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第二章毒理学的基本概念


2013年8月7日

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毒理学教学课件
卫生毒理学教研室 陈艳 副教授

2013年8月7日

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第二章 毒理学基本概念

毒 理 学 的 基 本 概 念

? 掌握:毒物、毒性、毒性作用、危险度;表示毒

性的常用指标、毒作用带、剂量、效应、反应、 剂量-量反应关系、剂量-质反应关系、剂量-反应 关系曲线的形式及其转换;损害作用的特点;
? 熟悉:毒性作用分类;选择毒性和靶器官,生物

学标志;非损害作用的特点和正常值的概念;
? 了解:安全限值的概念及意义。
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第二章 毒理学基本概念
毒 理 学 的 基 本 概 念
2013年8月7日

第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系

第三节 表示毒性常用指标
第四节 安全限值
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第一节 毒物、毒性和毒作用
毒物及其分类

毒 理 学 的 基 本 概 念
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毒性及其分级 毒作用及其分类 损害作用与非损害作用 毒效应谱 靶器官 生物学标志
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毒物及其分类
毒 ? 在一定条件下,一较小剂量进入机体就 理 能干扰正常的生化过程或生理功能,引 学 起暂时或永久的病理改变,甚至危及生 的 命的化学物质成为毒物(poison)。 基 本 概 念
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毒物及其分类
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 按毒物用途和分布范围分为:
工业化学品:如生产原料、辅料、中间体等; 食品添加剂:如食用色素、香精、防腐剂等; 日常化学品:化妆品、洗涤用品等; 农用化学品:如化肥、杀虫剂等; 医用化学品:如药物、消杀剂等; 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质等; 生物毒素:如动物毒素、植物毒素等; 军事毒物:如芥子气等战争毒素; 放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素等。
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毒 性
? 一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为

毒 理 学 的 基 本 概 念

该物质的毒性(toxicity)。 ? 毒性较高的物质,只要相对较小的剂量,即可 对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质, 需要较大的剂量,才呈现毒性。但是一个物质 的“有毒”与“无毒”,毒性的大小也是相对 的,关键是此种物质与机体接触的量。 ? 选择毒性(selective toxicity):指一种化 学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他 种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发 挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。
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毒 性
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 影响毒性的因素: ?

?
?

剂量; 接触途径(经静脉、经口、经皮等); 接触期限、接触速率和接触频率;

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毒 性
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 接触期限

急性毒性试验

24小时内一次或多次染毒
在1个月或短于1个月的重复染毒

亚急性毒性试验
亚慢性毒性试验

在1个月至3个月的重复染毒

慢性毒性试验

在3个月以上的重复染毒

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毒 性
毒 ? 接触频率 理 毒作用的浓度范围 学 3 A 的 2 基 B 1 本 C 概 ↑ ↑ ↑ ↑ 念 单次染毒 重复染毒
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A

B C ↑

图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下,剂量和靶器官内浓度的关系
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毒作用及其分类
毒 ? 化学物质的毒作用(toxic effect)又 称为毒效应。是化学物质对机体所致的 理 不良或有害的生物学改变,故又可称为 学 不良效应、损伤作用或损害作用。是其 的 本身或代谢产物在作用部位达到一定数 基 量并停留一定时间,与组织大分子成分 本 互相作用的结果。 概 念
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毒作用及其分类
毒 ? 毒作用的分类: 速发或迟发性作用 理 学 局部与全身作用 的 可逆与不可逆作用 基 过敏性反应 本 特异体质反应 概 念
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毒作用及其分类
毒 ? 速发或迟发性作用: 速发性毒作用(immediate effect) 是指 理 学 某些外源化学物在一次接触后的短时间 的 内所引起的即刻毒性作用。 基 迟发性毒作用(delayed effect)是指在 本 一次或多次接触某种外源化学物后,经 概 一定时间间隔才出现的毒性作用。 念
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毒作用及其分类
毒 ? 局部与全身作用: 局部毒性作用(local effect)是指某些 理 外源化学物在机体接触部位直接造成的 学 损害作用。 的 基 全身毒性作用(systemic effect)是指外 本 源化学物被机体吸收并分布至靶器官或 概 全身后所产生的损害作用。 念
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毒作用及其分类

毒 ? 可逆与不可逆作用: 可逆作用(reversible effect)是指停止 理 接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 学 的 不可逆作用(irreversible effect)是指 基 在停止接触外源化学物后其毒性作用继续 本 存在,甚至对机体造成的损害作用可进一 概 步发展。 念
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毒作用及其分类
毒 过敏反应(hypersensitivity)也称变态 理 反应(a11ergic reaction),是机体对外 学 源化学物产生的一种病理性免疫反应。 的 ? 特异体质反应: 基 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 本 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 概 性异常反应。 念
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? 过敏性反应:

损害作用与非损害作用
毒 理 学 的 基 本 概 念
?

损害作用(adverse effect)的特点:

1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过

程受到影响,寿命可能缩短。 2. 机体功能容量降低。 3. 机体对外加应激的代偿能力降低。 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感 性增高。

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损害作用与非损害作用
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 非损害作用(non-adverse effect)的特点:
1. 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变; 2. 不引起机体功能容量的降低; 3. 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 4. 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范

围之内,当机体停止接触该种外源化学物后,机 体维持体内稳态的能力不应有所降低,机体对其 他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

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损害作用与非损害作用
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的

生物学作用。而在生物学作用中,量的变化往往引起质的 变化,所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。 有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非 损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展,将不断出

现新的概念和方法,有可能过去认为是非损害作用的生物
学作用,会重新判断为损害作用。因此,应充分地认识到 对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。
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毒效应谱
毒 理 学 的 基 本 概 念
?

毒效应谱(spectrum of toxic effects):
指机体接触外源化学物后,取决于外源化学物 的性质和剂量,可引起多种变化,可以表现为: ①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤甚至死亡

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靶器官
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 靶器官 (target organ):
? 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为

该物质的靶器官。 ? 许多化学物质有特定的靶器官,另有一些则作 用于同一个或同几个靶器官。 ? 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其 作用机制可能不同。 ? 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种 原因。
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靶器官
毒 理 学 的 基 本 概 念
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多 种原因:
①该器官的血液供应; ②存在特殊的酶或生化途径; ③器官的功能和在体内的解剖位置; ④对特异性损伤的易感性; ⑤对损伤的修复能力; ⑥具有特殊的摄入系统; ⑦代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; ⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
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生物学标志
毒 ? 生物学标志(biomarker,biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的 理 化学物质即其代谢产物、以及它们所引起 学 的生物学效应而采用的检测指标,可分为 的 接触生物学标志、效应生物学标志和易感 基 性生物学标志三类。 本 概 念
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生物学标志
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 接触生物学标志(biomarker of exposure) ? 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及 其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物 的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。 ? 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。 ? 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代 谢物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体的某 些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等 重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。 ? 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物 与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产 物含量。
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生物学标志
毒 理 学 的 基 本 概 念
?

效应生物学标志(biomarker of effect)

? 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面

的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不 同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对 健康有害效应的信息。 ? 包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和/或功能改变(altered structure/function)、及疾病(disease)三 类标志物。
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生物学标志
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) ? 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,

即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性 物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触 者体内代谢酶及靶分子的基因多态性,属遗传易 感性标志物。环境因素作为应激原时,机体的神 经、内分泌和免疫系统的反应及适应性,亦可反 映机体的易感性。 ? 易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高 危人群。
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生物学标志
毒 理 学 的 基 本 概 念
接触标志 效应标志

暴露

吸收剂量

靶剂量
易感性标志

生物学效应

健康效应

图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

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生物学标志
毒 理 学 的 基 本 概 念
通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并 推广到人体和人群研究,生物学标志可能成为评 价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平; 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联 系,可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂 量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴 露的危险度; 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群,应在危 险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
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第二节 剂量、剂量-量反应关 系和剂量-质反应关系
毒 理 学 的 基 本 概 念
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剂量
量反应与质反应 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系

剂量-反应曲线

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剂量
剂量(dose)

毒 理 学 的 基 本 概 念

是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
?

接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量,可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

?

吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose),是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有 效剂量(biologically effective dose),是指吸收后到达靶器

?

官(如组织、细胞)的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。

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量反应与质反应
毒 理 学 的 基 本 概 念
?反应(response) 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。 分为量反应和质反应两类。

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量反应与质反应
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 量反应(graded response) 通常与表示化
学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于 计量资料,有强度和性质的差别,可以某种测量 数值表示。这类效应称为量反应。

? 质反应 (quantal response) 用于表示化学
物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属 于计数资料,没有强度的差别,不能以具体的数 值表示,而只能以“阴性或阳性”、“有或无” 来表示,如死亡或存活、患病或未患病等,称为 质反应。
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剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系
毒 (graded dose-response relationship) 理 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 学 应强度之间的关系。 的 ? 剂量-质反应关系 基 (quantal dose-response relationship) 本 表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率 之间的关系。 概 念
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? 剂量-量反应关系

剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系
毒 ? 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 理 统称为剂量-反应关系,是毒理学的重 学 要概念。在毒理学研究中,剂量-反应 的 关系的存在被视为受试物与机体损伤之 基 间存在因果关系的证据。 本 概 念
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剂量-反应曲线
毒 理 学 的 基 本 概 念 对称S形曲线
? S形曲线

非对称S形曲线
? 直线

? 抛物线

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毒 理 学 的 基 本 概 念
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第三节 表示毒性常用指标
毒 理 学 的 基 本 概 念
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致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带

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第三节 表示毒性常用指标
毒 理 学 的 基 本 概 念
比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度

毒性的 描述方法

比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量
毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数) 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观 察到有害作用剂量)

毒性参数

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致死剂量
毒 ? 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中 外源化学物引起受试实验动物死亡的剂 理 量或浓度,通常按照引起动物不同死亡 学 率所需的剂量来表示。 的 基 ? 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 本 ? 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 概 ? 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 念 ? 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)
2013年8月7日 40

致死剂量
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 绝对致死量或浓度(LD100或LC100):指引起一组受

试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 ? 半数致死剂量或浓度(LD50 或LC50):指引起一组 受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 ? 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01 或MLC,LC01): 指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的 最小剂量或浓度。 ? 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0 或MTC,LC0):指 一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂 量或浓度。
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阈剂量和最大无作用剂量
毒 引起受试对象中的少数个体出现某种最 理 轻微的异常改变所需要的最低剂量,又 学 称为最小有作用剂量(minimal effect 的 level,MEL)。 基 ? 急性阈剂量(acute threshold dose, 本 Limac)为与化学物质一次接触所得。 概 ? 慢性阈剂量(chronic threshold dose, 念 Limch)则为长期反复多次接触所得。
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? 阈剂量(threshold dose)指化学物质

阈剂量和最大无作用剂量

毒 ? 观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 理 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一 学 种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、 的 生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量 基 或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的 本 正常(对照)机体是可以区别的。 概 念
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阈剂量和最大无作用剂量
毒 ? 最大无作用剂量(maximal no-effect dose,ED0)指化学物质在一定时间内,按 理 一定方式与机体接触,用现代的检测方法 学 和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作 的 用的最高剂量。 基 本 概 念
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阈剂量和最大无作用剂量
毒 ? 未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL) 理 在规定的暴露条件下,通过实验和观察, 学 一种物质不引起机体(人或实验动物)形 的 态、功能、生长、发育或寿命可检测到 基 的有害改变的最高剂量或浓度。 本 概 念
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毒作用带
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 毒作用带(toxic effect zone)是表

示化学物质毒性和毒作用特点的重要参 数之一,分为急性毒作用带与慢性毒作 用带。

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毒作用带
毒 理 学 的 基 本 概 念

毒性参数和安全限量的剂量轴
低 ──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→ 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD └────┘ └────┘ LD01 慢性 急性 高

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毒作用带
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 急 性 毒 作 用 带 ( acute toxic effect

zone,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量
的比值,表示为: Zac=LD50/Limac Zac值小,说明化学物质从产生轻微损害 到导致急性死亡的剂量范围窄,引起死 亡的危险性大;反之,则说明引起死亡 的危险性小。

2013年8月7日

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毒作用带
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 慢 性 毒 作 用 带 ( chronic toxic effect

zone,Zch) 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,
表示为:

Zch= Limac /Limch
Zch值大,说明Limac 与Limch之间的剂量范围大, 由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间 发生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生 慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性 中毒的危险性小。

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第四节 安全限值
毒 ? 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康, 对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食 理 物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因 学 素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时 的 间的限制性量值,在低于此种浓度和接触时间 基 内,根据现有的知识,不会观察到任何直接和 或间接的有害作用。也就是说,在低于此种浓 本 度和接触时间内,对个体或群体健康的危险度 概 是可忽略的。 念
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第四节 安全限值
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 安全限值
? 动物试验外推到人通常有三种基本的方

法: ? 利用不确定系数(安全系数); ? 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全 性评价并考虑到受体敏感性的差别), ? 利用数学模型。
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2013年8月7日

第四节 安全限值
毒 理 学 的 基 本 概 念
? 每日容许摄人量(acceptable daily intake,ADI)是允许正

常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂 量下,终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测 量出的健康危害。 ? 最高容许浓度(maximal allowable concentration ,MAC)系 指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损 害作用的浓度。 ? 阈限量 (threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生 学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。 为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 ? 参考剂量 (reference dose,RfD) 是指一种日平均剂量和估 计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时,预期在一生 中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低,在实际 上是不可检出的。
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2013年8月7日

第四节 安全限值
毒 不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF) 不确定系数100倍 理 学 的 物种间差异10倍 个体间差异10倍 基 本 毒效学 毒动学 毒效学 毒动学 概 100.4 100.6 100.5 100.5 念 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2)
图2-5 100倍不确定系数(安全系数)的构成(Renwick,1993)
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思考题
毒 1、解释基本概念:毒物、毒性、反应、量 反应、质反应、剂量-量反应关系、剂量理 学 质反应关系、表示毒性的常用指标; 的 2、损害作用与非损害作用的特点; 基 本 3、生物学标志物通常分为几类、各自的解 概 释和意义。 念
2013年8月7日 54



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