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第二章 药物合成工艺路线的设计


第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
第一节 概述
(一)工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 ? 在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的 设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
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(二)工艺路线设计与选择的研究对


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即将上市的新药 在新药研究的初期阶段,对研究中新药 (investigational new drug,IND)的成本等经济问 题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质之后,便要加 紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。

专利即将到期的药物 药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价 格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 ? 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如 能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
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第二节 药物合成工艺路线的设计
一、合成路线设计的相关概念
(一)合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支,从使用的原料来分,有机合成可分为全合成 和半合成两类 。 ? 半合成(semi synthesis):由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 ? 全合成(total synthesis):以化学结构简单的化工 产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。

与此相应,合成路线的设计策略也分为两类 。 ? 由原料而定的合成策略:在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时,通常根据原料 来制定合成路线 。 ? 由产物而定的合成策略:有目标分子作为设计工作 的出发点,通过逆向变换,直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止,是合成中最为常见的策略
NH2 O O 头孢拉定 H H H N S N CH3 COOH H3CO 萘普生 H3C H COOH

(二)逆合成分析方法
逆合成(retrosynthesis)的过程是对目标分子进行 切断(disconnection),寻找合成子(synthon)及 其合成等价物(synthetic equivalent)的过程。该 方法,由E.J. Corey于1964年正式提出。 ? 切断(disconnection):目标化合物结构剖析的一 种处理方法,想象在目标分子中有价键被打断,形 成碎片,进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种,即切成自由基形式 或电正性、电负性形式,后者更为常用。 切断的部位极为重要,原则是“能合的地方才能 切”,合是目的,切是手段,与200余种常用的有 机反应相对应。

合成子(synthon):已切断的分子的各个组成单 元,包括电正性、电负性和自由基形式。 ? 合成等价物(synthetic equivalent):具有合成子 功能的化学试剂,包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例:
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Ph Ph N Cl N Ph Ph + Cl -N N

Ph Ph Cl Cl

HN

N

(三)逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断:找出基本结构特征,确定 采用全合成或半合成策略。 ? 化合物结构的初步剖析:分清主要部分(基本骨架) 和次要部分(官能团),在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后,确定目标分子的基本骨架, 这是合成路线设计的重要基础。 ? 目标分子基本骨架的切断:在确定目标分子的基本 骨架之后,对该骨架的第一次切断,将分子骨架转 化为两个大的合成子,第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
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NH2 . HCl H2N H H S N O COOH (2-9) NH2 T EA/CH3OH O O COOH H H N H S . 2DMF N CH3 4 % HCl/NH4OH O O (2-10) COOH (CH3) 3Si [(CH3) 3SiNH] 2CO CH3 O O H H N H S N (2-11) Cl O /吡 啶 CH3 OSi(CH3) 3 NH2 H H N H S N . H2O O O O N CH3 OSi(CH3) 3 NH2 H H N H S

CH3

合成等价物的确定与再设计:对所得到的合成子选 择合适的合成等价物,再以此为目标分子进行切断, 寻找合成子与合成等价物。 ? 重复上述过程,直至得到可购得的原料。
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克霉唑的合成工艺路线设计:
Ph Ph N Cl N Cl Cl Ph Ph + Ph Ph Cl Cl Ph Ph OH

O OEt Cl

+ OH Cl Ph PhMgBr

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克霉唑中间体的其它合成路线:

O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl (2-6) Cl Cl C6H6/AlCl3 Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3

O Ph Cl

在化合物合成路线设计的过程中,除了上述的各种 构建骨架的问题之外,还涉及官能团的引入、转换 和消除,官能团的保护与去保护等; ? 若系手性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。 ? 合成路线设计的基本方法,是逆合成方法,即追溯 求源法; ? 在此基础上,还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程,直至得到可购得的原 料。
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一、追溯求源法
(一)追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法:从药物分子的化学结构出发,将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法, 又称倒推法或逆向合成分析。 ? 常见的切断部位:药物分子中C-N、C-S、C-O等 碳-杂键的部位,通常是该分子的首先选择切断部 位。在C-C的切断时,通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位,由于该基团的活化作用, 是合成反应容易进行。在设计合成路线时,碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面,二者相对 独立但又相互联系;因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
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(二)追溯求源法的实例分析(1) ——抗真菌药益康唑(econazole, 2-29)
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益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位,可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

按虚线a处断开,前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇(2-30); ? 剖析(2-30)的结构,进一步追溯求源,断开C-N 键,(2-30)的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 (2-31)和咪唑。
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按虚线b处断开,(2-29)的前体则为2-(4-氯苯甲 氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷(2-32)和咪唑,(232)的前体为对氯甲基氯苯和(2-31)。

这样(2-29)的合成有a、b两种连接方法; C-O键 与C-N键形成的先后次序不同,对合成有较大影响。 若用上述b法拆键,(2-31)与对氯甲基氯苯在碱性 试剂存在下反应制备中间体(2-32)时,不可避免 地将发生(2-32)的自身分子间的烷基化反应;从 而使反应复杂化,降低(2-32)的收率。因此,采 用先形成C-N键,然后再形成C-O键的a法连接装配 更为有利。 ? 再剖析(2-31),它是一个仲醇,可由相应的酮还 原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 (2-33),它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经FriedelCrafts反应制得。
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而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯,再经 重氮化、Sandmeyer反应制得 。

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对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样,以 间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成(2-29)的 合成路线可设计如下:

(三)追溯求源法的实例分析(2) ——N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂
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血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是一类安全有效 的高血压和充血性心力衰竭治疗药物,大多数属于 N-羧烷基二肽结构。

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N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物, 其中N-羧烷基部分中的手性中心为(S)构型。 ? 根据它们的结构特征,以新手性中心的构建方法为合 成策略的中心,对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成 分析切断法。按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部 分,核心反应是构建N-羧烷基中(S)构型的手性中 心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸 与N-酰化氨基酸残基两部分,核心反应是构建氨基酸 残基中的(S)构型的手性中心。

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切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心,利用立 体选择性反应构建新手性中心;而按切断法b涉及2氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促 反应,因此,ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆 合成分析切断法a。

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切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法 有以下四种方法:

(1)对映选择性Michael加成反应合成法

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Michael加成得到(S,S)构型产物(优势),溶解度 不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物(2-49),光 气作用与L-脯氨酸缩合,成盐得依那普利(2-40)。

(2)非对映选择性还原胺化反应

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2-氧代-4-苯丁酸乙酯(2-52)和光学纯的二肽(2-53) 在3?分子筛和Raney镍催化下,经Schiff碱进行还原 胺化制备(S,S,S)构型的赖诺普利(2-41)的前体 (2-54),(S,S,S):(R,S,S)= 95:5。

(3)立体特异性的SN2 N-烷化反应

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利用三氟甲磺酸酯为离去基团,光学纯的(R)构型 a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯(2-55)与(S,S)-二 肽(2-56)在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷 化反应,使(2-55)的(R)构型手性中心基本实现 完全的构型翻转,构建N-羧烷基中手性所需的(S) 构型,再经脱叔丁基得到(S,S,S)构型的依那普利 (2-40)。

(4)通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构

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消旋化的原料缩合,得到等量非对映异构体混合物 (2-59),转化为盐酸盐(2-60),并利用溶解度的 差异分离出所需的(S,S)异构体,经中和和重结晶 得到重要中间体(2-49)。

二、分子对称法
(一)分子对称法的基本内容与基本步骤
分子对称法:对某些药物或者中间体进行结构剖析 时 , 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 ( molecular symmetry),具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得,或可以在同 一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 ? 分子对称法是追溯求源法的特殊情况,也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 ? 常见的切断部位:沿对称中心、对称轴、对称面切 断。
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(二)分子对称法的实例分析(1) ——骨骼肌松弛药肌安松(paramyon,2-22)
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内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐

(三)分子对称法的实例分析(2) ——川芎嗪(ligustrazine,2-23)
从中药川芎的活性成分,可用于治疗闭塞性血管疾 病、冠心病、心绞痛。 ? 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法,以3-氨基 丁酮-2(2-24)为原料,经互变异构两分子烯醇式 原料自身缩合,再氧化制得(2-23)。
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(四)分子对称法的实例分析(3) ——姜黄素(curcumin,2-38)
食品色素,具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 ? 2,4-戊二酮(2-39)和香兰醛在硼酐催化下,应用 Claisen-Schmidt反应一步合成。
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谢 谢

三、模拟类推法
(一)模拟类推法的基本内容与注意事项
模拟类推法:对化学结构复杂、合成路线设计困难 的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成路 线设计。从初步的设想开始,通过文献调研,改进 他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设 计。 ? 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时,还必 须与已有方法对比,注意比较类似化学结构、化学 活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和 对有关化学反应的了解。
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(二)模拟类推法的实例分析(1) ——喹诺酮类抗菌药的合成工艺
喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药,其发展十分 迅速。 ? 喹诺酮类化合物的基本骨架相似,合成以多取代苯 胺为原料,构建吡酮酸环。 ? 构建方法是在诺氟沙星(norfloxacin,2-85)和环 丙沙星(ciprofloxacin,2-86)等早期品种的合成 经验基础上发展而来的,是典型的模拟类推法的应 用实例,下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星 (fleroxacin,2-87)和加替沙星(gatifloxacin,288)的合成工艺路线为例,讨论构建吡酮酸环的两 种主要方法。
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诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析:
O F N HN norfloxacin N HN ciprofloxacin O OH F N N O O OH

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氟罗沙星和加替沙星的类比分析:
O F N N F fleroxacin N F HN O OH F N O gatifloxacin N O O OH

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取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法 合成诺氟沙星和氟罗沙星:

诺氟沙星:
OH F Cl (2-90) F C2H5Br/K2CO3/DMF NaOH Cl N C2H5 EMME (2-89) NH2 F EtOOC COOEt (C6H5) 2O Cl N H O COOH HN NH /吡 啶 N HN (2-85) N C2H5 F Cl COOC2H5

N O F COOH

氟罗沙星:

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取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和 加替沙星:

环丙沙星(1):
COOCH3 N H (2-93) F Cl O F CF3COOH/HCl Cl N HN (2-86) N N COOH HN 啶 NH/ 吡 /DMF F O COOH O F CO2CH3 Cl N H F NaH Cl N O CO2CH3 COOH Cl SOCl2 F Cl (2-92) Cl COCl

Cl

加替沙星(1):

加替沙星(2):

(二)模拟类推法的实例分析(2) ——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺
祛 痰 药 杜 鹃 素 ( farreol , 2-70 ) 和 紫 花 杜 鹃 素 (matteucinol,2-71)都属于二氢黄酮类化合物。 因此,可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设 计。 ? 结构中存在的甲基和羟基,显然是分子骨架形成前 就已具备的。 ? 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进 行环合;也可用相应的酮类化合物,经查尔酮类中 间体(2-72)制备(2-70)和(2-71)
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杜鹃素和紫花杜鹃素:
OR CH3 HO OH RO COCl /AlCl3 COOH OH or RO 聚 酸 /多 磷 HO CH3 O

H3C

H3C OH O (2-70): R = H (2-71): R = CH3 OR CH3

CH3CN/ZnCl2 CH3 HO OH CH3 OH O RO CHO/H3BO3 HO

OH

H3C

H3C OH O (2-72)

第三节 药物合成工艺路线的评价 与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
(一)理想工艺路线的特点:
化学合成途径简洁,即原辅材料转化为药物的路线 要简短; ? 所需的原辅材料品种少且易得,并有足够数量的供 应; ? 中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应 连续操作;
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反应在易于控制的条件下进行,如安全、无毒; 设备条件要求不苛刻; “三废”少且易于治理; 操作简便,经分离、纯化易达到药用标准; 收率最佳、成本最低、经济效益最好。

(二)实例分析:
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非甾体抗炎镇痛药布洛芬(2-2)的合成工艺路线, 按照原料不同可归纳为5类27条。

(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:

第3条路线
路线-3: Darzens反应

(1)以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条:

路线-7: 绿色路线

路线-10: 简便

(2)以异丁基苯为原料直接形成C-C键,共有7条路线 :

(3)以4-异丁基苯丙酮的3条路线,需特殊试剂:

(4)以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂:

(5)以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 :

六种原料中,异丁基苯为基本原料,其它5个化合 物都是以它为原料合成的。 ? 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线,以 异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 ? 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量,以异 丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。 ? 总之,在评价和选择药物工艺路线时,尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
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二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线,它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线,则必须通过深入细致的综 合比较和论证,选择出最为合理的合成路线,并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 ? 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时,则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 ? 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上,归纳 总结出评价合成路线的基本原则,对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
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(一)化学反应类型的选择 :
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线,而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成,因此首先要了解化学反应的类型。 ? 例如向芳环上引入醛基(或称芳环甲酰化),下列 化学反应可能被采用: (1)Gattermann 反应
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(2)Gattermann-Koch反应

(3)Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂,在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基,收率在50-78%之间。

( 4 ) 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 , 进 行 FriedelCrafts反应,收率约在60%左右。

(5) Vilsmeier反应,收率70%~80%。

(6)应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基,收率 仅30%~35%;这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。

(7)应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。

在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团,可有 不同的取代方式;相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。 ? 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型,即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 ? 对于尖顶型反应来说,反应条件要求苛刻,稍有变化 就会使收率下降,副反应增多;尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
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如上述例(6),应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基, 反应时间需20 h以上,副反应多、收率低、产品又 易聚合,生成大量树脂状物,增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应,工艺操作 条件要求不甚严格,稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率,可减轻操作人员的劳动强度。

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例(7)应用Duff反应合成香兰醛,这是工业生产 香兰醛的方法之一,反应条件易于控制,这是一个 “平顶型”反应的例子。

因此,在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时,还必须作必要的实际考察,有时还需要设 计极端性或破坏性实验,以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”,为工艺设备 设计积累必要的实验数据。 ? 当然这个原则不是一成不变的,对于“尖顶型”反 应,在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例(2)Gattermann-Koch反应,属“尖顶型”反 应类型,且应用剧毒原料,设备要求也高;但原料 低廉,收率尚好,又可以实现生产过程的自动控制, 已为工业生产所采用。 ? 氯霉素的生产工艺中,对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应,也已成 功地用于工业生产。
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(二)合成步骤和总收率 :
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少,操作 简便,设备要求低,各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。 ? 在“直线方式”(linear synthesis 或 sequential approach)中,一个由A、B、C、……J等单元组 成的产物,从A单元开始,然后加上B,在所得的 产物A-B上再加上C,如此下去,直到完成。
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由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %,总收率又是各步收率的连乘积,对于反应步骤 多的直线方式,必然要求大量的起始原料A。当A 接上分子量相似的B得到产物A-B时,即使用重量 收率表示虽有所增加,但越到后来,当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时,产 品的重量收率也就将惊人地下降,致使最终产品得 量非常少。 ? 另一方面,在直线方式装配中,随着每一个单元的 加入,产物A……J将会变得愈来愈珍贵。 ? 因此,通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”(convergent synthesis或 parallel approach) 。
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先以直线方式分别构成A-B-C,D-E-F,G-H-I-J等 各个单元,然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的A-B-C,D-E-F等 等单元;当把重量大约相等的两个单元接起来时, 可望获得良好收率。 ? 汇聚方式组装的另一个优点是:即使偶然损失一个 批号的中间体,比如A-B-C单元,也不至于对整个 路线造成灾难性损失。
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在反应步骤数量相同的情况下,宜将一个分子的两 个大块分别组装;然后,尽可能在最后阶段将它们 结合在一起,这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。 ? 同时把收率高的步骤放在最后,经济效益也最好。 ? 假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 , 经过9步直线式路线,总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。 ? 如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应,总收 率为(0.90)5×100% = 59.05%。
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(三)原辅材料供应 :
没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。 因此,选择工艺路线,首先应了解每一条合成路线 所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况,其 基本要求是利用率高、价廉易得。 ? 所谓利用率,包括化学结构中骨架和官能团的利用 程度;与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的 反应有关。为此,必须对不同合成路线所需的原料 和试剂作全面地了解,包括理化性质、相类似反应 的收率、操作难易以及市场来源和价格等。 ? 有些原辅材料一时得不到供应,则需要考虑自行生 产,同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运 输等。
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对于准备选用的合成路线,应根据已找到的操作方 法,列出各种原辅材料的名称、规格、单价,算出 单耗(生产1kg产品所需各种原料的数量),进而 算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本, 以便比较。 ? 例如甲氧苄啶(trimethoprim)的重要中间体3,4,5三甲氧基苯甲醛,按其原辅材料供应可有两种方案。 (1)以鞣酸为原料 鞣酸(单宁酸,tannic acid)是 中药五倍子的主要成分,五倍子为倍蚜科昆虫角倍 蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等 树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足,制备简便, 价格便宜。
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鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可 达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得 到产物,收率76%。
CH2OR H H OR OR O H H COOCH3 (2-111) OH OH O OH R= O O OH OR CH3O Me2SO4/NaOH OCH3 CH3O OCH3 1. H2NNH2 . H2O 2. K3Fe(CN) 6 CHO (2-109) OCH3 OCH3

H OR (2-110) HO

(2)以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成 两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质 素水解产物——木质磺酸钠,经氧化可得(2-112)。 木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料,值得 在化学制药工业中加以利用。 (2-112)的另一个来源途径是化学合成,以邻氨基 苯 甲 醚 为 原 料 , 经 愈 创 木 酚 ( 2-113 ) 得 到 ( 2112)。香兰醛(2-112)经溴代、水解可得5-羟基 香兰醛(2-114),甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲 醛(2-109)。溴化、水解和甲基化三步反应的收 率分别为99.4%、83.3%和90%,总收率为74.5%。 这是一条反应步骤最短,收率高的合成路线。

谢 谢


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