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生物化学 核苷酸代谢 课件+习题


第十章

核苷酸代谢
Metabolism of Nucleotides
目录

? 核苷酸是核酸的基本结构单位。

? 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。
因此,与氨基酸不同,核苷酸不属于营养必

需物质。

目录

?<

br />
核酸的消化与吸收 食物核蛋白
胃酸

蛋白质

核酸(RNA及DNA)
胰核酸酶

核苷酸
胰、肠核苷酸酶

核苷 碱基
核苷酶

磷酸 戊糖
目录

?

核苷酸的生物功用 ? 作为核酸合成的原料 ? 体内能量的利用形式 ? 参与代谢和生理调节
AMP

? 组成辅酶
? 活化中间代谢物
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)
目录

核苷酸代谢

核苷酸合成代谢

核苷酸分解代谢

嘌呤核苷酸 合成代谢

嘧啶核苷酸 合成代谢

嘌呤核苷酸 分解代谢

嘧啶核苷酸 分解代谢

从头合成途径 补救合成途径

目录

核苷酸的两种合成途径
?

?

从头合成途径:指机体利用小分子化合物及一碳 单位等物质,经一系列酶促反应合成核苷酸的过 程。 补救合成途径:指机体利用已有碱基或核苷合成 核苷酸的过程。

目录

第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
Metabolism of Purine Nucleotides

目录

?

嘌呤核苷酸的结构

AMP

GMP
目录

一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和

补救合成两种途径
?

从头合成途径(de novo synthesis) 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2

等简单物质为原料,经过一系列酶促反应,合
成嘌呤核苷酸。
?

补救合成途径(salvage pathway)

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简
单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。
目录

(一)嘌呤核苷酸的从头合成
1、从头合成途径除某些细菌外,几乎所有生物体 都能合成嘌呤碱。
?

哺乳动物合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官, 其次是小肠和胸腺,而脑、骨髓则无法进行此 合成途径。

目录

?

嘌呤碱合成的元素来源
CO2 甘氨酸

天冬氨酸 甲酰基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位)

谷氨酰胺 (酰胺基)
目录

?

合成过程

? IMP的合成
? AMP和GMP的生成

目录

(磷酸核糖焦磷酸) 酰胺转移酶 谷氨酰胺

PP-1-R-5-P

AMP ATP PRPP合成酶

(5-磷酸核糖)

R-5-P

谷氨酸
在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳及 天冬氨酸的逐步参与下

(5?-磷酸核糖胺)

H2N-1-R-5?-P

AMP

IMP
GMP
目录

? IMP的合成过程

① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶

③ 转甲酰基酶
④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶

IMP生成总反应过程

? AMP和GMP的生成

①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶

AMP

激酶 ATP ADP

ADP

激酶 ATP ADP

ATP

GMP

激酶 ATP ADP

GDP

激酶

GTP
ATP ADP

目录

?

嘌呤核苷酸从头合成特点 ? 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 ? IMP的合成需5个ATP,6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。

目录

2. 从头合成的调节 调节方式:反馈调节和交叉调节 _ _ _ +
腺苷酸代 琥珀酸

+

R-5-P PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA _ ATP

AMP ADP ATP GMP GDP GTP

IMP

_

XMP

_
腺苷酸代 琥珀酸

AMP

ADP
GDP

ATP
GTP
目录

IMP

GTP

+

XMP

_

ATP

+GMP

嘌呤核苷酸从头合成途径
合成要点:
1. 合成原料:谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、天冬氨酸、一碳单 位和5'-磷酸核糖 2. 合成的组织器官:肝(主要)、小肠和胸腺 3. 合成的细胞内部位:细胞液(反应所有酶均在胞液中) 4. 关键反应的酶: 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶 5. 首先合成次黄嘌呤核苷酸(IMP),是在5'-磷酸核糖-1焦磷酸的基础上逐步合成的

目录

(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式
?

参与补救合成的酶

1.腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 2.次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine

phosphoribosyl transferase, HGPRT)
3.腺苷激酶(adenosine kinase)

目录

?

合成过程 APRT

腺嘌呤 + PRPP
次黄嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PRPP

AMP + PPi
IMP + PPi GMP + PPi

HGPRT
HGPRT 腺苷激酶 ATP ADP

腺嘌呤核苷

AMP

目录

?

补救合成的生理意义
? 补救合成节省从头合成时的能量和一些

氨基酸的消耗。
? 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能

进行补救合成。

目录

自毁容貌综合征 (Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
? ?

?

?
? ?

遗传方式:X连锁隐性遗传 缺乏的酶:次黄嘌呤-鸟嘌 呤磷酸核糖基转移酶( HGPRT) 基因定位:Xq26-q27 临床表现:高尿酸血症和高 尿酸尿症,痛风性 关节炎,智力迟钝,大脑瘫 痪,舞蹈样动作, 自残行为

目录

(三)嘌呤核苷酸的相互转变

AMP

GMP
NH3

腺苷酸代 琥珀酸

IMP

XMP

目录

(四)脱氧核糖核苷酸的生成

在核苷二磷酸水平上进行 (N代表A、G、U、C等碱基)

目录

NDP 二磷酸核糖核苷

核糖核苷酸还原酶,Mg2+

dNDP 二磷酸脱氧核苷
S S

还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2

氧化型硫氧 化还原蛋白

NADP+

硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD) 激酶

NADPH + H+

dNDP + ATP

dNTP + ADP
目录

核苷酸还原酶是一种别构酶,包括两个亚基,只 有两个亚基结合时才具有酶活性。在DNA合成旺盛、 分裂速度较快的细胞中,核苷酸还原酶体系活性较强。

细胞除了控制核苷酸还原酶的活性以调节脱氧核 苷酸的浓度之外,还可以通过各种三磷酸核苷对还原酶 的别构作用来调节不同脱氧核苷酸生成,使合成DNA 的4种脱氧核苷酸控制在适当的比例。

目录

核苷酸还原酶的别构调节
作用物 CDP UDP ADP GDP 主要促进剂 ATP ATP dGTP dTTP 主要抑制剂 dATP、dGTP、dTTP dATP、dGTP dATP、ATP dATP

目录

(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物
嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸 或叶酸等的类似物。
嘌呤类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 氨基酸类似物 叶酸类似物

氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等

8-氮杂鸟嘌呤等

目录

? 6-巯基嘌呤的结构

次黄嘌呤 (H)

6-巯基嘌呤 (6-MP)

目录

6-MP PRPP = 谷氨酰胺 (Gln) PRA 氮杂丝氨酸 甘氨酰胺 核苷酸 (GAR)

MTX 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 (FGAR) MTX =

氮杂丝氨酸 甲酰甘氨 脒核苷酸 (FGAM)

=

6-MP PRPP PPi 次黄嘌呤 IMP (H)

5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸 (FAICAR)
氮杂丝氨酸

5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸 (AICAR)

=

=

AMP
6-MP = PPi

6-MP 6-MP

PPi = GMP

PRPP 鸟嘌呤(G)

PRPP
6-MP 腺嘌呤(A)
目录

二、嘌呤核苷酸的分解代谢终 产物是尿酸
核苷酸
核苷酸酶 Pi 核苷 核苷磷酸化酶

1-磷酸核糖

碱基

目录

AMP GMP

(次黄嘌呤)

H

G

(黄嘌呤) 黄嘌呤 氧化酶

X

嘌呤碱的最终 代谢产物

目录

痛 风(GOUT)
痛风患者:血中尿素>8mg/100ml 多见于成年男性 痛风原因:高嘌呤饮食、体内核酸分 解增强、肾脏疾病 表现:尿酸盐晶体沉积造成损害 病因:未完全清楚,可能由于HGPRT 活性降低,限制了嘌呤核苷酸的 补救合成,从而有利于尿酸的生 成。

目录

? 痛风症的治疗机制

鸟嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤

黄嘌呤氧化酶

尿酸

别嘌呤醇
目录

第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

目录

?

嘧啶核苷酸的结构

目录

一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成

与补救合成两条途径
(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单
?

合成部位 主要是肝细胞胞液

?

合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸
目录

?

嘧啶合成的元素来源

氨基甲 酰磷酸

天冬氨酸

目录

嘧啶核苷酸合成的基本过程
天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2 PRPP 嘧啶环 UMP dTMP

CTP

先合成嘧啶环,再与PRPP作用生成UMP, 再生成CTP和dTMP

目录

?

合成过程

1.尿嘧啶核苷酸的合成
谷氨酰胺 + HCO3氨基甲酰磷 酸合成酶II

2ATP

2ADP+Pi

谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

目录

CO2 + NH3 + H2O
2ATP 2ADP+Pi CPS-I (N-乙酰谷氨酸)

氨基甲酰磷酸 鸟氨酸

线粒体
Pi 瓜氨酸 瓜氨酸
ATP AMP + PPi 天冬氨酸

鸟 氨 酸 循 环

鸟氨酸

α-酮戊 二酸 谷氨酸

氨基酸

尿素

精氨酸代 琥珀酸 精氨酸

草酰乙酸

α-酮酸

延胡索酸

苹果酸

胞液
目录

氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别 CPS-I 分布 氮源 变构激活剂 功能 肝细胞线粒体中 氨 N-乙酰谷氨酸 尿素合成 CPS-II 胞液(所有细胞) 谷氨酰胺 无 嘧啶 合成

目录

嘧啶合成的 限速酶

生成嘧 啶环
目录

2.

CTP的合成
二磷酸核苷激酶

尿苷酸激酶 ATP ADP

UDP
ATP ADP

CTP合成酶

UTP
谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi

胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。
目录

3.dTMP的合成
脱氧核苷酸还原酶

UDP CTP CDP dCDP
TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4

dUDP dCMP

FH2

dUMP

脱氧胸苷一磷酸 dTMP

dTMP是由dUMP在一磷酸的水平上经甲基化而生成
目录

?

从头合成的调节
ATP + CO2+ 谷氨酰胺

-

氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ

氨基甲酰磷酸 天冬氨酸


-

天冬氨酸氨基甲酰基转移酶

氨基甲酸天冬氨酸 PRPP

-

嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸

UMP

UTP

CTP
目录

嘧啶核苷酸从头合成
1. 合成原料:谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5'-磷酸核糖 2. 合成的组织器官:主要是肝 3. 合成的细胞内部位:细胞液和线粒体 (酶系大多在胞 液内,但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内) 4. 主要的调节酶:氨基甲酸磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 5. 步骤:首先合成尿苷一磷酸(UMP),再由UMP出发合成 其它的嘧啶核苷酸。

目录

(二)嘧啶核苷酸的补救合成
嘧啶 + PRPP
嘧啶磷酸核糖转移酶

磷酸嘧啶核苷 + PPi

尿嘧啶核苷 + ATP 胸腺嘧啶核苷 + ATP

尿苷激酶 胸苷激酶

UMP +ADP TMP +ADP

目录

(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物 抗代谢物:
某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷 类似,它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代

谢的某些步骤,这些物质统称为核苷酸抗代谢物,
通常具有抗肿瘤的作用。

目录

?

(1)嘧啶类似物

胸腺嘧啶(T)

5-氟尿嘧啶(5-FU)

目录

5-FU的抑制作用
一磷酸脱氧核糖 氟尿嘧啶核苷

5-FU

5-FdUMP

(-)
dTMP合成酶 dUMP dTMP

目录

?

(2)某些改变了核糖结构的核苷类似物

目录

核苷类似物

阿糖胞苷(Ara-C)

Ara-C
( )

-

脱氧胞苷还原酶

CDP

dCDP

dCTP
目录

?

(3)氨基酸类似物、叶酸类似物 (eg.氮杂丝氨酸,氨甲喋呤) dUMP N5, N10-CH2-FH4 FH2还原酶
( )

dTMP FH2

-

氨基喋呤(叶酸类似物)

目录

嘧啶核苷酸的抗代谢药物
氮杂丝氨酸 UMP UTP CTP CDP 阿糖胞苷 dCDP

氨甲碟呤

UDP

dUDP

dUMP
5-氟尿嘧啶

dTMP

目录

部分核苷酸代谢类似物的临床应用
药物名称 正常代谢物 治疗的疾病 ①白血病 ②自身免疫性病 ③妊娠滋养细胞肿 瘤 痛风 ①呼吸道合胞病毒 ②流感病毒 ③甲肝病毒 ④腺病毒等 ①胃癌 ②大肠癌 ③食管癌 ④肝癌 ⑤乳腺癌 ⑥皮肤癌 主要作用的酶 ①IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀 酸合成酶 黄嘌呤氧化酶 5-磷酸核糖-5-氨 基咪唑-4-N-琥珀 基甲酰胺合成酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成 6-巯基嘌呤 嘌呤核苷酸

别嘌呤醇 利巴韦林 (病毒唑 )

黄嘌呤、鸟嘌呤 、次黄嘌呤 5-氮基咪唑-4-羧 酸核苷酸

嘌呤核苷酸分解 嘌呤核苷酸合成

5-氟尿嘧啶 尿嘧啶

胸苷酸合酶

嘧啶核苷酸合成

目录

部分核苷酸代谢类似物的临床应用
药物名称 重氮脱氧胸 苷 正常代谢物 胸嘧啶核苷 治疗的疾病 艾滋病 多种肿瘤 主要作用的酶 不详 ①谷氨酰胺PRPP 氨基转移酶 ②甲酰甘氨酰胺核 苷酸合成酶 ③GMP合成酶 ④二磷酸核苷激酶 胸苷酸合成酶 ①二氢叶酸还原酶 ②核苷酸甘氨酰胺 (GAR)转甲酰酶 ③5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸( AICAR0转甲酰酶 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成 嘌呤核苷酸合成和 嘧啶核苷酸合成

谷胺酰胺 氮杂丝氨酸 、6重氮-5-氧 正亮氨酸

氨蝶呤和甲 氨蝶呤

叶酸

①急性白血病 ②头颈部肿瘤 ③妊娠滋养细 胞瘤 ④成骨肉瘤 ⑤淋巴癌 ⑥肝癌 ⑦乳腺癌 ⑧卵巢癌

嘌呤核苷酸合成

目录

部分核苷酸代谢类似物的临床应用
药物名称 羟基脲和羟 基胍 正常代谢物 脱氧核苷 治疗的疾病 主要作用的酶 作用的代谢途径 脱氧核苷酸合成 ①慢性粒细胞 核苷酸还原酶 白血病 ②恶性淋巴瘤 ③其它骨髓增 生性疾病 ①急性淋巴细 胞性白血病 ②病毒感染性 疾病 如单纯疱疹病 毒、牛痘病毒 、带状疱疹病 毒 DNA聚合酶

阿糖胞苷

胞苷

DNA合成

磷乙天冬氨 酸

天冬氨酸

①乳腺癌 天冬氨酸氨基甲酰 ②胰腺癌 转移酶(ACT) ③软组织肉瘤

嘧啶核苷酸合成

目录

二、嘧啶核苷酸的分解代谢
嘧啶核苷酸
核苷酸酶 PPi

核苷
核苷磷酸化酶

1-磷酸核糖 嘧啶碱

目录

胞嘧啶
NH3

胸腺嘧啶

尿嘧啶
二氢尿嘧啶
H2 O

β-脲基异丁酸
H2 O

β-丙氨酸

CO2 + NH3


β-氨基异丁酸 琥珀酰CoA

丙二酸单酰CoA
乙酰CoA TCA途径

尿素

TCA途径

糖异生
目录

? 1、嘌呤碱在体内分解的终产物是

氨、二氧化碳和有机酸 B 黄嘌呤 ? C 别嘌呤醇 D 次黄嘌呤 E尿酸
?A ? 2、男、50岁、近2年来出现关节炎症状和尿

路结石,进食肉类食物时,病情加重。该患 者发生的疾病与下列哪种代谢途径有关 ? A 脂代谢 B 糖代谢 C 嘌呤核苷酸代谢 D 氨基酸代谢 E 核苷酸代谢

目录

? 3、与抗代谢药物5-FU化学结构相似的物质

腺嘌呤 B 鸟嘌呤 C 胸腺嘌呤 ? D 尿嘧啶 E 胞嘧啶
?A ? 4、嘌呤从头合成的氨基酸有

鸟氨酸 B 谷氨酸 ? D 天冬氨酸 E 丙氨酸
?A

C 天冬酰胺

目录

? 5、合成嘌呤、嘧啶的共同原料是

甘氨酸 B 天冬酰胺 C 谷氨酸 ? D 天冬氨酸 E 氨基甲酰磷酸
?A ? 6、体内能分解生成β-氨基异丁酸的是 ?A

AMP ? D UMP

B GMP E TMP

C CMP

目录

? 7、氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它的结

构类似与 ? A 丝氨酸 B 甘氨酸 C 天冬氨酸 ? D 天冬酰胺 E 谷氨酰胺 6-巯基嘌呤 B 甲氨蝶呤 C 链霉素 ? D 别嘌呤醇 E 阿糖胞苷 ? 8、干扰dUMP转变生成dTMP的是 ? 9、抑制黄嘌呤氧化酶的是
?A
目录


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