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BZ06.046 质量风险管理规程2.8


南京星银药业集团有限公司 GMP 标准文件
文件名称 制 定 人 制定日期 发布日期 颁发部门 办公室 年 年 月 日 月 日

编号:BZ06·046
序页/总页 批 准 人 年 年 月 日 月 日 批准日期 版 本 号 年 月 日 2.8 1 / 6

质量风险管理规程
审 核 人 审核日期 生效日期 10

份 分发部门

颁发数量

质管部、生技部、采供部、设备动力部、 质检中心、研究所、各车间

1. 目

的:通过质量风险管理和前瞻性风险评估,及时采取有效预防措施,降低产

品质量风险,保障用药安全。 2. 范 3. 责 4. 内 围:药品研发、生产、检验、销售各阶段。 任:研究所、质管部、生技部、采供部、设备动力部、各生产车间。 容:

4.1 概述: 4.1.1 定义:质量风险管理(QRM)是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通 和回顾风险时的系统应用。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行 评估、控制、沟通和审核的系统化过程。通过科学的方法和人员经验对药品的安全性、 有效性进行全过程的管理,统一标准,规范检测方法,收集、整理数据,以文件格式记 录、沟通,及时对药物研发、生产、工程设计、流通使用作出科学评估,降低质量风险 的发生率。 4.1.2 风险构成:危害发生的可能性;危害发生的严重性。 4.2 质量风险管理的潜在应用机会 4.2.1GMP 文件与记录: 回顾现有文件系统中可能存在的不确定因素,分析是否需要新增或修订 SOP。 4.2.2 培训和教育: 根据员工的教育背景、工作经历、工作习惯及以往培训的定期回顾(如:有效性) , 确定初始培训和继续培训的内容及需求。无菌分装区人员根据其在培养基灌装试验中实 际操作成功率,确定能否可靠地实施某一操作,并不会对产品质量有负面影响。 4.2.3 关键设备、环境和设施

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(1)合理分区,考虑物流和人流;污染最小化;防止混批;开放型或密闭型的设备。 为设备和容器选择合适的与产品接触的材料(例如,不锈钢等级、垫圈和润滑剂 的选择) 。选择合适的动力(例如,蒸气、气体、压缩空气) 。 为相关设备选取合适的维护保养措施(例如,建立零配件的库存的要求) 。 (2)设施卫生:防止产品受到包括化学、微生物和物理等环境危害源的影响(例如, 着装、更衣要求、卫生要求) ;人员与产品间潜在的交叉污染。 (3)厂房、设施、设备的确认 确认厂房、设施、生产检验设备,包括适当的校准方法、确认的广度和深度。 (4)设备清洁和环境控制 按照预期用途,作出不同措施和决定(例如多用途对单一用途、分批对连续生产) 。 确定可接受的清洁验证限度。 (5)校正和维护保养 设立适当的校正和维护保养计划 (6)计算机系统和计算机控制设备 选择计算机硬件和软件的设计(例如模块、结构、容错性) 。 确定验证深度,如 ? 关键性能参数的确定; ? 要求和设计的选择; ? 代码审核; ? 测试范围和测试方法; ? 电子记录和签名的可靠性。 (7)公用系统的变更 公用系统(工艺用水、空调)由于技术改造变更可能引起的质量风险,前期应调 研分析、论证,与质量协会咨询、沟通,上报药监部门同意后施工,进行安装、运行、 性能验证,确认能满足生产工艺要求,做好省局备案工作,运行初期加强管理、测试。 4.2.4 物料管理 (1)起始物料

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评估因起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险(如放置时间和合成路径) 。 (2)物料使用 确定待检物料是否可以使用(例如进入下一步的工序) 。 确定再处理、返工和退货的使用是否合适。 (3)贮存、物流和分销条件 以确保维持合适的贮藏和运输条件(例如温度、湿度和容器设计) 。 维持基础设施(例如适当的运输条件、转运贮存、危险品和受控物质的处理) 。 (4)供应链引起的质量风险 供应商和合同生产商应进行全面的评价(例如审计、供应商质量协议) 。 原辅料、内包材供应链发生变化时要进行验证并做好稳定性考察。 (5)原辅料、内包装材料变更 应按 SFDA 发布的相关药品研究指导原则进行研究,符合要求后,按注册管理办法 进行申报,首次生产时加强稳定性考察。 4.2.5 生产中的质量风险管理 (1)验证 使用最接近极端的情况来确认和验证工作的范围和程度(如:分析方法、过程、设 备和清洁方法) 。确定后续工作程序(如:取样、监控和再验证) 。 对关键过程、非关键过程步骤加以区分,前者必须在验证范围内操作而后者则可以 不在验证范围内操作。 (2)生产过程中取样与检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度(如:在受控的情况下减少测试) 。 结合参数和实时释放来评估和为过程分析技术(PAT)的使用提供依据。 (3)工艺变更引起的质量风险 分为主要变更和次要变更两种形式评估: ? 主要工艺变更:工艺条件、生产流程、配比处方、质量标准、检测方法的变更; ? 次要工艺变更:操作、包装设计、包装形式、人员的变动。 主要工艺变更需按注册管理办法办理相关再注册手续,并进行稳定性研究。

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4.2.6 包装和标签的质量风险管理 (1)包装设计 设计外包装应能保护内包装产品(如:为了确保产品的真实性,标签应易辨别) 。 (2)标签控制 根据不同产品的标签及标签的不同版本有潜在混淆的情况,设计标签控制程序。 4.2.7 质量工作中的风险管理 (1)稳定性研究 结合 ICH 其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异(如:冷链管理)带来的对 产品质量的影响。 (2)超标结果(OOS) 在超标结果的调查期间,确定可能的根本原因和纠正措施。 (3)再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。 (4)质量缺陷 多方收集信息,以确定、评价、沟通可疑的质量缺陷,投诉、偏差、变更、趋势超 标等对质量的潜在影响。对重大质量缺陷,和政府管理部门一起,协助风险沟通,并决 定采取适当的措施(如召回) 。 a、定期回顾 在产品质量回顾中对数据的趋势结果进行选择、评价和分析。 分析监控数据(如,用于评价是否需要再论证和取样变更) 。 b、变更管理/控制 根据药物研发和在生产过程中积累的知识和信息管理变更。 评价变更对最终产品的可获取性的影响。 评价设施,设备,物料,生产工艺或进行技术转移的变更对产品质量的影响。 决定在变更实施前所应采取适当的措施,如附加试验, (再)确认、再)验证,和 管理者沟通等。 4.2.8 持续改进中的质量风险管理

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确认评审和(再)评估整个产品生命期间的关键参数(如:一个产品和工艺转移从 研究到开发至整个生产过程) 。 持续改进说明模型(图解)
顾客要求

补充/偏差 (如果适用)

变更控制、 定期回顾

定义 质量风 险管理

药 物 研发

申报

生产 技术转移 顾客满意

设计

4.3 质量风险管理流程 4.3.1 风险识别 确定事件并启动质量风险管理。风险管理是一个系统化的流程,以协

调、改善与风险相关的科学决策。启动和规划一个质量风险管理的步骤有: (1)确定风险评估的问题或风险提问,包括风险潜在性的有关假设; (2)收集和组织信息,评估相关的潜在危害源,或对人类健康影响的背景资料和 信息; (3)明确决策者如何使用信息、评估和结论; (4)确立领导者和必要的资源; (5)制定风险管理进程的日程和预期结果。 4.3.2 风险分析 在进行风险分析时,将要评估风险发生和重现的可能性和危害的严重

性。风险分析是对所确定的危害源有关的风险进行预估,针对不同的风险项目需选择应 用不同的分析工具。 (1)选择风险评估的工具(祥见 4.4) ; (2)确定风险的因素:如发生的可能性,危害的严重性,可预测性; (3)界定风险因素的范围;

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(4)界定风险的类型或确定风险的矩阵; (5)确定采取的行动 4.3.3 风险评估 应用风险评估的工具进行风险评价,风险评价可以确定风险的严重

性,将已识别和分析的风险与预先确定的可接受标准比较。风险评价的结果是对风险的 定量评估,也可以使对风险的定性描述。风险评估可以应用定性和定量的过程确定风险 的严重性。 风险评估的结果可以表示为总体的风险值, 例如: 定量的表示为具体的数字, 如 0 到 10(百分比 0 到百分比 100) ;或定性的表示为风险的范围,如高、中、低。 4.3.4 风险控制 风险控制包括制定降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降

低风险至可接受水平。包括风险降低和风险接受。 (1)风险降低 确定风险降低的方法。当风险超过可接受的水平时,风险降低将致力于减少或避 免风险。包括采取行动来降低风险的严重性或风险发生的可能性;应用一些方法和程序 提高鉴别风险的能力。需要注意的是,风险降低的一些方法可能对系统引入新的风险或 显著提高其他已存在的风险,因此风险评估必须重复进行以确定和评估风险的可能的变 化。 (2)风险接受 确定可接受的风险的最低限度。设计理想的质量风险管理策略来降低风险至可接受 的水平。即使是最好的质量管理措施,某些损害的风险也不能完全被消除。在这些情况 下,可以认为已经采取了最佳的质量风险策略,质量风险已经降低至可接受的水平,这 个可接受水平有许多参数决定并应该具体情况分别对待。 4.3.5 风险沟通 风险沟通就是决策制定者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以 在风险管理过程中的任何阶段进行交流。所含信息可设计带质量风险是否存在及其本 质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他。这种交流不需要 在每个风险认可中进行,对于与管理当局间就质量风险决定进行通报时,可利用现有的 法规与指南所规定的已有途径。 4.3.6 风险回顾

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风险管理的过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。风险管理是动态的质量管 理过程,审核的频率取决于风险水平,根据新知识、新环境而更新,根据风险控制项目 及水平在必要时进行回顾。 4.4 风险管理工具 4.4.1 常用统计工具 用于收集或组织数据、构建项目管理等,包括:流程图、图形分析、鱼骨图、检查 列表等。用于汇总数据、分析趋势等帮忙完成不复杂的质量偏差、投诉、缺陷等的风险 管理。 4.4.2 风险排列和过滤(RRF) RRF 是一个用于比较风险并将风险分级的工具。复杂体系中的风险等级通常需要对 每一个风险中复杂多样的定量及定性因素作出评估。这个工具将每一个基本的风险问题 尽可能多的分解开,以包含风险中蕴含的各种因素。这些因素被合并成一个单独的相对 风险分值,以用于划分风险的等级。过滤即通过对各因素的进行权重或对风险分值作删 减的形式进行,从而使风险分级适用于管理或政策性目的,该方法是将风险因素进行排 列和比较,对各种风险因素做多重的定量和定性的评价,权重因素并确定风险得分。 风险评估可以使用风险“低”/“中”/“高”分类和简单的矩阵。 4.4.3 初步危害分析(PHA) PHA 是一种通过利用已有的关于危害源或失败的经验或知识, 来识别将来的危害源、 危险局面和会导致危害的事件的分析方法。可应用于评估既定活动、设施、产品或系统 中危险发生的可能性,这种方法包括: (1) 确定风险事件发生的可能性; (2) 定量评估对健康可能导致的损害或毁坏程度; (3) 确定可能的补救办法 这个方法基于在给定的条件下对风险矩阵的开发,包括: (1) 严重性的定义和排列:严重、主要、次要、可忽略; (2) 发生频次的定义和排列:频繁、可能、偶尔、罕见; (3) 风险的水平和定义:

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? 高:此风险必须降低; ? 中:此风险必须适当地降低至进可能低; ? 低:考虑收益和支出,降低至尽可能低; ? 微小:通常可以接受的风险。 4.4.4 失败模式效果分析(FMEA) FMEA 是一种对工艺的失败模式及其对结果和产品性能的可能产生的潜在影响的评 估。建立失败模式,风险降低就可被用来消除、减少或控制潜在的失败。FMEA 合理地对 复杂过程进行分析,将其分解为可操作的步骤。在总结重要的失败模式、引起这些失败 的因素和这些失败的潜在后果方面,是一个强有力的工具。 FMEA 排列标准和失败得分: 严重性*可能性*可测定性=风险得分 4.4.5 危害分析和关键控制点(HACCP) HACCP 是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的 方法,是一个结构化的方法,应用了技术和科学的原理分析、评估、预防和控制风险或 与设计、开发、生产和产品有关的危害的负效应。HACCP 共分为 7 步: (1) 列出过程每一步的潜在危害,进行危害分析和控制; (2) 确定主要控制点; (3) 对主要控制点建立可接受限度; (4) 对主要控制点建立监测系统; (5) 确定出现偏差时的正确行动; (6) 建立系统以确定 HACCP 被有效执行; (7) 确定所建立的系统被持续维持。 HACCP 用于产品的物理、 化学性质等危害分析, 只有对产品及过程有全面的了解和 认识时方可正确地确定控制点,其输出结果可推广用于不同的产品生命周期阶段。 4.4.6 过失树分析(FAT) FAT 是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。FAT 结合过失产生原因的多种可 能假设,基于对过程的认识做出正确的判断。

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基本图形见下图:

因素 D 因素 B 因素 E 可能事件 A

因素 C

在风险管理的过程中,通过对下列因素的分析,评价风险发生的可能性及严重性, 及如何降低、控制或消除风险,如何在利益、风险和资源间寻求合适的平衡点。 4.1.1 影响质量的主要因素: (1)培训、教育与 GMP 文件; (2)原辅材料变动引起的质量风险; (3)与药物直接接触的包装材料; (4)生产工艺变更引起的风险; (5)关键设备的变更; (6)外部协作、供应链的变动;

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(7)公用系统、环境的变更; (8)流通、使用环节的疏漏。 4.1.2 评价风险的依据: (1)现有的法律、法规要求; (2)企业整体符合性及历史情况; (3)产品的生产史(如频率、产量、批数) ; (4)产品的复杂性和其临床意义的显著性; (5)质量缺陷的数量和严重程度(如,召回) ; (6)以往审计、检查的结果及官方实验室的测试结果。

4.4 变更记载: 原版本号 2.6 版 变更原因及主要内容 文件改版,参照欧盟 GMP 附录 20 相关内容进行修订。


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