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单基因遗与单基因遗传病


第三章 单基因病
(single-gene disorders)

掌握:单基因遗传病 单基因遗传病各种 遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险 的估算方法 不完全显性 共显性 不规则显性

延迟显性、携带者、外显率、表现度、
亲缘系数 交叉遗传 遗传背景 基因多效性 遗传异质性 基因组印记 遗传早现 限性遗传 从性遗



? 单基因遗传:指某种性
状的遗传受一对等位基因 控制。

? 单基因遗传病:指某种
疾病的发生主要受一对等 位基因控制。 ? 它们的遗传方式符合孟德 尔定律。

从基因的水平看,人类遗传病分为

? 单基因遗传病
? 多基因遗传病

根据致病基因所在染色体及性质的不同,可分为:

常染色体显性遗传病

单 基 因 遗 传 病

常染色体遗传病

常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病
性连锁遗传病

X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病

线粒体遗传病

第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法
一 遗传学中几个常用的基本概念
同源染色体 等位基因 性状与相对性状 纯合子与杂合子 显性基因 隐性基因 显性性状 隐性性状 基因型与表现型

同源染色体 (homologous chromosome) ★
形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自

母方,上面载有等位基因的一对染色体。

等位基因(allele) ★
等位基因
位于一对同源染色体上的相同位臵、控制相对
性状的一对基因。

基因在染色体上的位臵称为基因座位。

第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法
二 单基因遗传的研究方法 系谱分析(pedigree analysis):是判断某种遗传病遗
传方式最常用的方法。

系谱(pedigree):是指从先证者入手,追溯调查其所有家庭 成员(直系和旁系亲属)的数目、亲属关系及 某种遗传病(或性状)的分布等资料,并按一 定格式将这些资料绘制成的一个图解。★★★
先证者:是指某个家族中临床上第一个被发现的遗传病患 者或具有某种性状的成员。★★★

系谱分析法:根据系谱图,分析疾病传递规律,确定传递方
式,以及遗传因素的作用,为诊断、治疗和预防 同类遗传病提供依据。★★★

常用系谱符号

第二节 单基因遗传病
一 常染色体显性遗传( autosomal dominant,AD)
控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号

常染色体上,其性质是显性的,这种遗传方式称
为常染色体显性遗传。★★ 由这种致病基因导致的疾病称为AD遗传病。现已知

有4458种,占绝大多数。

举例:常染色体显性遗传
人类耳垂 AA、Aa:有耳垂; aa:无耳垂

常染色体显性基因的遗传病
软骨发育不全症

(一)完全显性(complete dominance)
是指杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同。

如:短指(趾)症
家族性结肠息肉

并指(趾)症

短指症为一种较常见的手足部畸形,由于指骨
或掌骨变短,或指骨缺如,致使手指变短。

婚配类型和子代发病风险的估计
首先理解为什么实 际上大多数患者的 基因型为Aa ?★

例:短指症
假设短指的基因为显性基因 B ,正常指为隐性基因 b , 则患者基因型应为 BB 或 Bb 。但实际上绝大多数短指症 的基因型为Bb。 原因:


①只有当父母都是短指症患者时,才有可能生出 BB 型 子女,而这种婚配机会在实际生活中很少。 ② AD致病基因在群体中的频率(p)很低,约为1/100~ 1/1 000; BB的频率(p2)则更低。

③显性纯合子致死。
故绝大多数短指症患者为Bb。

①若AD杂合子患者与正常人婚配,其子女发病风险为:
患者亲代

Aa a aa a
子代表现型 概率 概率比

正 常 亲 代

A Aa
患者

a aa
正常

Aa
患者 患者

aa
正常 正常

1/2 1 :

1/2 1

②若AD杂合子患者相互婚配,其子女发病风险为:
患者亲代

Aa A
患 者 亲 代

a

A
Aa a

AA
患者

Aa
患者

Aa
患者

aa
正常 正常(aa)

子代表现型 严重患者(AA一般致死) 患者(Aa) 概率 概率比

1/4
1 : 3

2/4
2 : 1

1/4

一例并指症的系谱

常染色体完全显性遗传的遗传特征★★★
? ⑴男女患病的机会均等。 ? ⑵患者的双亲中必有一个为患者,且多为杂合子。 ? ⑶患者的同胞、子女中约有1/2的发病风险。 ? ⑷系谱中,可见本病的连续传递。
? (5)双亲无病时,子女一般不会患病(除非发生新的基

因突变)。

(二)不完全显性(incomplete dominance)
指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合 子aa的表现型之间,也称半显性(semidominance)。★

如:

? -地中海贫血

? 0为致病基因, ? 0/ ? 0——病情严重患者,未成年即死亡 ? 0/ ? A——病情较轻,可出现轻度溶血 ? A/ ? A——正常

(三)不规则显性(irregular dominance)
由于某些因素的影响,杂合子(Aa)显性致病基因的作用没 能表达,或在表达的前提下,不同个体表达的程度有差异 的现象。★★

如:

多 趾 症
Marfan综合征 成骨不全症

人类多指

①外显率(penetrance)
指带有显性致病基因的全部杂合子(Aa)个体中表现 相应病理表型的个体所占的百分率。★★★
如: 10名杂合体(Aa)中

(1)均表现A的表型——外显率为100%——完全外显
(2)8名表现A的表型——外显率80%——不完全外显或外显不全 完全外显:外显率100%; 不完全外显:外显率<100%;一般为70%-80%; 完全不外显:外显率为0。 由于外显不完全,在一些显性遗传病的系谱中,可以出现隔代遗传 的现象。

例:轴后型多指症
Ⅰ 1 1 2 1 1 2 2 3 2 3 3 4

未外显

Ⅱ3未发病,

Ⅱ Ⅲ

4 4 5

其子女患多 指症的可能 性为多少? 答:1/2



一例轴后型多指的系谱 (P30 图4-5)

显现, 致病基因来源于谁?

例:指关节僵直症(AD)

外显率为75%

杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是(D)

A.1

B.1/8

C.1/4

D.3/8

E.1/2

F.1/4

表现度 (expressivity) ★★★
表现度:具有特定基因型(Aa)而又表现出该基因型所控制 的性状的个体,对于该性状的表现程度,即个体间基因表达 的变化程度。
?例:多指是由显性基因(A)控制的,带有一个有害基

因(A)的人都会出现多指,但多出的这一手指有的很

长,有的很短,甚至有的仅有一个小小突起,表明
都有一定的表型效应,但变异程度不同。

湖南某福利院收养的弃婴

③外显率与表现度★★★
外显率:杂合子致病基因有无表现,基因表
达与否;质的概念;

表现度:杂合子致病基因表现程度有差异,
在表达的前提下,表现程度有轻重 的差异;量的概念。

为什么会出现不规则显性呢?
遗传背景:等位基因、非等位基因,如修饰基因 弱主基因的作用 可增强或减

环境因素:细胞内环境
细胞外环境




PH值、金属离子、温度等
阳光、温度等

(四)共显性(codominance)
是指一对等位基因之间,没有显性和隐性的区别,在 杂合体时,两种基因的作用都完全表现出来。★

如:

人类的ABO血型
人类的MN血型

人类的ABO血型
人类ABO血型决定于一组复等位基因。

复等位基因:是指一对基因座位上在群体中有三个或
三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个, 是基因突变多向性的表现。★ ABO血型的基因已定位于9q34,在这一座位上,由IA、

IB、i组成复等位基因,其中IA、IB对i为显性,
共显性。

IA 、IB

由IA、IB和i组成的基因型如下:
IAIA、IAi IBIB、IBi ii I AI B
A型 B型 O型 AB型

根据孟德尔分离律的原理,已知双亲血型,就可以 估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型, 这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。

例:父亲为A型血,母亲为AB型血,其子女中可
能出现的血型是?不可能出现的血型? 见书P31 表4-1
要求: 根据亲本的血型,能判断出子代可能的血型。★

(五)延迟显性(delayed dominant inheritance)
指某些带有显性致病基因的杂合子,在生命的早期 不表现出相应症状,当达到一定年龄时,致病基因 的作用才表达出来。★



遗传性小脑共济失调

此病致病基因位于6p21-25,杂合子(Aa)在30岁 以前,一般并无临床症状,35-40岁以后才逐渐发 病。

二 常染色体隐性遗传( autosomal recessive,AR )
控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号常

染色体上,其性质是隐性的,这种遗传方式称为常染色
体隐性遗传( AR )。★★ 显性纯合子 AA 正常个体 杂合子 Aa 携带者 隐性纯合子 aa 患者

这种表型正常而带有致病基因的杂合子,称为携带者★★

(一) 常染色体隐性遗传病举例

白化病 先天性聋哑 先天性高度近视

(二)婚配类型和子代发病风险
①在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子(Aa×Aa)的婚配

杂合子亲代

Aa
杂 合 子 亲 代

A Aa a
子代表现型 概率 概率比

A AA
正常

a Aa
携带者

Aa
携带者 正常 携带者

aa
患者 患者

1/4
1 : 2 3

2/4
: 1

1/4

②在实际人群中最常见的是杂合子和正常人(AA×Aa)的婚配 杂合子亲代

Aa
正 常 亲 代

A
AA A
子代表现型 概率 概率比

A AA
正常

a Aa
携带者

AA
正常
正常

Aa
携带者
携带者

1/2 1 :

1/2 1

(三)常染色体隐性遗传的遗传特征

常染色体隐性遗传的遗传特征
⑴男女患病的机会均等。 ⑵系谱中患者的分布往往是散发的,呈隔代传递,有时 在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。 ⑶患者的双亲表型往往正常,但都是致病基因的携带 者,此时出生患儿的可能性约占1/4,患儿的正常同 胞中有2/3 的可能性为携带者。 ⑷近亲婚配时,子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲 婚配者高得多,这是由于他们来自共同的祖先,往往

具有某种共同的基因.

几个有关常染色体隐显遗传的问题
( 1 ) 患者同胞的发病比例偏高的问题? 只生一个孩子的情况
当一对夫妇都是致病基因的携带者,如果他们只生一个表面看正常(杂

合子)的孩子,这个孩子就不会到医院来就诊,所以不会被医生列入统计
中;只有当这个孩子是患者时 才会找医生诊治或者咨询,从而被列入统 计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中,夫妇都没有病, 子女却 100% 的发病。

只生两个孩子时有以下几种的情况

? ? ? ? ?

A 两个孩子都没有病的概率: 3/4 ×3/4 = 9/16(不会就诊) B 第一个孩子无病第二个孩子有病的概率: 3/4 × 1/4 = 3/16 C 第一个孩子有病第二个孩子无病的概率: 1/4 × 3/4 = 3/16 D 两个孩子都患病的概率 :1/4 × 1/4 = 1/16 将B、C、D 三项相加得到 7/16,这样在生两个孩子的家庭中AR 的比例就 接近 1/2。

? 的正常人; ? 为患者;

?

的为携带者

( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高
近亲婚配相关概念
1)近亲:3-4代内有共同祖先的个体。 2)近亲婚配:近亲个体之间的婚配。
3)血亲:在遗传学上的含意是指具有或多或少有 共同遗传基础的个体(或具有共同的祖先)。

4)直系血亲:指父母与子女,祖父母、外祖父
母与孙子女、外孙子女。
5)旁系血亲:指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以

及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等,他们都有三 代以内的共同长辈。

亲属级别
6)亲缘系数:指2个有共同祖先的个体在同一个基因座位上 具有相同等位基因的概率。 一级亲属:父母、子女、同胞。亲缘系数1/2。 二级亲属:父母的父母、子女的子女、父母的 同胞、同胞的子女等。亲缘系数1/4。 三级亲属:与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘系数1/8。 7)血亲和姻亲:血亲不等于姻亲。 如: 哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。 嫂、 姐夫、弟媳、妹夫是亲属。 又如: 姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。 姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属

( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高

人群中,致病基因的频率非常低 , 约为 0.01 ~ 0.001 ,群体中携带者的 频率为仅为 0.02 ~ 0.002,即 1/50 ~ 1/500。

近亲婚配与随机婚配的比较(见书

p40-41)★

家庭有AR病患者:
近亲婚配:

Ⅰ1和Ⅰ2都是携带者:

Ⅱ2和Ⅱ4是携带者的可能性均为2/3。
Ⅲ1和Ⅲ2是携带者的可能性均为 2/3×1/2 = 1/3。 Ⅳ1发病的可能性为: 1/3×1/3×1/4=1/36。

家庭有AR病患者: 随机婚配
设群体中该病: 致病基因频率为0.01 正常基因频率则为:1-0.01=0.99 携带者频率为: 2×0.01×0.99=0.0198,约1/50 子女的发病风险: 1/50×1/3×1/4=1/600 相对风险: (1/36)÷(1/600 )≌17

三 性连锁遗传

概念:一些遗传性状的基因位于性染色体 (X\Y)上,这些基因在上下代之间随着性 (X/Y)染色体而传递。 包括 X连锁遗传 Y连锁遗传。

交叉遗传:(criss-cross inheritance)
X连锁基因的遗传,男性的X连锁基因只能随X染

色体从母亲传来,将来只能传给女儿,不可能传递
给儿子。

X连锁显性遗传 X连锁遗传

X连锁隐性遗传

返 回

(一)X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance,XD)

XD 概念:X染色体上的显性基因所控制的性状或疾病 的遗传 此类疾病目前已知不足20种。

X连锁显性遗传(病)

男性:XY;只有1条X染色体,致病基因只有1个, XAY患病;--半合子

女性:XX;2条X染色体,
三种基因型

XAXA:患者,很少
XAXa:大多数患者

XaXa:正常

例:抗维生素D性佝偻病 遗传学病因:XD病,致病基因位于Xp22
◆即低磷酸盐血症。 ◆肾小管对磷的重吸收降低引起,使血磷降低,尿磷增

加,肠对钙、磷的吸收不良。
◆一周岁发病,开始为O型腿表现 ◆ 男性严重,下肢出现畸形,女性骨骼畸形多不严重 ◆ 大剂量VitD不能纠正发育异常。

抗维生素D性佝偻病

婚配类型和子代发病风险
①杂合子女性和正常男性婚配
正常男性
XaY Xa Y XAY

杂 合 子 女 性 患 者

XA XAXa

XAXa

患者
XaXa

患者
XaY

Xa

正常

正常

子代表现型 正常女性 杂合女性患者 概率 概率比

正常男性 半合子男性患者

1/4 1 :

1/4 1 : 1

1/4 : 1

1/4

②半合子男性患者和正常女性婚配
半合子男性患者
XAY XA Xa XaXa Xa XAXa XaY XAXa Y XaY

正 常 女 性

患者 患者 杂合女性患者

正常 正常 正常男性

子代表现型 概率 概率比

2/4 1 : 1

2/4

X伴性显性遗传的遗传特征

X伴性显性遗传的遗传特征
⑴人群中女患者多于男患者,但女患

者病情较男患者轻; ⑵男患者的母亲是患者,女患者的双 亲之一是患者; ⑶男患者的女儿都患病,儿子都正 常,女患者的子女1/2患病; ⑷系谱中常可看到连续传递现象, 这点与AD遗传一致。

(二)X伴性隐性遗传(X-linked recessive,XR)
? 1.概念:X染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传。

男性:XY;只有1条X染色体, 致病基因只有1个,XhY患病; 女性:XX;2条X染色体, 三种基因组合 XHXH:正常 XHXh:携带者

XhXh:患者
男性有一个致病基因就发病,所以发病率比女性高,往往只有男性发病。

例1:血友病

皇家病

? 1840年2月,21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特 结婚,他们一共生下了9个孩子,四男五女,4个男孩子有3个患有遗 传病--血友病,女孩子也是血友病基因的携带者。 ? 她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾 病。当时的医学界对此毫无办法,连最高明的医生也束手无策,结 果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明,于是不 少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和 欧洲的其他王室后,她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件 事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安,所以当时把血友病称为"皇室病 "。

例2 Duchenne 型肌营养不良症

注: 假肥大型肌营养不良; 腓肠肌假性肥大; 下肢无力,上楼梯和起 立困难,走路摇幌,呈 鸭行步状态,易摔跤; 患儿从仰卧位站起时需 先转身俯卧,然后双手 必须支撑腿、膝等部位 才能站起(Gower征)。

Gower征:

例3 红绿色盲
?

见书p35-36

2.婚配类型和子代发病风险
①杂合子携带者女性 和 正常男性婚配:
正常男性
XAY XA Y XAY

杂 合 子 携 带 者 女 性

XA
XAXa Xa

XAXA

正常
XAXa

正常
XaY

携带者
携带者女性

患者
正常男性 半合子男性患者

子代表现型 正常女性 概率 概率比

1/4 1 : 1 :

1/4 1

1/4 : 1

1/4

②半合子男性患者和正常女性婚配
半合子男性患者
XaY Xa Y XAY

正 常 女 性

XA XAXA XA

XAXa

携带者
XAXa

正常
XAY

携带者
携带者女性

正常
正常男性

子代表现型
概率 概率比

2/4 1 : 1

2/4

3.X连锁隐性遗传的遗传特征

X伴性隐性遗传的遗传特征
⑴人群中男性患者远较女性患者多,系谱
中往往只有男性患者; ⑵双亲无病,儿子可能发病,女儿不会发 病;儿子的致病基因来自于携带者母亲; ⑶男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外 甥等也有可能是患者; ⑷如果女性是一患者,其父亲一定也是患者,

母亲也一定是携带者.

(三)Y连锁遗传(Y-linked inheritance)
概念:是指致病基因位于Y染色体上,并随着Y染色体传 递,称为Y连锁遗传。 只有男性才出现症状,父传子,子传孙,又称全 男性遗传。

人类的耳道 长毛症

系谱特点: (1)家族中只有男性患病; (2)呈连续遗传。

外耳道多毛症的系谱

第三节 影响单基因遗传病分析的因素
一、遗传异质性(多因一效)
二、基因多效性(一因多效) 三、基因组印记 四、限性遗传 五、从性遗传

六、表型模拟(拟表型)
七、X染色体失活

一 遗传异质性(genetic heterogeneity)—(多因一效)
概念:指表型相似而基因型不同的现象,又称为多因一效。

分为
等位基因异质性 位点(基因座)异质性

1.等位基因异质性
概念:指同一基因位点发生不同的突变,导致同一类疾病的 不同患者具有不同的基因型,表型可能相似,也可能差异较大; 遗传方式可能是显性,也可能是隐性。——多因一效 例如:β珠蛋白基因突变(点突变、移码突变等)导致地 中海贫血

127谷氨酰胺→脯氨酸,β-Houston-地中海贫血,AD
26谷氨酸→赖氨酸,β-E-地中海贫血, AR

2.位点(基因座)异质性

? 概念:指不同基因座上的突变作用于同一器官发
育,产生相同或相似的表型效应。——多因一效
例:先天性聋哑 多对基因控制 AD:6个基因座位 病因 AR:
I型:35个基因座位 II型:6个基因座位

XR:4个基因座位

例如
AaBB

先天性聋哑(大多为AR)
AaBB

AAbb

AAbb

aaBB

AAbb

AaBb

引起两个个体聋哑的基因型不同,分别为不同基因座致 病基因的纯合子。

二 基因的多效性(pleiotropy)——一因多效 概念:是指一个基因可以决定或影响多个性状。
个体发育过程中,很多生理生化过程都是相 互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常 常会直接影响以该基因为主的生化过程,同时 也影响与之有联系的其它生化过程,引起一系 列的生化代谢及组织结构的异常,从而呈现出 疾病的多种表现。

如:
? 半乳糖血症(AR病): ? 由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖

含量升高。——初级效应
? 表现为:肝功能损伤、智力低下、白内障(多

种生物学效应)。——次级效应

三 遗传印记(genetic imprinting)
? 概念 来自父母双方的同源染色体或等位基因,表现出

功能上的差异,传给子女时可形成不同的表型的现象。

又称 基因组印记,或亲代印记
? 如 Huntington舞蹈病 :

致病基因经母亲传递,子女与母亲的发病年龄相
似;经父亲传递,则子女比父亲年龄提前。

Huntington舞蹈病的遗传印记现象

四 限性遗传(sex-limited inheritance)
? 概念 指位于常染色体上的某些基因(显性或隐性)的表 达受性别的限制,只能在一种性别表达,在另一性别 完全不表达。 ? 如:子宫阴道积水
属于AR,女性纯合子表现出相应症状,男性虽有该 基因但不能表现相应性状,但可向后代传递该基因。

五 从性遗传(sex-influenced inhertance; sex-conditioned inhertance)
? 概念:指位于常染色体上的基因在不同性别有不同的表
达程度和表达方式,从而造成男女性状分布上的差异。 ? ? 如:秃顶 属于AD,男性>女性

杂合子男性(Bb)——秃顶; 杂合子女性(Bb)——头发稀疏或不表现秃顶;

与雄激素的作用有关。



表型模拟 (phenocopy)或拟表型

概念:环境因素所引起的表型与由基因突变所产生的 表型相同或相似的现象,也称拟表型。 模拟的表型是不遗传的。



1.先天性聋哑 2.海豹肢畸形

①AR ②药物(链霉素等)引起的聋哑 ①AR ②反应停

七 X染色体失活 对于女性来说,两条X染色体存在嵌合现象。 某一XR病携带者,如果失活的恰好是带有正常基因 的X染色体,而带有隐性致病基因的那条染色体恰

好有活性,则该女性会表现出或多或少的临床症状。


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