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扎托布洛芬的生产工艺设计




号:

201106010305

专业课程设计 (2)
题 学 专 班 姓 目 院 业 级 名
扎托布洛芬的生产工艺设计 化学化工学院 化学工程与工艺 化工 1103 吴 飞 刘华杰、杨辉琼、阳海

指导教师

2014 年

12



12 日

专业课程设计(2)任务书
一、设计时间
2014 年 12 月 8 日-2014 年 12 月 12 日(第 15 周)

二、设计题目
扎托布洛芬的生产工艺设计

三、设计条件
1、产品规格:纯度 99.5% 2、生产能力:50 公斤 / 批 或 60 公斤 / 批 3、收率:每个工段收率都为 90%

四、设计任务
1、从课程设计(1)所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线; 2、进行物料衡算; 3、绘制物料流程图。

五、设计要求
每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容,要认真复习教材内容,查阅有关设计 规范、手册等资料,独立按时完成任务;要正确综合运用所学的基础理论,来分析和解决课程设计 中的问题;要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法,方案设计要正确,步骤要清楚、简练、正 确;设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁,图纸表达内容完整、清楚、规范。

六、课程设计进度安排
序号 1 2 3 4 设计内容 查阅资料 工艺计算 设计绘制物料流程图 整理打印装订课程设计说明书等有关资料 合 计 所用时间 1天 2天 1天 1天 5天

七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格 5 级记分制。 评分的主要依据为:说明书和图纸的质量,独立完成设计的工作能力。

八、课程设计教材及主要参考资料
1.《化工设计概论》,侯文顺主编,北京:化学工业出版社,2005 年 2.《化工工艺设计》,丁浩主编,上海:上海科学技术出版社,1989 年 3.《化工工艺设计手册》,上海医药设计院主编,北京:化学工业出版社,1981 年





1 设计产品的名称及化学结构 ....................................................................................1 1.1 产品名称 .............................................................................................................1 1.2 化学结构式 .........................................................................................................1 2 课程设计(1)中以确定的最佳工艺流程 ..............................................................1 3 物料衡算 ....................................................................................................................3 3.1 反应器的物料衡算 .............................................................................................3 3.1.1 第一步反应反应器的物料衡算 ..................................................................3 3.1.2 第二步反应反应器的物料衡算 ..................................................................5 4 物料流程图(见附录) ............................................................................................7 5 总结 ............................................................................................................................8 参考文献 ........................................................................................................................9

1

设计产品的名称及化学结构

1.1 产品名称
扎托布洛芬是一种强效非甾体消炎、镇痛药,由日本Nippon Chemiphar公司开发, 1993年在日本首次上市,主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其 抗炎效果好,镇痛作用强,副作用小而受到医药界好评。目前,国内尚未见该药物上市 的报道。 中文名:扎托布洛芬 化学名:10,11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸 英文名:zaltoprofen 分子量:298.36

1.2 化学结构式:
S CH3 MeO COOH

2

课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程
本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作, 整个工艺总体上分为八个工段,

包括Ullmann缩合,Willgerodt重排,闭环,Friedel-Crafts反应,缩酮化,水解等几个单 元反应,和过滤、水洗、干燥、结晶、回流、浓缩等一系列单元过程。以方框和圆框分 别表示单元过程及单元反应,以箭头表示物料和载能介质流向,该设计的生产工艺流程 方框图如下所示: (1)中间体 10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂-草-10-酮的合成:

1

邻氯苯
P-4

乙酮
P-3

苯硫酚
P-1

醋酸铜
P-1 P-2

铜粉
P-5

异戊醇
P-6

搅拌升温
P-7

碳酸钾

Ullmann缩合

P-8

提取

P-9

洗涤

P-10

干燥

P-11

浓缩 乙醇

P-12

重结晶

P-13

盐酸水
P-22

乙醇
P-20

P-25 P-18

P-14 P-16

冰水

结晶

P-26

回流

P-23

P-19

Willgerodt重排
P-21

洗涤

P-17

过滤

缩合
P-24

P-15



NaOH

吗啡 磷酸

P-27

P-34

过滤

水洗

P-28

重结晶

P-29

闭环
P-35

P-30

结晶

P-31

过滤

P-32

重结晶

P-33

PPA

图1

10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂-草-10-酮生产工艺流程图

(2)扎托布洛芬的合成:
10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂草-10-酮

CH2Cl2

Friedel-crafts

回流

提取

洗涤

干燥

AlCl3
原甲酸三甲酯

重结晶

缩酮化

甲苯

过滤

浓缩

干燥

水洗

过滤

回流

酸催化重排

洗涤

ZnBr2 HBr

水解

提取

水洗

干燥

浓缩

酸碱反应

醋酸

NaOH
扎托布洛芬 重结晶

浓缩

提取

图 2 扎托布洛芬生产工艺流程图

2

3

物料衡算
1、产品规格:纯度 99.5% 2、生产能力:60 公斤 / 批 3、收率:每个工段收率都为 90% 4、每批生产时间为 72 小时

扎托布洛芬小时产量为

60 ? 0.995 ? 0.83kg / h 72

3.1 反应器的物料衡算
3.1.1 第一步反应反应器的物料衡算 (1)计算依据 主反应:
COCH3 Cl COCH3 SC6H5

+ PhSH + 1/2K2CO3

+ KCl +1/2CO2 + 1/2H2O

a.化学参数如表 1 表 1 化学参数表
物质 摩尔质量 物质 摩尔质量 邻氯苯乙酮 155g/mol C14H12OS 228g/mol 苯硫酚 110g/mol KCl 74.5g/mol 异戊醇 88g/mol CO2 44g/mol 醋酸铜 200g/mol H2O 18g/mol 铜粉 64g/mol 碳酸钾 138g/mol

b.进反应器的原料配比(摩尔分数)为
邻氯苯乙酮:苯硫酚:异戊醇:醋酸铜:铜粉:碳酸钾=1:1.2:2.5:0.05:0.02:1.5

c.扎托布洛芬产量 0.83 kg/h,即 2.79mol/h

(2)物料衡算

3

邻氯苯乙酮,PhSH,Cu,Cu(Ac)2 异戊醇,碳酸钾

反 应 器

邻氯苯乙酮,PhSH,Cu,Cu(Ac)2,异戊醇 碳酸钾,KCl,CO2,H2O,C14H12OS

a. 反应器进口原料中各组分的流量
COCH3 Cl

2.79/0.99=7.2mol/h=1116g/h 7.2× 1.2=8.64mol/h=950.4g/h

PhSH

Cu(Ac)2 C5H12O Cu K2CO3

7.2× 0.05=0.36mol/h=72g/h 7.2× 2.5=18mol/h=1584g/h 7.2× 0.02=0.144mol/h=9.2g/h 7.2× 1.5=10.8mol/h=1490.4g/h

b. 反应器出口混合物中各组分的流量
COCH3 SC6H5
+

7.2× 0.9=6.48mol/h=1477.44g/h
7.2× 0.1=0.72mol/h=111.6g/h

COCH3 Cl

PhSH Cu(Ac)2 C5H12O Cu K2CO3 KCl CO2 H2O

8.64-6.48=2.16mol/h=237.6g/h 0.36mol/h=72g/h 18mol/h=1584g/h 0.144mol/h=9.2g/h 10.8-(1/2)× 6.84=7.38mol/h=1008.44g/h 6.84mol/h=509.58g/h (1/2)× 6.84=3.42mol/h=150.48g/h 3.42mol/h=61.56g/h

4

c.反应器物料平衡表如表 2
表 2 反应器物料平衡表

组 分 g/h C8H7OCl PhSH Cu(Ac)2 Cu K2CO3 C5H12O C14H12OS KCl CO2 H2O 合计 1116 950.4 72 9.2 1490.4 1584 0 0 0 0 5222 反应器进口 %(wt) 21.37 18.2 1.38 0.18 28.54 30.33 0 0 0 0 100

流量和组成 反应器出口 g/h 111.6 237.6 72 9.2 1008.44 1584 1477.44 509.58 150.48 61 5222 %(wt) 2.14 4.55 1.38 0.18 19.31 30.33 28.29 9.77 2.88 1.17 100

3.1.2 第二步反应反应器的物料衡算 (1)计算依据 主反应:
COCH3 SC6H5
COCH3

+

s+

H N O

S N SC6H5 O

+ H2O

a.

SC6H5

的量为 6.48mol/h,即 1477.44g/h

b.进反应器的原料配比(摩尔分数)为 C14H12OS:硫:吗啡:乙醇=1:2:2.5:15 c.化学参数如表 3
物质 摩尔质量 C14H12OS 228g/mol S 32g/mol 吗啡 87g/mol C18H19NOS2 329g/mol H2O 18g/mol CH3CH2OH 46g/mol

5

(2) 物料衡算 反 应 器

C14H12OS, S, 吗啡 CH3CH2OH

C14H12OS, S, 吗啡, CH3CH2OH C 18H19NOS2,H2O

a. 反应器进口原料中各组分的流量
C14H12OS S C4H9NO 6.48mol/h= 1477.44g/h 6.48× 2=12.96mol/h=414.72g/h 6.48× 2.5=16.2mol/h=1409.4g/h

CH3CH2OH 6.48× 15=97.2mol/h=4471.2g/h

b. 反应器出口混合物中各组分的流量
C14H12OS C18H19NOS2 H 2O S C4H9NO CH3CH2OH 6.48× 0.1=0.648mol/h=147.744g/h 6.48× 0.9=5.832mol/h=1918.728g/h 5.832mol/h=104.976g/h 12.96-5.832=7.128mol/h=228.096g/h 16.2-5.832=10.368mol/h=902.0.16g/h 97.2mol/h=4471.2g/h

6

c.反应器物料平衡表如表 4

表 4 反应器物料平衡表 组 分 kg/h C14H12OS S C4H9NO CH3CH2OH C18H19NOS2 H2O 合计 1477.44 414.72 1409.4 4471.2 0 0 7772.76 反应器进口 %(wt) 19.01 5.34 18.13 57.52 0 0 100 kg/h 147.744 228.096 902.016 4471.2 1918.728 104.976 7772.76 流量和组成 反应器出口 %(wt) 1.90 2.94 11.60 57.52 24.69 1.35 100

4





















7

5

总结
总的说来,在过去的数十年中,临床实验和规范的临床研究表明,布洛芬有极佳的

风险-收益比,非常适合作为OTC止痛剂。所以,当我国1999年7月24日国家药品监督管 理局公布的国家非处方药目录时,在第一批西药名单中,布洛芬赫然位列第一,并且成 为最早突破10亿美元的解热镇痛药,具有广阔的应用前景。但其在发挥疗效的同时,也 会产生一般非甾体抗炎药所具有的胃肠道不良反应;另外由于IBu的生物半衰期较短, 维持治疗浓度需频繁用药,因而进一步增加了该药的胃肠道反应,如腹胀、消化不良、 恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡等,甚至导致胃肠道出血,同时也增加了肾脏的损害作 用。 为此人们一直致力于该药新制剂和制剂新技术等方面进行研究, 并取得了较大进展。 尤其是对关于纳米混悬剂、脂质纳米囊、电子仿丝膜等新型制剂的研究.

8

参考文献
[1]杨宝峰.药理学[M].第6版.北京:人民卫生出版社.2003.160-179。 [2]Alhashemi J,Alotaibi Q,et a1.Analgesic effects of intravenous paracetarnol vs.ibuprofen after cesarean section:A-706[J].European Journal of Anaesthesiology,2006,23:83 [3] 彭小华,陈芬儿. 扎托洛芬的合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志,2001,32(8): 381-383. [4] Masao Y, Tendo S. Process for producing dibenzothiepinderivative: WO 9622289[P]. 1996-07-25. [5] Hiromitsu T, Naoya M. Preparation of [5-(1-carboxyethyl)-2-(phenylthio) phenyl] acetic acid as intermediate forpharmaceuticals: JP 6310756[P].1988-01-18. [6] 金辉,杨宇,唐维高. 扎托洛芬的合成[J]. 华西药学杂志,2003,18(2):118-119. [7] Ueda I, Sasto Y, Macuo S. The synthesis of 10-(4-methylpiperazino) dibenzo[b,f] thiepin and related compounds[J].Chem Pharm Bull, 1975, 23(10): 2223-2226.

9

化学化工学院课程设计评分表
专业班级 评价 单元 评价要素 姓名 评价内涵 学号 满分 评分

知识 水平 30%

能独立查阅文献资料,并能合理地运 文献查阅与 用到课程设计之中; 能将所学课程 (专 知识运用能 业)知识准确地运用到课程设计之中, 力 并归纳总结本课程设计所涉及的有关 课程知识 课程设计方 课程设计整体思路清晰,课程设计方 案设计能力 案合理可行 文题相符 与课程设计任务书题目相符,内容与 文题相符 整体思路清晰,结构合理,层次分明, 语言表达流畅,综合概括能力强

30

说明 书质 量 50%

写作水平

50 符合课程设计说明书的基本要求,用 语、格式、图表、数据、量和单位及 各种资料引用规范(符合标准);符 合课程设计规定字数 课程设计工作量饱满,能按时完成课 程设计规定的工作量 学习态度认真,遵守课程设计阶段的 纪律,作风严谨,按时完成课程设计 规定的任务,按时上交课程设计有关 资料 20

写作规范

工作量 学习 表现 20%

学习态度

指导教师评定成绩: 实评总分 ;成绩等级







注:按优(90-100 分)、良(80-89 分)、中(70-79 分)、及格(60-69 分)、不及格(60 分以下)五档制评定成绩。


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