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有机磷类和拟除虫菊酯类农药的神经毒作用机理


中国药理学与毒 理学杂志  1997年5月; 11( 2) : 89- 90

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有机磷类和拟除虫菊酯类农药的神经毒作用机理
贺锡雯 吕 京1
( 中国预防医学科学院劳动卫 生与职业病研究所, 北京 100050)

  中国是一个农业大国, 农药年产量按有效成份 计为20万吨, 每年急性农药中毒约5- 7万人, 病死率 高达10% 以上. 农药对人体健康的影响及其防治一 直是我国毒理学的研究热点, 并被列为国家自然科 学基金重点资助研究项目和卫生部九五科技攻关项 目. 在我国生产的农药中, 常用杀虫剂大致可归纳 为有机磷酸酯, 氨基甲酸酯和 拟除虫菊酯三大类. 它们毒性强度不同, 杀灭对象不完全相似, 但共同特 点是中毒表现都有神经系统症状; 死亡发生也与神 经系统受损有关. 本文重点讨论我们实验室在有机 磷和拟除虫菊酯类农药神经毒作用机理研究中的进 展. 有机磷类农药的神经毒作用机理 有机磷类农药的神经毒作用机理基本已阐明. 主要是使神经末梢的乙酰胆碱酯酶( AChE) 磷酸化 而失活, 导致乙酰胆碱( ACh ) 蓄积在胆碱能神经效 应器接点( 毒蕈碱效应) , 骨骼肌的神经-肌肉接点和 自主神经节( 烟碱效应) 以及大脑内; 过量的 ACh 可 引起肌肉收缩, 腺体分泌, 神经细胞膜终板去极化, 导致肌无力和麻痹. 对烟碱样乙酰胆碱受体( nAChR) 离子通道的作用 已知 nAChR 是膜的结合 蛋白, 又是神经肌肉 接头处的主要受体蛋白; ACh 能改变其构象, 打开 通道, 使 K + 或 N a+ 通过细胞膜; nAChR 离子通道 的激活是肌细胞兴奋和收缩的前提. 我们实验室利 用膜片箝技术在非洲爪蟾蜍1 d 龄胚胎神经和肌细 胞上研究了氧化乐果对 nAChR 离子通道的作用, 发现它能缩短通道开放时间, 降低开放概率; 但对 nAChR 通道电流幅度和细胞膜 Na , K 通道电流 无影响. 提示氧化乐果可能为 nAChR 离子通道开 放 阻断 剂, 其 对 nAChR 作 用 的浓 度 要高 于抑 制 AChE 浓度. 对神经肌肉细胞突触传递的影响 我们采用与神经元形成接点的肌细胞进行全细 胞电位箝制实验, 发现较高剂量的氧化乐果和乐果
   1 研究生徐海滨、 张伟华参与完成部分课题工作
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明显减少动作电位的数目, 使突触后自发微终板电 位( M EPP ) 幅度减小, 数目减少, 提示该农药使突触 后膜不能大幅度去极化, 影响神经肌肉接头的传递, 干扰肌肉收缩; 自发微终板电流( M EPC) 的幅度和 频率降低, 主要是高幅度电流( 300- 600 pA ) 下降, 并具有浓度 依赖性, MEP C 的幅度分布左移, 提示 氧化乐果和乐果对突触后膜有阻断作用. 由于未见 氧化乐果和乐果对细胞膜 Na , K 通道电流的影 响, 可能说明氧化乐果和乐果对神经肌肉接头传递 的影响不是通过肌细胞 Na + , K + 通道. 对细胞内钙和肌醇磷脂系统的影响 以往对有机磷的研究较多地集中在其与胆碱酯 酶及同工酶的关系上, 但是并不能完全解释有机磷 的神经毒作用, 如中毒病人神经肌电图的异常与胆 碱酯酶无关, 并常早于胆碱酯酶的改变. 有人观察 到有机磷化合物可影响快速 Na + 离子通道的密度, 造成神经传导速度减慢. 为探讨有机磷对神经信息 传导系统 的作用, 我们采用 荧光探 针 Fura-2/ AM 负载技术及高效液相高效薄层色谱法( HP T L C ) 观 察了马拉硫磷( M al) 对乳鼠脑细胞钙振荡以及对肌 醇磷脂( PP I) 和肌醇1, 4, 5-三磷酸( IP3 ) 及肌醇1, 3, 4, 5-四磷酸( IP4 ) 的影响, 结果未见改变. 有机磷农药中毒“ 中间综合征” 目前, 值得注 意的是 有机 磷农药 中毒 的某 些 ‘ 问题, 如“ 新’ 中间综合征( IMS ) ” 部分 急性有机 . 磷中毒的病人在胆碱能危象解除之后1- 4 d 会因 发生呼吸衰竭而突然死亡, 临床表现以颅神经支配 的面部肌肉, 颈部肌肉, 肢体近端肌肉和呼吸肌的麻 痹为特征. 1987年斯里兰卡学者首先报道了有机磷 农药中毒 IM S , 但未被广泛认同. 最近, 我们在临 床上观察到了典型的 IM S 病人, 并对其亚临床指标 及机理作了初步研究, 认为问题可能在神经肌肉接 头. 实验结果提示, 高浓度氧化乐果使 nAChR 离子 通道开放概率减少, 开放时程缩短, 神经 肌细胞接 头ACh 积聚 ; 由 于nAChR 离 子通 道 被阻 断 , 使 突
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Chinese J our nal of P har macology and T ox icology  1997  M ay ; 11( 2)

触后 膜去极化 的程度降 低, M EP C 或 M EPP 幅度 ( 频率) 减少, 最终影响神经肌 肉接头冲动的传递. 而有机磷农药是否直接作用于 nAChR, 尚待进一步 研究. 拟除虫菊酯类农药的神经毒作用机理 拟除虫菊酯类农药一般不抑制胆碱酯酶. 已有 的研究证明, 其对大脑皮层神经细胞产生抑制作用, 对脊髓运动神经元产生兴奋作用; 在分子水平表现 为延缓 Na + 离子通道关闭, 去极化期延长. 中毒动 物脑电图的变化从低幅快波( 兴奋) 发展到高幅慢波 ( 抑制) . 我们从1992年开始研究拟除虫菊酯对神经 细胞内钙, 肌醇磷脂系统和离子通道的影响, 结果发 现: ( 1) 氰戊菊酯( Fen ) 和四甲菊酯( T et ) 除可引起 神经细胞内 Ca 2+ 增加外, 对神经细胞中的 IP3 和 IP4 亦有增高效应, 而磷脂酰肌醇-4, 5二磷酸( PIP2 ) 的 含量百分比下降; ( 2) F en 和 T et 对 N a 通道的毒作 用特点为低剂量的激活作用和高剂量的抑制作用; 对 Ca 通道的影响亦表现为低剂量激活, 高剂量抑 制, 但激活作用较弱而抑制作用明显; 该实验还可见 到突触后电位( EPSP ) 频率的增高. 混配农药的毒性 近年来, 由于农药抗药性的出现和多种病虫草 害的共存, 我国农药多采用混配形式. 不同种农药 的混配使用, 增加了农药中毒治疗的复杂性. 1991
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- 1995年报告的有机磷+ 拟除虫菊酯混剂中毒的病 例数为1985- 1990年的4倍. 我国农药中毒病例的 死亡率( 10% ) 远远高于 WHO 报告的平均水平( 0. 4% - 1. 9% ) , 这除与我国农药的管理水平较落后有 关外, 还很可能与对混剂农药中毒治疗的认识水平 不高有关. 已知多数有机磷和拟除虫菊酯农药进入 体内主要经肝脏微粒体细胞色素 P 450代谢. 最近, 我们利用单克隆抗体技术研究发现, 氰戊菊酯在肝 内主要诱导细胞色素 P 450 2B 1/ 2 B2亚型, 而甲胺磷 则无明显的诱导作用. 上述结果提示, 拟除虫菊酯 和有机磷类农药的混配使用可能加速彼此的代谢. 我们实验室殷若元等采用荧光探针 F ur a-2/ AM 负 载技术及 HP T L C 观察了 Fen 与 M al 混 用对乳鼠 脑细胞钙振荡以及对 IP3 和 IP4 的影响, 结果未见明 显的联合增毒或拮抗作用. 目前国内外均无有关混 配农药毒理学的系统研究报告. 我国将在九五期间 对混配农药从联合毒性, 毒代动力学, 毒效动力学, 生物监测, 流行病学, 治疗, 毒作用机理等方面进行 深入研究, 以期为是否发展混配农药及混配农药中 毒的防治提供科学依据. 关键词  有机磷化合物;  拟除虫菊酯;  神经毒 作用 中国图书资料分类法分类号 R996. 2



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