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有机合成钯催化在交叉偶联反应的研究进展


有机合成钯催化在交叉偶联反应的研究进展
摘要:2010 年诺贝尔化学奖由三位杰出的有机化学家, 理查德· 海克 ( Richard
Heck)、根岸英一(Ei- ichiNegishi)和铃木章( Akira Suzuki)分享,他们 研究的钯催化交叉偶联反应成为构建有机化合物分子中碳 - 碳单键的重要反应, 对于学术研究产生了重要的影响。由于反应条件温和,化学选择性高而被广泛应 用于复杂的药物和生物活性物质的工业生产。

关键词:钯催化交叉偶联反应; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应

Abstract: in 2010 Nobel chemistry prize by three eminent chemist,
Richard Hecker (Richard Heck), Gen Anying (Ei- ichiNegishi) and Suzuki Aki (Akira Suzuki) to share, they study the palladium catalyzed cross coupling reactions become important reaction to construct the carbon carbon bond in the molecule of organic compounds, for academic research, produce an important influence. Because of the mild reaction condition, high chemical selectivity and is widely used in drug substances and biological activity of the complex industrial production.

Keywords: palladium catalyzed cross coupling reaction; Heck reaction;
Negishi reaction; Suzuki reaction

一、钯催化交叉偶联反应的研究背景

钯催化交叉偶联反应是一类用于碳碳键形成的重要化学反应, 在有机合成中 应用十分广泛。为制造复杂的有机材料,需要通过化学反应碳原子集合在一起。 但是碳原子在有机分子中与相邻原子之间的化学键往往非常稳定, 不易与其他分 子发生化学反应。以往的方法虽然能使碳原子更加活跃,但是,过于活跃的碳原 子却又会产生大量副产物, 而用钯作为催化剂则可以解决这个问题。钯原子就像 “媒人”一样, 把不同的碳原子吸引到自己身边, 使碳原子之间的距离变得很近, 容易结合——也就是“偶联”。 这样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度, 副产物比较少,因此更加精确而高效。赫克、根岸英一和铃木章通过实验发现, 碳原子会和钯原子连接在一起, 进行一系列化学反应。这一技术让化学家们能够 精确有效地制出他们需要的复杂化合物, 钯催化交叉偶联反应经历如下三个发展 阶一、大约 100 年前,法国化学家维克多·格林尼亚发现,将一个镁原子同一个 碳原子偶联在一起, 会将额外的电子推向这个碳原子,使得它能够更容易同另外 一个碳原子连接在一起。不过,科学家们发现,这样的方法在创造简单的分子时 起到了效果, 但是在对更为复杂的分子进行合成时,却在试管里发现了很多并不 需要的副产品。二、早在上世纪 60 年代,赫克就为钯催化交叉偶联反应奠定了 基础,1968 年,他报告了新的化学反应——赫克反应,该反应使用钯作为主要 的催化剂来让碳原子连接在一起。 三、 1977 年, 根岸英一对其成果进行了精练, 他使用一种有机氯化物作为催化剂;两年后,铃木章发现使用有机硼化合物的效 果会更好。 如今, “钯催化交叉偶联反应”被应用于许多物质的合成研究和工业 化生产。 例如合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生,以及有机分子中一个体 格特别巨大的成员——水螅毒素。 科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素—— 万古霉素的分子,用来灭有超强抗药性的细菌。此外,利用这些方法合成的一些 有机材料能够发光,可用于制造只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。科学 界一些人士表示, 依托“钯催化交叉偶联反应”,一大批新药和工业新材料应运 而生, 这三名科学家的科研成果如今已经成为支撑制药、材料化学等现代工业文 明的巨大力量。 钯催化反应的应用:对制药工业举足轻重诺贝尔化学奖委员会主 席拉尔斯·哲兰德说:“有人告诉我说,目前 25%的合成药品都由这三种反应中

的一种制成,因此,他们的发明对制药工业具有举足轻重的影响。钯具有非常神 奇的属性, 它可以让两个不同的碳原子连接在一起,使得它们更靠近并且在非常 温和的环境下就能发生反应。”瑞典皇家科学院表示,科学家已经使用钯催化交 叉偶联反应人工合成了最开始在海绵中发现的抗癌药物,目前,科学家已经开始 进行临床测试。 而且,科学家也使用该方法制造出了新的抗体和许多其他有用的 药物,包括抗炎镇痛药物萘普生(NAPROXEN)等等。 2010 年 10 月 6 日在瑞典皇家科学院举行的新闻发布会上,瑞典皇家科学院 常任秘书诺尔马克首先宣读了获奖者名单。 他说, 赫克、 根岸英一和铃木章在“钯 催化交叉偶联反应”研究领域作出了杰出贡献, 其研究成果使人类能有效合成复 杂有机物。以钯为“媒”撮合碳原子碳原子化学性质不活泼,不愿相互结合。怎 么让这些懒洋洋的碳原子活跃起来,好将它们凑作一堆,一百多年前人们已经想 到办法, 法国科学家格林尼亚发明了一种试剂,利用镁原子强行塞给碳原子两个 电子,使碳原子变得活跃。这是一项非常重要的成果,使格林尼亚获得了 1912 年的诺贝尔化学奖。 但是这样的方法在合成复杂大分子的时候有很大局限。人们 不能控制活跃的碳原子的行为, 反应会产生一些无用的副产物。在制造大分子的 过程中,副产物生成得非常多,反应效率低下。用钯作为催化剂可以解决这个问 题。钯原子就像“媒人”一样,把不同的碳原子吸引到自己身边,使碳原子之间 的距离变得很近,容易结合——也就是“偶联”,而钯原子本身不参与结合。这 样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度, 副产物比较少, 更加精确而高效。 碳氢键活化这是有机化学里的一个概念。 是最近几年兴起地一个有机化学中重 要的领域。按反应机理上来讲,一般为氧化还原型的和复分解型的,而从催化剂 来看, 可以分为金属催化的和非金属催化的。由于有机化学可认为是定向地断裂 和生成 C-X 键的过程,因此在反应中通常需要定位基团,可以高效地构筑 C-X 键, 但在在些过程中也有这样一个问题,那就是定位基团的引入使得反应原子经 济性不高,而如果不引入定位基团,而是直接选择性地断裂 C-H 键,进一步地发 生其它反应,这样就能高效地构筑化合物,提高反应效率和原子经济性。 二、钯催化交叉偶联反应的合成研究

20 世纪 50 年代过渡金属开始在有机化学中发挥了相当大的作用,出现了 大量的由过渡金属催化的构建有机化合物分子的反应。 一家德国 Wacker Chemie AG 以钯作为催化剂,以空气氧化乙烯生成乙醛, 这一重要的方法在工业上称为 Wacker 法[1]。Richard Heck 当时就职于美国 Delaware 的一家化学公司,由 于受到对化学生产中 Wacker 法成功应用的日渐强烈的好奇心的驱使, 他开始使 用钯作为催化剂进行实验。1968 年,Heck 就其成功的研究工作,以唯一作者的 身份发表了一系列研究论文[2- 6]。 他报道了以钯为催化剂, 首先与氯苯生成 苯基氯化钯,后者与乙烯发生加成反应, 随后发生消除反应, 最终将苯环连接 到乙烯分子上, 从而得到苯乙烯。苯乙烯是塑料聚苯乙烯的主要单体。四年后 的 1972 年, 经过进一步的优化研究, Heck 发现了以他的名字命名的 Heck 反 应[7], 扩大了该反应在有机合成中的应用范围,成为构建碳 - 碳单键最重要 的反应之一 。 在 Heck 反应中, 以钯为催化剂,钯首先与含有卤原子(如氯 原子)的卤代烃结合,然后再与含有碳碳双键的烯烃结合 。也就是说,钯提供 了碳原子的会合点,碳原子与钯原子连接, 所连接的位置正是反应期望发生的 部位 。1968 年,Fitton 发现了芳基卤化物与 Pd(0)生成芳基钯卤化物的反应 [8- 9], Heck 利用该反应制备了偶联反应所需要的芳基钯卤化物,由此,以钯 为催化剂, 完成了烯烃的芳基化反应。 Heck 反应及其机理。Heck 反应与 Grignard 反应相比,具有更好的化学选择性 。Grignard 反应是第一个获得诺 贝尔化学奖的有机化学反应, 通过格氏反应成键的方法在有机化学反应中极其重 要,格氏试剂使用的是有机镁卤化物与极性不饱和键化合物反应 。但是在构建 大分子时,格氏反应有其局限性,由于格氏试剂的高度活泼性,会与几种不同的 碳原子反应, 因而反应选择性较差, 产生过多的不需要的副产。 Richard Heck 使 用了有机钯卤化物与非极性的烯烃类化合物, 烯烃中的碳原子本身具有弱的活泼 性,当它与钯原子结合后,活泼性增加, 更容易与其它碳原子反应, 因而显示 出更好的化学选择性 。Heck 反应已被用于 100 多种不同的天然产物和生物活 性物质的合成 。 例如,通过分子内的 Heck 反应,构建了吗啡的分子骨架,其 产物经过若干步反应后转变为吗啡( Morphine) [10],根岸英一(Ei-

ichiNegishi) 和铃木章(Akira Suzuki) 二人均曾经与 1979 年的诺贝尔化 学奖得主 Herbert Brown 共事, 他们扩展了 Heck 反应的应用范围, 改变了 Heck 反应对第二个参与反应的分子的结构要求。 Heck 反应中所要求的含有双键 的烯烃分子分别被有机锌分子(Negishi 反应) 和有机硼分子(Suzuki 反应) 代替。1976 年 Ei- ichiNegishi 开始研究用于钯催化偶联反应的化学选择性更 好的有机金属化合物。 他首先使用了有机锌化合物和有机铝化合物,理想的实 验结果促使他尝试选择反应活性更低的有机金属化合物,最终在 1977 年, Negishi 以有机锌化合物作为钯催化偶联反应的亲核试剂, 取得了突破性的进展 [12-13]。使用有机锌化合物代替烯烃分子后,碳原子变得更加的不活泼但是锌 原子可以帮助碳原子与钯原子结合,随后,当与钯原子结合的碳原子遇到另一个 碳原子时, 它们很容易发生偶联反应。钯催化交叉偶联反应,在反应中显示出 高度的精确性, 因而得到较少的副产物, 是选择性更好的反应。与其它的有机 金属化合物,有机镁化合物或有机锂化合物反应相比, 使用有机锌化合物,收 率更高。 因此, Negishi 反应也成为构建碳—碳单键的非常重要的方法。 Negishi 反应同样被经常用于天然物的合成。 例如,来自于海洋中的天然抗病毒物质 hennoxazole A[14](见图 6) 和 5- HT1A 拮抗剂 [15](1997 年礼来公司开 发, 见图 6) 均采用了 Negishi 反应。1978 年 Negishi 注意到了在钯催化 剂存在下,有机硼化合物与卤代烃的反应, 但是没有对其进行深入研究。 1979 年, Suzuki 及其合作者在两篇论文中分别报道了在钯催化偶联反应中,在碱存 在条件下,有机硼化合物与乙烯基卤化物和芳基卤化物的反应[17- 18], 该反 应被称之为 Suzuki 反应。 有机硼试剂被碱活化为硼酸酯中间体, 使得有机分 子从硼原子转移到钯原子上更为容易。 Suzuki 反应后来被扩展到卤代烃的偶联。 Suzuki 反应式如图 8 所示。 更进一步的进展是发现芳基硼酸能够参与钯催化 的交叉偶联反应,而且所使用的碱,其碱性越弱,反应效果越好。 有机硼化合 物的稳定性及其弱的亲核性使该反应具有更高的实用价值。 硼是到目 前为止发 现的最温和的活化试剂, 且毒性比锌低。 尤其在大规模应用时, 低毒显示出 特别的优势, Suzuki 反应广泛应用于制药工业。例如, Suzuki 反应已用于生

产数以千吨的保护农作物的抗病毒农药 Boscalid[19- 20]( 1997 年 BASF 公 司) (见图 9) 。抗病毒的溴代吲哚生物碱 dragmacidin F ,由生活在意大利海滨 的海绵体内分离得到, 早期实验室研究表明 dragmacidin F 能影响疱疹病毒和 HIV 病毒的代谢[21], dragmacidin F 的合成采用了 Suzuki 反应 (见图 9) 。 由于 Suzuki 反应可以在非常温和的条件下进行, Boscalid 和 dragmacidin F 分子中的很多官能团都可得以稳定存在, 因而具有高度的化学 选择性。 化学家使用钯催化交叉偶联反应来修饰天然药物, 以提高其药效 。 万 古霉素(Vancomycin) 是其中一例, 万古霉素最早于 20 世纪 50 年代由采自 婆罗洲丛林中的泥土样品中分离得到 。 现在,万古霉素用于抗 金黄色葡萄球菌和肠球菌, 这些细菌已经对我们常用的抗生素产生了抗药性 。 这两种细菌通常是无害的, 但是在移植手术后也会引起伤口感染等一些问题, 因 此, 科学家正试图修饰万古霉素的结构, 使之能有效应用于对万古霉素具有抗 药性的菌株 。 通过使用钯催化交叉偶联反应, 他们已经合成得到了万古霉素的 类似物, 并用于耐受菌 。 正如奇迹般地运用钯催化交叉偶联反应合成了海洋生 物海绵毒素 discodermolide, 钯催化交叉偶联反应已成为寻找新药的重要手段 。 现在, 全球的科学家都把海洋视为一个巨大的药物库 。 他们从海洋生物中分 离得到了上千种的物质, 对于这些物质的研究将带来进一步的科学发现 。除了 discodermolide, 化学家还通过钯催化交叉偶联反应, 人工合成了 diazonamide A , 这是一种存在于某种菲律宾海鞘类动物体内的物质 。 实验室研究结果已经 证明, diazonamide A 能有效对抗结肠肿瘤细胞, 并且不具有其它抗癌药物的 副作用 。

三、钯催化交叉偶联反应的研究进展
尽管自 Richard Heck 发现 Heck 反应已经过去了 40 余年,钯催化的交叉 偶联反应仍在发展之中 。Heck 反应 、Negishi 反应和 Suzuki 反应以及其后 衍生出的许多反应已经极大地提高了有机合成化学的效率, 很少有反应能够像

钯催化交叉偶联反应这样对于学术研究和工业生产都具有极其重要的意义 。 利 用这些反应, 已经成功生产了大量的与人们日 常生活许多方面密切相关的复杂 分子,包括药物 、农药和高科技材料, 天然物和生物活性物质, 人类因此而 获益匪浅, 这也是这三个反应获得诺贝尔化学奖的原因所在, 考虑到世界范围 内的不断发展, 这些反应在未来将有可能变得更加重要。在 有 机 合 成 中 " 以 过 渡 金 属 络 合 物 催 化 进 行 高选择性合成 的 研究 一 直 是 一 个活跃的 领域+ 用 普通合 成 手 段 难 于 实 现 的 反 应" 有 时 使 用 过 渡 金 属 络 合物 能 够 在 温和 条件下 一 步 完 成+ 因 此" 采用金属 络合物 作 催 化 剂 来 开 发 高 选 择 性 6 高 转 化 率 的 有 机 合 成 反应" 是 十 分令 人感 兴 趣的。有 机 合 成 中 一 般 常 用 的 过 渡 金 属 有 镍 6 钯 6 铜 6 钌 6 铑 6 锰 等" 而 其 中 钯 络 合 物 显 示 出 多 样 性 催 化 功能。钯催 化偶 联反应种 类很 多 " 这里 就 几类常 用 的 交叉 偶 联 反 应 催 化 剂 的 研 究 进 展 进 行 综 述" 这 几 类 反应这 些 反 应 在 合 成天 然 产 物 6 聚 合物 6 功 能 材料 6 液晶 6 药 物 分子 及 生 物活性化合物 中 均 有 广 泛 的 用 途 E% F 5G 钯催 化交叉偶 联反应具 有 选择性好 " 产 率 高 " 合成 步 骤 短 等 优 点 # 因 而 在 有 机 合 成 中 的 应 用 不 断 扩展 然 而 # 要 想 进一 步 扩 大 此类反应的 应用 价值需要 继 续 在 催 化 剂 的 研 究 方 面 多 做 工 作开 发 出 高 性能 " 高 选 择 性 " 廉 价 的 催 化 剂 来 进 行 有 机 合 成相信这方面的 工 作 将 有 利 于 扩 大 此类反应的 应用 范 围

参考文献: (1) (a) Schmidt, A. W.; Reddy, K. R.; Kno?lker, H.-J. Chem. Rev. 2012,112, 3193 ?3329 (2) Bian, M.; Wang, Z.; Xiong,X.; Sun, Y.; Matera, C.; Nicolaou,

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optimization),

(4) Bradshaw, B.; Etxebarria-Jardí, G.;Bonjoch, J. Org. Biomol. Chem.2008, 6, 772 ?778. (5) For reviews regarding hetarynes, see: (a) Bronner, S. M.; Goetz,A. E.; Garg, N. K. Synlett 2011, 18, 2599 ? 2604. (b) Reinecke, M. G.Tetrahedron 1982, 38, 427 ?498. (6)Bronner, S. M.; Bahnck, K. B.; Garg, N. K. Org. Lett. 2009, 11,1007 ?1010. (7)Bronner, S. M.; Goetz, A. E.; Garg, N. K. J. Am. Chem.Soc. 2011, 133, 3832 ?3835. (8) Huters, A. D.; Quasdorf, K. W.;Styduhar, E. D.; Garg, N. K. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15797 ?15799. (9) Goetz, A. E.; Bronner, S. M.; Cisneros, J. D.; Melamed, J.M.; Paton, R. S.; Houk, K. N.; Garg, N. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2012,51, 2758 ?2762. (10) Styduhar, E. D.; Huters, A. D.; Weires, N. A.; Garg, N. K.Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12422 ?12425. (11) Tadross, P. M.; Stoltz, B. M. Chem. Rev. 2012, 112, 3550 ?3577. (b) Gampe, C. M.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2012,51, 3766 ?3778.


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