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附红细胞体病


目前抗附红细胞体病制剂的临床效果分析及新药研制思路 吕仁序
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郭丽

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张守富

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唐丽丽

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附红细胞体(EH)病的研究中未知的因素很多,但其在畜禽养殖业及兽医临床上的危害却是不容忽 视的。由于本病在各种养殖动物及

野生动物中的流行,造成动物机体免疫抑制、繁殖障碍、低出生成活率、 隐形感染急性发作的高致死、致残率、以及人群感染后医院对比病的误诊和漏检。笔者认为,附红细胞体 病是当前人畜共患病中危害最严重的疾病。自 1927 年发现本病以来,疫苗免疫研究没有突破,药物防治是 主要手段之一。本文试就现阶段临床用药的药理学基础及临床分析,寻找防治本病新药研制的思路。不当 之处,乞同行指正。 1 临床用药理论及用药得失。 附红细胞体病的病理变化是导致患病动物低血糖, 酸中毒, 溶血性贫血及黄疸。 奶牛按 5mg/kg 体重, 猪按 7.5mg-12.5mg/kg 体重用药后,使机体在一段时间内血糖更低,导致附红细胞体营养缺乏,浆泡破裂 而死亡。1999 年至 2000 年时,三氮脒效果显著,用药 4h 即见泡体破裂,后药效明显降低。而毒副作用却 越来越明显。 按说明书用药,少数奶牛可出现流涎、肌肉震颤、腹痛腹泻;每天一次,连续用药 2~3 次后,5%~ 10%的奶牛可能出现心悸,心肌扩张,反刍无力或不反刍,瘤胃虚胀,重症病例甚至 5~8 天不反刍,卧地 不起,肌无力,血便,救治不及时可导致死亡。猪则在用药 1~2 次后表现为全身出血倾向,尤其以四肢末 端、腹下、耳及尾部最严重,食欲减退,早产。 1.2 盐酸吖啶黄(锥黄素、黄色素) 古老的吖啶染料衍生物,3~4mg/kg 体重用于牛的焦虫病防治,3mg/kg,用于猪,必须静注。近年 又将其用于附红细胞体病治疗。间隔 24h~48h 用 2 次。对于附红细胞体病伴有发热的病例,可在 8~12h 内降温,缓解临床症状。并使末梢血管中虫体明显减少。但多在 2-3 个月内复发。 本品静注后 10-20 分钟,个别牛剧烈腹痛泄粪如水。肌肉震颤、卧地不起。经 2~3h 后缓解,排黄 绿色尿液。 牛两次用药以后或一次剂量稍大(5mg/kg),40~45%的牛发生心肌损伤。心动过速达 120 次/分钟, 肌无力;5~10%的奶牛也有心脏扩张、前胸及颌下心性水肿、静脉怒张现象,以致大液体都无法输入。泌 乳停止,经抢救不死,也往往在 1-12 个月内食欲不振,心博间歇,泌乳量恢复极慢,且达不到用药前水 平。 1.3 914A(复方氨基乙黄酸,乙基胆酸) 本产品使用人们对抗梅毒螺旋体药物 914(新胂凡纳明)的信任度,用胆酸与解热药配伍,加上一 个 A 字,误导成 914 的新型制剂。0.2ml/kg,48~72h 一次,连用 2~3 次。可以在较短时间内退热,使患 畜临床症状改善。但对附红细胞体的治疗效果并不好,复发率 100%;心脏损伤严重,诱发急性心肌炎, 末梢神经炎,少数动物卧地不起,皮疹或脱毛。多转归死亡或急宰。临床上此药已经少用。 1.4 胂制剂: 无机胂以雄黄、雌黄、信石、白砒等形式存在,主要成分三氧化二砷和五氧化二砷均属于毒药。有 机胂则毒性极小或无毒。 胂制剂进入机体后,与细胞酶体系中的巯基结合,影响氨基酸的代谢,降低糖代谢水平,阻碍糖元 异生。使产热减少,体消耗降低,使外周毛细血管舒张。临床上可见皮肤红润,食量减少,抗寒冷,生长 速度加快。 胂制剂对血液原虫,如梅毒螺旋体、阿米巴、附红细胞体、疟原虫,体表寄生虫螨等有毒害作用, 影响其蛋白质合成而死亡。有机胂制剂:阿散酸 120mg/kg 饲料,连喂 7-10 天,改为 60-80mg/kg 饲料连 喂 10 天;或洛克沙胂 60mg/kg 饲料,连喂 10 天,改为 40mg/kg 饲料连用 10 天。可以使附红细胞体 100% 1.1 三氮脒类:

消灭。 用药一个疗程, 可使猪、 牛半年之内维持临床健康状态。 或在大型猪场中每月一次, 用洛克沙胂 40~ 60mg/kg 饲料,连喂 10 天,可使猪场附红细胞体发病率降为零。 有机胂制剂对怀孕母畜慎用;经胃肠作用后从粪便排出的胂盐环境污染问题,公共卫生问题成为本 质剂的最严重问题。 1.5 四环素制剂 经试验应用,盐酸多西环素,盐酸土霉素,使当前临床上制剂最多,效果确实的产品。 此类制剂进入机体,与核糖体 30s 亚基特异结合,阻止氨基酰-tRNA 联结,从而抑制病原体肽链延长和蛋 白质合成。此外,可改变病原体膜通透性,导致胞内重要物质外漏,迅速抑制 DNA 复制,高剂量有杀菌作 用。 盐酸多西环素注射液:牛、猪 3~5mg/kg 体重;马、兔不用;犬、猫 5~10mg/kg;禽 25mg/kg,隔 日一次深部肌注连用 2~3 次。 盐酸土霉素多制成 20%油佐液, 猪 20mg/kg 体重可以杀灭附红细胞体, 牛、 5~10mg/kg 可改善症状, 但易于复发。一次所需药量分几点,深部肌肉注射,牛每点 10ml 左右,猪每点 5ml 左右;注射浅表或药量 过于集中一点,可引起局部剧痛,肿胀以至于形成化脓性包块,经久不消。四环素类制剂,间隔 2~3 天注 射 1 次,连用 4~5 次效果才能令人满意。 此类药物的毒副作用较轻微,但局部疼痛,可以影响奶牛的采食及反刍,24 小时左右缓解。 盐酸土霉素按 0.1%添加到犬猫及特产皮毛养殖动物饲料 50kg 中,连用 10 天,对这些动物的群治 效果确实。猪可应用土霉素钙,用量用法同上,有效,同时能增加猪采食量。 1.6 喹诺酮类 市面上有 2%培氟杀星溶液,肌注或静注,猪、牛、羊每公斤体重 0.1ml~0.2ml,一日二次,连用 2~3 天, 有短期效果,极易复发,毒副作用轻,犬猫按上量应用可缓解症状,但不治弓形体病。 1.7 磺胺间甲氧嘧啶或其 TMP 复方制剂 当三氮脒黄色素的毒副作用被人们逐渐认识后,磺胺间甲氧嘧啶制剂以“附特”、“红弓链”等名 字上市。据笔者试用体会,能治疗弓形体病是其优势,而对附红细胞体病的治疗效果与盐酸土霉素或强力 霉素相比则稍差。 10~20%的磺胺间甲氧嘧啶溶液,家畜每次 0.1~0.2%mg/kg,48 小时一次,深部肌肉注射或缓解 静滴,忌与酸性液配伍。 寒冷时药液粘稠、结晶、吸出药液及注射均困难。用药局部剧痛及易形成肿块,引起大面积肿胀是 本药的弱点,注射后动物厌食,减奶明显,时本品推广中的难点。 2 2.1 2.1.1 附红细胞体病临床治疗特点给新药研制的启示。 制剂药理与临床症状结合: 机体患病后低血糖、酸中毒。三氮脒则以造成机体低血糖而杀虫治病,对于重症病畜,这种治疗方

法实属夺命疗法。当病畜附红细胞体附着率高,红细胞损伤严重时,三氮脒一次注射常规剂量,就使患畜 临床症状急剧恶化,对药理作用不了解的人往往继续用药甚至加大剂量用药,往往 2~3 次用药可致患畜于 死命。 黄色素静注,也发生类似的结果。虽经临床上大剂量输给葡萄糖,补碱进行抢救,有时能使患畜不 死,但严重的心脏损伤,末梢神经炎及微血管损伤,又继发心肌炎、肌无力,胃肠机能减弱,奶牛及母猪 泌乳停止等,最后转归为死亡或急宰。 2.1.2 盐酸土霉素、 强力霉素制剂: 经近 5 年临床试验证明, 盐酸土霉素注射剂量 20mg/kg 体重·次, 强力霉素 10mg/kg 体重·次,方能杀灭血液中光学显微镜(400-600 倍)可见虫体,低剂量时,可以缓解 临床症状,还要复发。而市售制剂标示剂量 0.1ml-0.2ml/kg 体重,如 20%制剂尚可,10%制剂则不能根 治。因此,提高剂量,解决肌注时的疼痛反射,是此类药物的改进方向。 2.1.3 杀焦虫药及抗症药用于治疗附红细胞体病

咪唑苯脲是继三氮脒以后的新型抗焦虫药,2mg/kg 可以 100%杀灭牛体内焦虫,此剂量对猪附红细 胞体病有效。而治疗牛附红细胞体病,则需将剂量加大 5mg/kg,间隔 14 天连用 2 次。应用此剂量,半数 牛发生较剧烈的药物反应:流涎、肌肉震颤、腹泻、呼吸困难,多在 3-5h 内缓解,阿托品可用于抢救。 山羊肌注致死量 6.75mg/kg,牛用 10mg/kg,25%的奶牛将在 12 小时内死亡。使推广应用受到限制。 抗疟药磷酸伯氨喹,磷酸氯喹 1~1.5mg/kg 体重用于牛和猪,有抗附红细胞体病效果,与乙胺嘧啶 或 TMP 配伍应用,效果增强;青蒿素对防治附红细胞体有效。但价格昂贵,用量较大,且前两种抗疟药已 属兽药禁用之人药。 2.2 2.1.1 畜于死命。 2.1.2 预先处理,降低毒副作用程度,提高病畜抵抗力。有三条路可走:补糖补碱缓解患畜低血糖酸 中毒症状,适用于重症病例;预先肌注安那加或樟脑磺酸钠,提高机体、心脏及全身耐受性,10~20 分钟 后再注射抗附红细胞体病药,适用于一般患畜;先服中药归脾汤併复脉汤,复方中加鱼腥草,青蒿,白药 蛇舌草,连服 3~4 剂,再注射相应药物,此方可以作为用药反应的救治方剂或病后调理药。对于心衰、呼 吸困难及喘咳、便血等后遗症,临产母畜有附红细胞体病又不便用药的患畜,可在此方基础上随症加减, 可以提高疗效,杜绝伤亡。 3 新药研制的思路: 自 1999 年临床发现附红细胞体病以来, 试用了各种可以应用的人畜制剂, 结合临床效果和毒副作用, 权衡利弊,笔者认为,以下思路可供参考: 3.1 3.2 3.3 人药抗疟药化学制剂的路子已经堵死,青蒿素和茵陈提取物则可以应用于新药研制中。 中药归脾汤合併复脉汤口服液,作为使用化学药物前或发生毒副作用后的强壮剂或抢救制剂,将 仍以研究降低三氮脒,去氧四环素的毒副作用,合理剂型,提高疗效方面为主攻方向。讲究安全 临床治疗方案的选择: 直接用药:前已述及现有制剂均有轻重不一的毒副作用,对于危重病例,这种毒副作用可以致患

发挥独特作用。 和效果,认真负责严肃对待使用说明书的规范化,让用户和畜主明明白白的用药,尽最大努力减少因用药 而引起的患畜伤亡。


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