和浓度, 反应结束后 反应液 冷却至 室温, 生成 的大部 分 2 - 吡啶酚盐会立即析出。 2- 吡啶酚钠盐与 2- 吡啶酚钾盐 的溶 解度不同, 相比而言钠盐受温度的影响更大更易析出。 由上可知, 氨取代得到的 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 2, 6 - 二氟 吡啶中含有约 10 的 2- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 4 6- 二氟吡啶, 在 % , 碱溶液中均会生成相 应的 2- 吡啶 酚钠盐和 4 - 吡啶酚 钠盐, 酸 化后得到相应 的 2- 吡 啶酚 和 4- 吡 啶酚。但 是实 际情 况是 酸 化后得到的产物全部 为 2- 吡啶酚, 产物纯度达到 98% 以上。对 此现象我们做出 推测, 这与 羟基 吡啶 的互变 异构 和取代 基的 分 子内迁移有关。2- 羟基吡啶存在两种互变异构 体即酮式结构和 醇式结构 [ 4] , 可以通过质子的转移发生结 构互变, 这一反应 被认 为是杂环化合物中羰 基 - 羟基互变的典 型。目前已 经研究 报道 的反应途径有两种 (图 2)。

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基于此, 我们认为 2- 氨基 - 3 5- 二氯 - 4, 6 - 二氟吡啶在 , 进行羟基 取代时 很可能 存在分子 内的氨 基由 2 - 位迁移 至 4 位, 即生成 4- 氨基 - 3 5- 二氯 - 2, 6- 二氯吡啶。 所以得到同 , 样的水解产物 4- 氨基 - 3, 5- 二氯 - 6- 氟 - 2- 羟基吡啶。具 体机理过程如图 3。

2 2 酚钠盐溶解度与碱浓度的关系 .
碱的用量和浓度对反应结果有 很大的影 响。在水 解反应结 束后溶液冷却至室温, 吡啶酚钠盐可以 析出。通过 实验证 明: 碱 的浓度高, 水解的速度快, 而 且析出 的钠盐 多。实验发 现, N a OH 的浓度为 3m o l/L, n ( N aOH ) /n (原料 ) 为 1 4, 反应温 度为 90 ~ 100 为最佳条件。 如果 浓度 过高, 原 料无 法全 部溶 解; 而浓 度过低, 冷却后钠盐 无法全部析出。 表 1 N a 浓度与钠盐析出现象关系 OH
原料 /N aOH 1 1 1 1 1 1 3 3 3 4 4 4 氢氧化钠的浓度 1m ol /L 2m ol /L 3m ol /L 1m ol /L 2m ol /L 3m ol /L 现象 全部溶解, 冷至室温后没有盐析出 全部溶解, 冷至室温后有盐析出 不能全部溶解 全部溶解, 冷至室温后没有盐析出 全部溶解, 冷至室温后有盐析出 全部溶解, 冷至室温后有盐析出

3 结



图 2

2 - 羟基吡啶的酮式结构和醇式结构的互变

途径 a为通过分子 内质子 转移 反 应直 接进 行; 途径 b为 以 水为催化剂进行的异 构反应。 通过计 算得出的 结论 为 2- 羟 基 吡啶的醇式结构和酮 式结构的能量差别 很小, 在 通常情 况下, 二 者均可以稳定存 在, 但如 果与水 结合, 酮式 结构 的能 量低 更多。 因此在水溶液中, 2- 羟基吡啶的酮式结 构为优势结构。

吡啶 - 2- 酚与苯酚在化 学性质上有 一定区别, 其 中重要的 原因就是吡啶 - 2- 酚 ( 2- 羟基吡啶 )存 在的酮式结 构和醇式结 构的互变。例如: 苯 酚与 氯乙酸 可以 在上 述条件 下很 容易 的得 到苯氧乙酸, 在同 样的 条件下, 2- 吡 啶酚 与氯 乙酸反 应得 到的 不是吡啶氧乙酸, 而 是 2- 吡啶酮 - N - 乙酸。 2- 吡啶酚自身存 在的酚酮异构可以解释在碱的水溶 液中反 应得到 的不是 O - 取 代产物而是 N - 取代产物 [ 5] 。关于此 机理的应 用我们 将作进一 步探讨。 参考文献
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图 3 推测存在的结构互变


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