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72醇类的化学计量氧化剂氧化


7.2 醇类的化学计量氧化剂氧化
7.2.1 用铬试剂氧化 7.2.2 用二甲亚砜氧化 7.2.3 用高价碘化物氧化 7.2.4 其它化学计量氧化剂氧化法 7.2.5 二元醇的氧化断裂

7.2.1 用铬试剂氧化
典型反应:Jones氧化

1946年, E R H Jones发现三氧化铬与稀硫酸的 溶液可将伯醇氧化成羧酸,仲醇氧化成酮

Jones oxidation, 1946
O /acid R H O CrO3 or Cr2O72-/acid H2O/acetone R OH aldehyde

R

OH

CrO3 or Cr2O7 H2O/acetone

2-

R = alkyl, aryl, alkenyl

carboxylic acid

OH R1 R2 CrO3 or Cr2O72-/acid H2O/acetone R1

O R2 ketone

R1-2 = alkyl, aryl

Jones氧化的机理 稀溶液中铬酸以单体H2CrO4存在 浓溶液中铬酸以二聚体H2Cr2O7存在 反应中醇先与铬酸形成铬酸酯,再脱氢生成产物 动力学同位素效应测定表明脱氢是速率控制步骤

OH O Cr OH O + R1

OH R2

OH O Cr O

R1

H R2

-HOH

O
rds H O H

O HCrO3 + HOH2 + R1 R2

碱促进分子间脱氢机理

OH O Cr OH O + R1

OH R2

OH O Cr O
-HOH

R1 R2 H

O
O

H2CrO3

+

R1

R2

无碱促进分子内脱氢机理

Jones试剂的制备和氧化操作 Jones试剂的制备实例 将26.7g CrO3溶于23mL浓硫酸中,加水稀释到 100mL Jones氧化操作 0~20oC往醇的丙酮溶液中滴加Jones试剂

Jones试剂氧化仲醇的实例

OH

O

Jones oxidation

75%

Jones氧化合成石斛碱
H 3C N

O H O

石斛碱, (-)-dendrobine

参考文献

Sha, C.-K., Chiu, R.-T., Yang, C.-F., Yao, N.-T., Tseng, W.-H., Liao, F.-L., Wang, S.-L. Total Synthesis of (-)-Dendrobine via -Carbonyl Radical Cyclization. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4130-4135.

OH O H O

N3
CrO3/H2SO4/H2O acetone, r.t., 1.5 h, 94%

O O H

N3

1. PPh3/THF, r.t., 12 h 2. NaBH3CN/AcOH/MeOH r.t., 12 h Staudinger reaction
H 3C N

H N

O

(CH2O)n/HCO2H/H2O

O H O

120oC, 12 h 42% for 3 steps

O H O

Staudinger反应,1919

R

1

N N N

+

PR3

R1

N
-N 2

PR3

R1

R1

N N N

PR3

N

PR3

N N

Staudinger反应产物的转化
R1
R3P O + R1 NH2

N R3 R2

H2O

O

R1
O

N

PR3

R3

R2

O
OH

O R
1

R2 N H

R1

R1

R

2

X
R2

N X

General features of Jones oxidation The oxidation is usually carried out in acetone, which serves a dual purpose It dissolves most organic substrates, and It reacts with any excess oxidant so it protects the product from overoxidation

Primary alcohols are converted to carboxylic acids with the intermediacy of aldehydes that sometimes can be isolated by distillation if the aldehyde is volatile Allylic and benzylic alcohols are efficiently oxidized to the corresponding aldehydes with little or no over-oxidation

Isolated double and triple bonds remain unchanged, but ?,?-unsaturated aldehyde products may undergo double bond isomerization

For particularly acid sensitive or otherwise delicate substrates the use of the strongly acidic Jones reagent is clearly not the best method of oxidation

Jones氧化的改进

Collins试剂氧化(Sarett and Collins, 1953~1968)
OH R1 R2 O CrO3-pyridine DCM R1 R2

1o or 2o alcohol

aldehyde or ketone

制备CrO3吡啶络合物CrO3(pyridine)2 (Collines试 剂)在二氯甲烷中氧化

Collines试剂氧化实例

CrO3(Py)2/CH2Cl2
CH3(CH2)5CH2OH CH3(CH2)5CHO

heptan-1-ol

25oC

heptanal 70~84%

可氧化伯醇为醛

PCC和PDC氧化(Corey, 1975 and 1979)
OH R1 R2 PCC or PDC DCM R1 O R2

1o or 2o alcohol

aldehyde or ketone

PCC:氯铬酸吡啶鎓盐(弱酸性)

PDC:重铬酸吡啶鎓盐(中性)

氧化铝负载PCC的制备

2.5 g (25 mmol) CrO3溶于5 mL 6 mol/L的盐酸中, 0℃,5 min内加入2.0 g (25 mmol)吡啶。 待析出桔黄色PCC结晶后升温至40℃使结晶溶解, 搅拌下加入20.8 g Al2O3,减压除水,100℃干燥 得负载氧化剂PCC/ Al2O3。

PCC氧化苄醇的实例

BnO BnO BnO CH2OH PCC/Al2O3/DCM 0 C, 2 h, 77%
o

BnO BnO BnO CHO

PFC氧化仲醇的实例
HO OC(CH3)2SiMe3

PFC/CH2Cl2 r.t.

O

OC(CH3)2SiMe3

90%

PFC:氟铬酸吡啶鎓盐

Jones试剂与Collines试剂、PCC、PDC的比较
对伯醇的氧化 Jones氧化:产物往往为羧酸
Collines试剂氧化 PCC氧化 PDC氧化

可生成醛

Collines试剂与PCC、PDC的比较

Collines试剂:不稳定,易吸潮,难保存,要求无水 条件,试剂要过量(5倍量以上)

PCC,PDC:不吸潮,易保存,使用广泛

PCC与PDC的比较 PCC:呈弱酸性,氧化对酸不稳定的化合物,可 加入NaOAc;使用载体可避免生成黑褐色胶状物

PDC:可在中性条件下起反应,在DMF或DMSO中 氧化能力强,会生成羧酸

不同条件下PCC和PDC氧化伯醇的实例
O

PCC/CH2Cl2
OH

CHO
PCC/CH2Cl2/NaOAc

citronellol,香茅醇

PDC/CH2Cl2

COOH

PDC/DMF

7.2.2 用二甲亚砜氧化

二甲亚砜可与各种亲电试剂反应生成活性锍盐 (sulfonium salt) 活性锍盐与醇反应生成烷氧基锍盐 烷氧基锍盐发生消除,生成醛或酮

二甲亚砜氧化醇为醛、酮的过程
H R1 O R2

H 3C S H 3C O

H3C

E
H3C

S

O

E

H3C S H3C O

R

1

R1 O R2

H R2

与铬试剂氧化法比较

铬试剂氧化法有重金属的后处理问题

DMSO法生成二甲硫醚有恶臭

用二甲亚砜氧化的典型反应 Pfitzner-Moffatt氧化,1963 Albright-Goldman氧化,1965 Parikh-Doering氧化,1967 Swern氧化,1978

这些氧化反应的区别在于所用亲电试剂不同

OH R2 R1

DMSO/pyridine-SO3/ NEt3/solvent Parikh & Doering, 1967

OH R2 R1
DMSO/DCC/acid solvent Pfitzner-Moffatt 1963

O R2 R1

OH DMSO/Ac2O solvent 2 R1 Albright & Goldman R 1965

DMSO/TFAA or (COCl)2/NEt3 solvent Swern, 1976 & 1978

OH R2 R1

Pfitzner-Moffatt氧化 反应通式
OH R2 R1
DMSO/DCC/acid solvent Pfitzner-Moffatt 1963

O R2 R1

1o or 2o alcohol

aldehyde or ketone

Pfitzner-Moffatt氧化反应特点
DMSO的活化剂DCC需过量(3倍以上),后处 理时加草酸可除去过量的DCC 反应必须有中等强度的酸催化,如H3PO4, 二氯乙 酸,强酸吡啶盐等,强酸对反应有阻碍作用

Pfitzner-Moffatt氧化反应特点(续)

反应在接近中性的条件下进行,双键、三键、酯、 酰胺、苷键等不受影响,广泛用于带有酸敏保护基 的糖类的氧化

副产物二环己基脲较难除去,用水溶性的碳二亚胺 替代DCC可克服这一问题

Pfitzner-Moffatt氧化机理 DMSO的活化
H
C N R
H

R N

R N C N

R
O S

CH3 CH3

H R N C N O S R CH3

CH3

Pfitzner-Moffatt氧化机理(续)
H R N C N O S R CH3
O H R
2

R
R1

H H2C H3C

N S O O

H N R
1

R R2

CH3

H R N O

H N

CH2 S R + H 3C O

H

R1 R2

Pfitzner-Moffatt氧化机理(续)

CH2 H 3C S O

H

R1 R2
O H 3C S CH2 H + R2 R1

aldehyde or ketone

Pfitzner-Moffatt氧化反应操作

将二环己基碳二亚胺(DCC)溶于DMSO中,然后 加入醇和催化酸(磷酸,三氟乙酸,吡啶-磷酸等) 进行反应

Pfitzner-Moffatt氧化反应实例
O

O

HN

HN

HO

O O

N

DMSO/DCC/H3PO4 r.t. 90%
OHC O N O

OAc

OAc

Swern氧化 1976年,D Swern发现TFAA能在-50℃下活化 DMSO氧化醇为醛酮,1978年又发现草酰氯作为 活化剂较TFAA更有效

OH R2
o o

O
DMSO/TFAA or (COCl)2/NEt3 solvent

R1

R2

R1

1 or 2 alcohol

aldehyde or ketone

Swern氧化的特点 反应常在二氯甲烷中进行。无溶剂时,DMSO与 TFAA或草酰氯反应激烈,可能引起爆炸,操作必 须格外小心!!! 反应通常在-78℃下进行,因为DMSO与TFAA的 起始加成物在-30℃以上会发生Pummerer重排; DMSO与草酰氯的起始加成物在-60℃以上不稳定

Swern氧化的特点(续)

反应后期需加入叔胺促进烷氧基锍盐分解成产物 底物的空间位阻对反应影响小

TFAA作活化剂可能形成三氟乙酸酯类副产物;草 酰氯作活化剂副产物极少

Swern氧化的机理(TFAA活化)
O O O CF3
O S CH3 CH3

H3C

F3C

S
R1

O O
O

CF3
> 30oC Pummerer rearrangement
H

CH3

-CF3COOH

R2

H CH2 H 3C S O H R1 R
2

H 3C F3C

S O O

Swern氧化的机理(TFAA活化,续)

H CH2 H 3C S O H R1 R2

NEt3
H 3C

CH2 S O

H

R1 R2

O H 3C S CH2 H + R2 R1

aldehyde or ketone

Swern氧化的机理(草酰氯活化)
O Cl O
O S CH3
Cl

O H 3C
CH3

Cl

S

O O

Cl

CH3

CH3 Cl S CH3 + CO2 + CO

Swern氧化的机理(草酰氯活化,续)
CH3 Cl S CH3
H O R2 R
1

H CH2 H 3C S O H R1 R2

NEt3

CH2 H 3C S O

H

R R

1 2

O H 3C S CH2 H + R2 R1

aldehyde or ketone

Swern氧化合成vapiprost

OOCC6H4C6H5

CO2H

HO

N

伐哌前列素:抗血小板凝聚

参考文献

Daniel Lednicer. Strategies for organic drug synthesis and design, p16, New York:John Wiley & Sons, Inc, 1998

OOCC6H4C6H5

CO2H

1. DMSO/TFAA 2. DIBAL-H
HO N

OOCC6H4C6H5

CO2H

HO

N

Swern氧化合成(+)-asteltoxin
O HO Me Me OH O H O O OMe Me

A mycotoxin,毒枝菌素

参考文献

Eom, K. D., Raman, J. V., Kim, H., Cha, J. K. Total Synthesis of (+)-Asteltoxin. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(18): 5415-5421.

Me

OPMB OH O

Me

OPMB OTIPS O

TIPSCl 80%
MeO

MeO

OsO4/NMO 85%

HO

HO Me Me OPMB OTIPS O MeO

1. DMSO/(COCl)2/DCM 2. EtMgBr

HO Me Me OPMB OTIPS OH MeO O

HO Me Me OPMB OTIPS OH MeO
HO Me Me OPMB OTIPS O H O

p-TsOH or CSA 70% for 3 steps

O

HO Me Me OPMB

TBAF 90%

OH O H O

HO Me Me OPMB

DMSO/(COCl)2/DCM
O H O

CHO

O
HO Me Me OPMB O H O CHO PrO OiPr
i

O OEt

P

HO Me Me OPMB O H
O OMe P OMe Me OMe

CO2Et

79%

O

HO Me Me OH
1. DIBAL-H, 78% 2. DDQ, 80% 3. MnO2, 86%

CHO O

O O LiHMDS

O H

O HO Me Me OH O H O O OMe Me

7.2.3 用高价碘化物氧化(Dess-Martin氧化)
1893年,发现IBX
I KBrO3/H2SO4, or COOH Oxone/H2O, 70oC, 3 h O I O O 2-iodoxybenzoic acid (IBX) Oxone = 2 KHSO5-KHSO4-K2SO4 OH

IBX几乎不溶于任何有机溶剂,应用受到限制

1983年,D B Dess和J C Martin由IBX的酰化合 成了能溶于多种有溶剂的DMP

O I

OH O O Ac2O/TsOH, 80oC, 2 h, or AcOH/Ac2O, 100 C
o

AcO

OAc I OAc O O

2-iodoxybenzoic acid (IBX)

Dess-Martin periodinane (DMP)

DMP可将醇和肟氧化成醛或酮 以DMP为氧化剂的氧化就称作Dess-Martin氧化

OH R1 R2 or R
1

N

OH DMP R
2

O R1 R2

Dess-Martin氧化的机理
AcO OAc I OAc O O

AcO

OAc I Ac O O

OH R1 R2

-AcOH

AcO OAc I O O O

R1 R2 H

OAc
-AcOH

O R1 R2

I O + O

Dess-Martin氧化的特点
1) Mild reaction conditions (room temperature, neutral pH) 2) High chemoselectivity 3) Tolerance of sensitive functional groups on complex substrates 4) Long shelf-life and thermal stability (unlike IBX, which has been found to be explosive)

Dess-Martin氧化合成ustiloxin D

OH O HN O HO Me NH N H

Et O N H O

CO2H

Ustiloxin: 黑粉菌毒素

参考文献

Cao B, Park H, Joullie M M. Total Synthesis of Ustiloxin D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(4): 520521

OH O

Et OH HN O O N H NO2

TBSO O 2S NH

1. DMP/DCM 2. NaClO2 3. Gly-OBn/DEPBT i Pr2NEt/THF 66% for 3 steps

OH O HN O TBSO O 2S NH N H NO2

Et O N H O

CO2Bn

OH O HN

Et O N H O N H

CO2H

steps
HO Me NH

O

7.2.4 其它化学计量氧化剂氧化法

Oppenauer氧化 用锰的化合物氧化

Oppenauer氧化,1937
在三异丙醇铝催化下,以丙酮或环己酮为负氢受体 将醇氧化成醛或酮的方法
OH R
1

O R
2

+ H 3C CH3

Al(OiPr)3/toluene/heat Oppenauer oxidation Meerwein-Ponndorf-Verley reduction O R
1

OH R
2

+

H3 C

H

CH3

逆反应:MPV还原

Oppenauer氧化机理

OH R
1

O R
2

-iPrOH
CH3

+

(iPrO)3Al

+

H 3C

ligand exchange

i

PrO O Al

OiPr O
R

i

PrO OiPr Al O O H

i

O R
1

PrO Al +

OiPr O H

R

2

R

R H

R

Oppenauer氧化合成紫杉醇中间体

O O O H AcO O O H

参考文献

Shing, T. K. M., Lee, C. M., Lo, H. Y. Synthesis of the CD ring in taxol from (S)-(+)-carvone. Tetrahedron Lett. 2001, 42(47):8361-8363

O
1. EtAlCl2/toluene, 92% 2. HO(CH2)2OH/H+, 89%

+

O O
OsO4(cat)/NMO then NaIO4, 74%

O HO HO O O H

H
O O O H O

1. mCPBA/DCM, 90% 2. DMP/H+, 92%

OAc

O O O H O

1. K2CO3/MeOH, 100% 2. PCC/MS4A/DCM, 90%
OAc

O O O H O
1. TBSOTf/Et3N, -78 C, 89% 2. Oxone/acetone, 73%
o

O O O H
O

O

O

O OH

Al(OiPr)3/toluene, 79% Opprnauer-MPV redox

O O H O

O

OH

O O O H O O

OH

steps

O O O H AcO O O H

用锰的化合物氧化 高锰酸盐:强氧化剂,选择性低 伯醇:羧酸 仲醇(有?氢):先成酮,烯醇化后发生氧化断裂

仲醇(无?氢):产物为酮,例如

OH C H N

O

KMnO4
C N

100%

活性MnO2氧化:较高锰酸盐温和 可选择性氧化烯丙位羟基成酮
OH HO HO

OH

MnO2/CH2Cl2 r.t.

HO

O

62%

7.2.5 1,2-二醇的氧化断裂 常用氧化剂 Pb(OAc)4 高碘酸HIO4 铬酸(氧化由两个叔羟基构成的邻二醇)

四醋酸铅氧化实例

OH

O

Pb(OAc)4/TEA

OH

O

60%

高碘酸氧化实例
O O
OsO4(cat)/NMO then NaIO4, 74%
HO HO O O O H

H

OsO4(cat)/NMO
NaIO4
O HO HO O

H

OH OH

高碘酸氧化机理:环状过渡态
HO O I O O

C C

OH

C

O I

O

+
OH

H -2H2O
C O

O

2

C

O + IO2

H2O IO2 -H

HIO3

实验依据:刚性环二醇,仅顺式异构体起反应


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