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黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的构效关系研究进展


# 综述与专论 #
2009 年第 33 卷 第8 期 第 350页

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2009 , Vol . 33 , No . 8

P rogress in P harm aceutica l Sc iences

do: i 10. 3969 / . j issn. 1001- 5094

. 2009 . 08. 003

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的构效关系研究进展
苏彦雷, 蒋建勤 ,
*

汪俊松,

王明时

( 中国药科大学天然药物化学教研室 , 江苏 南京 210009)
[摘要 ] [关键词 ] 介 绍了近年来黄嘌呤氧化还原酶及其抑制剂的研究进展。从构效关系的角度出发 , 概述与黄嘌呤氧 化还 黄嘌呤氧化还原酶 ; 抑制剂 ; 构效关系 R589. 7; R 914. 2 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1001- 5094( 2009) 08- 0350- 10

原酶底物结构类似的抑制剂和非嘌呤类抑制剂的特点 , 为新的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的研发提供参考。 [中图分类号 ]

Adva nce s i n the Re se a rche s on S truc tu re 2ac tivity R e l a ti o nsh i ps o f Xan th i ne O xi d oreduc ta se Inh i b ito rs
SU Yan2le,i JI ANG Jian2q in , WANG Jun2song , WANG M in g2shi (D epartm ent of N a tura lM edicina l Che mistry, China P harmaceu tica l University , N anjing 210009, Ch in a ) [ Abstract] Recent advances in th e studies on xanthine oxid oreductase and its inh ib itors were in troduced . The featu res of purine2 like and non2xanthin e inhibitors were su mmarized fro m the aspects of structure2 activity relat ionsh ip s in order to provide references for research and deve lop ment of th e new xanth in e oxidoreductase inhibitors1 [K ey words] xanth in e oxidoreductase ; in hib itor ; structu re 2act iv ity re lationsh ip 黄 嘌 呤氧 化 还 原酶 ( xanthine oxidoreductase , XOR) 是一种底物非专一性的 羟化酶, 主要 功能是 催化次黄嘌呤 ( hypoxanth in e , 1 ) 氧化为黄嘌呤 ( xan2 thine , 2), 再进一步氧化为尿酸 ( uric ac id , 3 ) ( 见图 1), 其底物包括嘌呤、 嘧啶、 蝶呤、 芳杂环和某些醛 类等。 XOR 有两种形式 , 其中一种为黄嘌呤脱氢酶 ( xanth in e dehydrogenase, XDH ), 另一种则为在其氨 基酸残基上发生可逆的氧化作用或经由蛋白酶介导 的不 可 逆 水解 后 的 转 化 产 物 ) ) ) 黄 嘌 呤 氧 化 酶 [ 124] ( xanth in e oxidase , XO ) 。近年来由于 X 射线晶 体衍射和定向诱导突变等技术的发展和应用, 人们 进一步阐明了 XOR 两种形式之间的转化及催化机 制, 同时也为 XOR 抑制剂的构效关系研究提供了有
[接受日期 ] 20092 03231 图 1 次黄嘌呤形成尿酸的过程 F igure 1 The ox idation process fro m hypoxanth ine to uric ac id

力佐证。本文对近期 XOR 抑制剂构效关系的研究 成果进行了汇总和讨论 , 并介绍了一些化学合成的 和天然来源的 XOR 抑制剂的研发情况。

1 黄嘌呤氧化还原酶作用机制及其底物 XOR 为同型二聚体, 其 2 个亚单位均有 1 个钼 蝶呤辅因子 (molybdopterin , Mo2pt)、 2 个 F e /S簇、 1个
*

通讯作者 : 研究方向 :

蒋建勤 , 副教授 ; 中药化学成分研究及新药开发 ; E 2m a i: l cpu jq@ yahoo . com. cn

T e: l 0252 85391248 ;

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P rogress in P ha rma ceu tica l Sciences 黄素腺嘌呤二核苷酸辅基 ( FAD), 且每个亚基都可独 立行使催化功能。在 XD H 向 XO 转变的过程中, Fe / S中心和 Mo2pt中心均无明显变化
[ 1, 5]

与 XOR 的结合力减弱。对于尿酸的形成过程, 目前 有两种观点 , 一种认为次黄嘌呤的 C2 羟化是 C8 羟 化所必需的 前提
[ 5, 11, 15216]

, 因此该酶的

, 另一 种则认为 是黄嘌呤

两种形式均可催化次黄嘌呤向尿酸的转化; 而该过程 中, FAD 周围的氨基酸 发生移动, 静电 环境随之改 [1 , 6] + 变 , 从而阻断了 NAD 通向 FAD 的通道 (见图 2), 因此 XD H 电子传递途径的最终接受体是 NAD ; 而 XO 电子传递的最终接受体是氧分子 。正常情况 下, XOR 在哺乳动物细胞内主要以 XDH 形式存在, 在一些以缺血再灌注损伤为病理基础的疾病中, 大 量 XDH 会转化为 XO, 后者可催化次黄嘌呤和 O2生 成大 量 自 由 基, 造 成 更 广 泛 的 损 伤。目 前 对 于 XDH /XO 的研究热点包括其 与缺血再灌注 损伤的 关系、 XDH 向 XO 转化过程中的 构象变化 , 以及药 物与酶结合的空间构象等
[ 8210] [ 3, 7] +

C8 位的 H 先与 Mo== S相互作用形成共价键, 其后 C8 再被 OH 亲核进攻 , 发生羟化反应 , 此过程与 C2 位是否羟化无关
[ 17]

。当 C6 位被氨基、 巯基等基团

取代时 , 关于 C2 和 C8 的羟化顺序亦有两种观点 : 一种认为 62 氨 基嘌呤和 62 巯基嘌呤均是先发生 C8 羟化, 而后才发 生 C2 羟化 点 , 如近年来 Rash id i等
[ 19] [ 18]

; 另一种则 持相反观

报道 XO 是 先将 62 巯基

嘌呤的 C2 位羟化, 再进行 C8 位的羟化。 Rosemeyer 等 ( Eur J Bioche m, 1983 年 ) 曾以化 合物 4~ 12作为探针分子来研究 XO 对嘌呤类底物 的结合情况 , 结 果发现, 化 合物 4 的 氧化仅发生在 C2 位, 而未见进一步的 C8 位氧化 , 提示嘌呤环的 N7 对于 C8 位的氧化可能是必需的 ; 若 C6 位羰基 氧被硫取代 , 则对 XO 的抑 制作用增强 , 如化合物 5 对 XO 的抑制活性比化合物 4 强, 抑制常数 ( K i )为 9 Lmol # L , 但由于此系列化合物无 7位 N 原子, 其 C8位不发生氧化; 若 N1发生甲基化则化合物与底物 亲和力显著降低甚至丧失 , 如化合物 6 既不被 XO 识 别, 亦无 XO 抑制活性; 化合物 7 与 XO 亲和力则较
- 1



图 2 改变

XDH ( A)转变为 XO ( B) 后 FAD 周围氨基 酸位置的

弱, 其米氏常数 (K m ) 为 60 Lmol #L 、 酶促反应速度 ( V )为 01 045 mmol # L # m in # mg , 与化合物 4 (Km 为 36 Lmol #L 、 V为 01 042 mmol # L # m in # mg
- 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 1

- 1

F igure 2 The change of the location for a m ino ac ids around the FAD during the conversion from XDH ( A) to XO ( B)

)

相近, 提示 7 位甲基化不会影响 XO 对其的亲和力 和催化 速 率, 化 合物 8 对 XO 的 抑 制作 用 ( K i = 100 Lmol #L
- 1

近年来, 一些学者发现了 XOR 中对维持催化功 能至关重要的氨基酸残基, 如人 XOR 的 803 位谷氨 酸和 881位精氨酸。若将人 XOR 的 803 位 ( 相当于 牛 XOR 的 802位 ) 谷氨酸突变为缬氨酸 , 则催化氧 化次黄嘌呤的功能消失, 但仍保留弱的催化氧化黄 嘌呤的功能; 若人 XOR 的 881位 (相当于牛 XOR 的 880 位, 荚膜红细 菌 XOR 的 310 位 ) 精氨酸突变为 甲硫氨酸 , 则催化氧化黄嘌呤的功能消失, 但可保留 弱的催化氧化次黄嘌呤的功能
[ 11]

) 较 弱, 可 能与 N9 位 的甲基 取代有
- 1 - 1

关 ; 化合物 9 表现出不寻常的酶促反应动力学性质 , 其浓度在 87 Lmol # L 以下为激动剂, 87 Lmol #L 以上则为抑制剂。化合 物 10 的 N3 位甲基取代降 低了其与 XO 活性位点的结合作用, 与 XO 的亲和 力亦较弱; 化合物 11与 12 对 XO 亲和力较弱 , K i分 别为 180 和 300 Lmol # L , 提示 C6 位羰基替换为 甲硫基或甲氧基时, 化合物对酶的亲和力会被显著 削弱。据此 , Rosemeyer等推断 C6位羰基氧、 N1 、 N7 均为次黄嘌呤转变为尿酸的必要条件 , 其中 C6 位 羰基氧、 N1 为 C2 的氧化所必需 ; N7 为 C8 的氧化所 必需, 如 12 甲 基黄嘌呤 ( 13 ) 为 XO 的理想底物 , 其 8 位可发生羟化反应, 氧化为 1 2 甲 基尿酸 ( 14 )
[ 20] - 1

。据 Pau ff等

[ 12214]

报道 , 黄嘌呤 C6位羰基可与牛 XO 催化位点 880 位 精氨酸的胍基以强静电作用结合 , 由此保持黄嘌呤 在酶上的空间位置 ; 若 C6 位羰基被甲基替代, 则由 C2 羰基与牛 XO 上 880 位精氨酸的胍基相互作用, 黄嘌呤在 XOR 中的空间位置发生颠倒, 结果导致其



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P rogress in P harm aceutica l Sc iences 长的疏水性口袋 , 且该口袋入口处存在带正电荷的基 团, 可与侧链 S相互作用; 而随着侧链上 S和 O 之间 亚甲基个数减少 , 这两个原子上的孤对电子会发生相 互排斥, 从而使直线型侧链构象发生改变, 影响其插 入疏水性口袋。研究还发现 , C2 连有侧链的化合物 其 C8不再被氧化, 如化合物 17~ 20 ; 而 C8 连有侧链 的化合物可发生 C2羟化, 如化合物 21可氧化为化合 物 22 。

2 与底物结构类似的 XOR 抑制剂 21 1 与嘌呤类底物结构类似的抑制剂 于 1966 年被 FDA 批准用于治疗痛风的别嘌醇 ( allopurin o, l 15 ) 在体内可快速发生 C2 羟化, 氧化为 抑制作用更强的氧化别嘌醇 ( oxypurino, l 奥昔嘌醇, 16 ) 。研究发现 , 氧化别嘌醇可与 XDH 还原态形 式 (Mo为 + 4 价 ) 不可逆地结合 , 其 N8 与 Mo 形成 共价键 , 同 时 氧化 别 嘌醇 也 可与 牛 XDH 上 802 、 1261 位谷氨酸的 羧基和 880 位精氨 酸的胍基形成 氢键 , 从而与酶的结合更牢固 。氧化别嘌醇对 XOR 呈不可逆抑制作用 , 而别嘌醇在低浓度时呈现 竞争性抑制作用, 高浓度时则呈现非竞争性抑制作 用。从结构上来看 , 别嘌醇与次黄嘌呤的区别是将 后者的 N7 和 C8 互换了位置 ( 变为 C7 和 N8), 便对 XOR 产生了 抑制作 用, 可 能是因 为相比 于次 黄嘌 呤, 别嘌醇的 N8 与酶的 880 位精氨酸距离更为合 适, 易形成牢固的氢键, 从而加大了别嘌醇氧化产物 与酶催化位点解离的难度。
图 3 XO 与其抑制剂可能存在的结合模式 F igure 3 The possib le comb ination m ode between XO and its inh ib itors
[ 22223] [ 21]

Biagi等设想化合物 17~ 20 由于 C2 位侧链插入 疏水性口袋后, 导致其定位于 XO 活性位点时 S负离 子与 C8间的距离增大, 故不能使 C8 发生羟化 (见图 3A ); 而化合物 21 的 C8位侧链插入疏水口袋后, 其 S 负离子与 C2 间距离较近, 故 C2 位易被羟化 ( 见图 3B)。

Gupta 等

[ 25]

合 成了一系 列嘧啶 并吡唑 类化合

物 , 其中化合物 23~ 26 对 XO 的体外抑制活性均明 显强于别嘌醇 , IC50 分 别为 ( 01 40 ? 01 01) 、( 21 2 ? 01 05) 、 ( 01 18 ? 01 22) 、 ( 01 08 ? 01 01) Lmol #L ,提 B iagi等
[ 24] - 1

合成了一系列嘌呤类衍生物 , 体外抑

示当吡唑环 N9 位连有苯基, 且苯基对位有氰基、 硝 基、 三氟甲基或甘氨酸甲酯基取代时, 化合物的 XO 抑制活 性 显著 增 强。化 合物 27 对 XO 的 IC50 为 ( 181 44 ? 21 59) Lmol # L , 与别嘌醇相近。 O live ira2 Campos等
[ 26 ] - 1

酶活性试验显示, 其中的化合物 17~ 22 对 XOR 的 - 1 IC50分别为 20 560 、 670 、 58 、 28 、 560 和 660 nmol #L , 而别嘌醇对 XOR 的 I C50为 4 200 nmol # L 。构效关 系分析可知 , 当嘌呤环的 C2 位被疏水侧链取代后抑 制活性均较高, 且随侧链中 S与 O 间的亚甲基个数增 加而增强。 B iagi等认为 XO 活性位点附近有一个狭
- 1

报道化合物 28 和 29 对 XO 的 IC50分
- 1

别为 ( 761 6 ? 210) 和 ( 781 1 ? 61 6) Lmol # L , 提示 当此类化合物 N9 位和 C2 位同时连有芳香环时 , 其

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P rogress in P ha rma ceu tica l Sciences 对 XO 的抑制活性略有降低。

Tam ta 等

[ 27]

认为 , 若嘌呤衍生物 的 C6 位取代

合物 BOF2 4272 ( 31 ) 的作用机制进行了研究, 指出 其与 XO 的结合部位在 Mo中心附近, 与还原态 XO (Mo为 + 4 价 )的结合能力强, 且其左旋体活性强于 右旋体。 Sousa 等 在对大鼠使用腺苷受体拮抗剂 1 , 32 二 丙基 282 磺 苯基黄嘌呤 ( DPSPX, 32 ) 所致的不 良反应机制进行研究后发现 , 该化合物亦有 XO 抑 制作用 , 既能与 XO 结合, 又能与黄嘌呤 - XO 复合物 结合, 且对后者亲和力强; 但这种过度抑制作用往往 会导致氧化应激 ( oxid ative stress), 从而引发大鼠心 血管功能紊乱。 此外, 文献报道过的嘌呤类底物结构类似物还 [ 18 , 20, 30231] 有很多 , 在此不一一赘述。
[ 29]

基具有形成氢键的能力 , 并能产生 P 2P 堆积作用和 疏水作用 , 则该衍生物将有显著的 XO 抑制活性, 如 62(N 2 苯 甲酰氨基 ) 嘌呤 ( 30 )可竞争性抑制 XO, I C50 为 01 45 Lmol # L , 强于别嘌醇。晶体衍射 结果显 示, 该化合物侧链上的苯环被牛 XO 中的疏水性氨 基酸残基包围 , 亚氨基与 XO 1010 位苏氨酸残基的 羟基形成氢键 , N7 与 XO 880 位精氨酸的胍基形成 氢键 , 嘌呤环与 XO 914 位苯丙氨酸的苯环平行, 存 在 P2 P 堆积作用。 等
[ 28] - 1

Okamoto 等 ( J Biol Che m, 1995 年 ) 和 N a ito 先后对具有 XO 抑制活性的吡唑并嘧啶类化

21 2 与蝶呤类底物结构类似的抑制剂 某些蝶呤类化合物也具有抑制 XO 的作用 , 如 Naeff等 ( Quant S truct Act Rela t, 1985 年 ) 报道: 化合 物 33~ 41 对 XO 的体外抑制活性均强于别嘌醇, K i 分别为 01 17 、 01 20 、 21 5 、 21 4 、 111 、 0152、 01 50 、 11 5 和 - 1 - 1 01 30 Lmol # L , 而别嘌醇为 530 Lmol # L , 并认为 其显著的 XO 抑制作用归因于蝶呤环 C6 位芳基与 XO 活性位点附近的疏水口袋的相互作用。 Oettl等 ( B iochim Bio physActa, 1999 年 ) 在报道化合物 42~ 52 对 XO 的抑制作用时, 指出当蝶呤类母核中的 C6

缺电子 ( 因连 有吸 电 子基 团 而带 有 部分 正电 荷 ) 时 , 有利于提高 XO 抑制活性 , C6 位被醛基取代会 使抑制活性明 显增强 , 而 由羧基 取代时 则活 性消 失 ; C7 位被羧基取代活性不会降低; 7, 8 2 二 氢蝶呤 类化合物对 XO 无抑制活性 , 但化合物 52 例外, 可 能是因为该化 合物存 在互变 异构体 , 可 转变 为具 有活 性 的 形 式 ?和 ? ( 见 图 4) 。 此 外, A l2 Omar 等 也报道了几个可能是蝶呤类底物电子等排体 的化合物 ( 53~ 55 ), 发现 其亦具 有一定 的 XO 抑 制活性。
[ 32]

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图 4 化合物 52 互变异构体的转化 F igure 4 The transfor m a tion between the d ifferent tauto m ers of co m pound 52

形成氢键; 噻唑环上的 2个羧基氧, 一个与酶 880 位 精氨酸的侧链胍基形成氢键, 另一个与 1010 位苏氨 酸羟基和骨架 上的氨基形成 氢键; 而与 XDH 结合 时 , 其苯环与噻唑环之间的二面角为 30b , 苯环上的 氰基与 XDH 的 768 位天冬酰胺的侧链氨基相互作 用 , 对苯环在 XDH 上的定位有重要影响, 若将氰基 变为羟基, 则化合物与 XDH 的结合力大大减弱 , 若 变为硝基, 则结合作用变化不大 ; 苯环上异丁氧基插 入 XD H 648 位亮氨酸、 649 位苯丙氨酸、 1011 位缬 氨酸和 1013 位亮氨酸 组成的疏 水空腔中。由此 , febuxosta t 可与 XOR 牢固结合而发挥作用。 2009 年 2 月 16 日 , 本品正式获得 FDA 的上市许可, 成为四 十多年来第 2 个获 FDA 批准的临床用于痛风治疗 的药物。

3 非嘌呤类 XOR 抑制剂 临床研究发现 , 与嘌呤结构类似的抑制剂如别 嘌醇存在严重的毒副作用 , 如肝肾毒性、 皮疹、 超敏 反应综合征、 消化道刺激等, 原因在于其在结构上与 体内其它多种酶的底物类似, 因而也会影响其它一 些酶的功能或经其它酶的作用生成毒性代谢物, 例 如别嘌醇诱发皮疹就与其被磷酸核糖转移酶转变为 [ 21] 相应的核苷有关 , 而肾毒性则与其干扰嘧啶的代 [ 33] 谢相关 。据此 , 目前研究热点逐渐转移到对高选 择性非嘌呤类 XOR 抑制剂的开发上来, 并已得到几 个具有良好临床应用前景的化合物。 31 1 F ebuxostat F ebuxostat( TE I26720 , TMX 267 , 56 ) 是一种高选 [ 34] 择性的非嘌呤类抑制剂 , 对 XOR 呈现混合型抑 制作用, 其 K i为 01 6 n mol # L 。本品不具嘌呤样结 构, 因此对鸟嘌呤脱氨酶、 次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核 糖转移酶、 嘌呤核苷磷酸化酶等均无影响。研究表 [ 8] 明 , febuxostat结构中的噻唑环可插入 XDH 的 914 位和 1009 位苯丙氨酸侧链苯环之间, 形成 / 三明治 样 0结构 ; 噻唑环上 N3 与 XDH 802 位谷氨酸的羧基
- 1

31 2 FYX 2051 FYX 2051( 57 ) 是一种对 XOR 有显著抑制活性 [ 9] 的非嘌呤类抑制剂 , 与 febuxostat不同的是 , 其三 氮唑环 5 位吡啶环的 C2 可 被 XOR 缓 慢羟化。对 FYX 20512 XDH 复合物的 X 射线晶体衍射分析结果 表明, FYX 2 051 的吡啶环 C2 与牛 XDH 的 M o -- O之 间形成共价键 M o -- O- C2 , 键角为 152b , 其中 Mo -- O 的键长为 01 2 nm, O-- C2键长为 0113 nm; 该氧原子

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P rogress in P ha rma ceu tica l Sciences 可与 XD H 1079位丙氨酸的亚氨基形成氢键 ; 吡啶 环 N1 和三氮唑的 N4 则分别与 XD H 1261 和 802 位 谷氨酸侧链羧基形成 氢键; 三 氮唑环插入 XDH 的 914 和 1009 位苯 丙氨酸侧 链苯环 中间; 三氮 唑环 3 位吡啶环上的氰基与 768 位天冬酰胺之间亦形成 氢键 ; 此外, 三氮唑的 N1 和 N2 还与 2 个水分子形 成氢键, XDH 的亲水性部分可能会通过这 2 个水分 子对稳定 FYX 2051 的位置起辅助作用。然而 , 在动 物试验中发现 , 分别给大鼠、 犬经口使用剂量为 1 和 - 1 100 mg # kg 的 FYX2 051 后, 可致黄嘌呤沉积于肾, 引起肾损害, 但其对犬的肾损害程度明显轻于大鼠, 原因是犬尿液的 pH 高于大鼠 , 利于 黄嘌呤的溶解 和排泄 。 Ashizawa 等 也证明 FYX 2051 引起的 动物肾损害与其药效学、 药动学、 黄嘌呤排泄能力以 及黄嘌呤在尿中的溶解度有关。
[ 35] [ 36]

31 3 Y 2700 及其类似物 [ 38] Ishibuchi等 合成了一系列非嘌呤类化合物 , 体外抑酶试验结果表明 , 其中一些化合物如 Y 2 700 ( 61) 对 XOR 有较好的混合型抑制作用 , 其 IC50为 01 005 8 Lmol # L , 强于别嘌醇。构效关系分 析表 明, 当该化合物苯环 4位由极性基团取代时, 活性下 降, 而苯环 3位上的亲电基团取代是维持高活性必需 的; 若吡唑的 4位羧基酯化, 则抑制活性明显降低。
- 1

X 射线晶体衍射结果显示: Y 2 700 吡唑环 C3 距 牛 XDH 中 Mo 原 子 01 6 nm , 距 Mo 中心 氧负离子 01 42 n m; C4 羧基中的 1 个氧原子通过 XDH 498 位 氨基酸附近的水 分子 ) ) ) w498 与 Mo 中 心氧负离 子相互作 用, 通过 XDH 62 位 氨基 酸附 近的 水分 子 ) ) ) w62和 w498 与 1261位谷氨酸侧链羧基相互 作用, 另一个羧基氧则与 XDH 880 位精氨酸的胍基 与 1010 位苏氨酸上的亚氨基相互作用; 吡唑环 N2 与 802位谷氨酸羧基距离 01 27 nm, 形成氢键; 苯环 上氰基与 XDH 的 768 位天冬酰胺之间亦形成氢键 ; Y 2700 的吡唑环嵌入 XDH 的 914 和 1009 位苯丙氨 酸侧链 的苯 环中 间, 产 生 P 2P 堆 积作 用; 苯 环被 XDH 的疏水残基侧链包围 , 距 873 位和 1014 位的 亮氨酸侧链均 为 01 36 n m; 2, 22 二 甲 丙基处于通往 M o中心的通道入口处。由此, Y 2 700 可与 XOR 牢 [ 10] 固结合 ( 见图 5) 。

此外 , Sato等 报道的化合物 58~ 60对 XO 也 有较强的抑制活性 , 可显著降低大鼠血中的尿酸水 平。其中化合物 60 对肝细胞 CYP3A4 无抑制作用, 且具有较好的药动学性质, 是一个具有良好开发前 景的化合物。

[ 37]

图 5 Y2700 与 XDH 的亲水性氨基酸 ( A )、 疏水性氨基酸 ( B)的相互作用 F igu re 5 The interaction be t w een Y2700 and hydrophilic or hydrophob ic a m ino acids residues of XDH

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P rogress in P harm aceutica l Sc iences 素的 7 位和 3c 位羟基改为甲氧基 , 其对 XO 的抑制 作用下降, 4 c 位 羟基改为甲氧基时则活性增加。 M ontoro等
[ 39 ]

31 4 黄酮类化合物 早在 1951 年, Be ile r 等 ( J Biol Che m ) 就曾报道 过槲皮素 ( 62 )、 芦丁 ( 63 ) 、 儿茶素 ( 64 ) 等对 XO 有 抑制作用。其 中 槲皮 素 对 XO 的 IC50 为 ( 21 62 ? 01 13) Lmol #L
- 1[ 20 ]

考察了 26 个黄酮类化合物对 XO
[ 40]

的抑制活性 , 其中化 合物 65~ 67 活性与槲 皮素相 近。 V an H oorn 等 对 27 个黄酮类化合物的抑制 作用进行了预测 , 并发现化合物 68 ( 芹菜素 ) 和 69 的 XO 抑 制 活 性 强于 槲 皮 素 , IC50 分 别为 11 0 和 01 75 Lmol # L , 化合物 70~ 72 的活性与槲皮素相 近。一般认为 , 黄酮 类化合 物的 C2、 C3 位之 间的 双键和 C7 位羟基是维持抑制活性所必需 , C5 、 C3c 和 C4c 位有羟基取代使活 性增强 , 而 C3 、 C6 、 C2c 和
- 1

, 活性与别嘌醇相近。

Rastelli等 ( Eur J M ed Che m, 1995 年 ) 认为 , 黄 酮类化合物是以离子供体的形式与 XO 结合的 , 凡 有利于其 7 位羟基酸性增强的 取代可使其抑制 活 性 增 加 , 如 N agao 等 ( B iosci B iotechnol B ioche m, 1999 年 )和 Cos等 ( J N a t P rod, 1998年 ) 发现 , 槲皮

C5c 位有羟基取代则使活性降低 , 且 C6 和 C8 位糖 基化可导致化合物对 XO 的抑制作用显著下降 ( J Na t P rod, 1998 年 ) 。另外 , Nguyen 等 嘌醇活性相近。
[ 42] - 1 [ 40241]

报道黄

酮类化合物 73 对 XO 的 IC50为 31 9 Lmol # L , 与别

Da Silva等

[ 43]

指出 , 黄酮类化合物 C2位苯环与

位羰基与 XO 的 Mo中心以氢键和静电力牢固结合 ; 而 C3 位取代 的羟基将 伸入 XO 的 1009 位苯丙氨 酸、 1011 位缬氨酸和 1014 位亮氨酸组成的疏水空 腔中。 另外, 研究人员通过对黄酮类化合物的结构修 饰 , 得到了一些活性较好的衍生物 , 如 化合物 74~ 77 对 XO 的抑制活性明显强于槲皮素, IC50分别为 01 347 、01 013 6 、01 220 和 01 090 8 Lmol# L Khobragade 等 ga 等
[ 45] [ 44] - 1 - 1[ 20 ]

苯并吡喃酮环平面形成 27b 夹角为对 XO 具有抑制 活性所必需的构象, 而若 C3 位有羟基取代会形成 烯醇式的互变异构体 , 使夹角 改变从而活性降 低。 L in 等
[ 41]

用 DOCK41 01 1软件将槲皮素、 芹菜素等黄

酮类化合物与 XO 的水杨酸盐复合物的晶体模型进 行分子对接, 分析了黄酮类化合物的立体化学构象 对活性的重要影响。其中芹菜素与 XO 结合的分子 模型显示 , 其苯并吡喃部分位于 Mo 中心的催化区 域钼附近 , 与水杨酸的芳香环重叠 ; 而 B 环部分则 伸入到 XO 的 1076、 649 位苯 丙 氨酸 及 648 、873 、 1014 位亮氨酸残基组成的疏水空腔中 ; 其 C7 位羟 基与 XO 1261 位谷氨酸残基通过水分子形成氢键, C5 位羟基则与 XO 中 880 位精氨酸的胍基以静电 作用结合, C4 位羰基的氧原子与 XO 中 1010 位苏 氨酸的羟基以氢键相互作用。 C7 、 C5 位羟基和 C4



报道的黄酮衍生物 78 和 79 对鸡

肝脏的 XDH 的 K i分 别为 11 1 和 01 22 mg # L 。 V ar2 报道的化合物 80 和 81 对 XO 的 IC50均低于
- 1 [ 46]

01 05 Lmol # L 。 F ernandes等

也报道了一系列 22

苯乙烯基色酮类化合物, 其中化合物 82~ 85 活性较 高 , 对 XO 的 IC50 分 别为 ( 2103 ? 0119) 、( 21 52 ? 01 08) 、 ( 41 36 ? 01 57)和 ( 0155 ? 0180) Lmol #L 。
- 1

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31 5 其它 近些年来 , 见 诸报 道的 非嘌 呤类抑 制剂 还 有 很多
[ 47250 ]

患者带来希望。
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。值得 一提 的是 , 其中 某些 过渡 金属 配

合物不仅具有 XO 抑制活性 , 还具有抗肿瘤和抗菌 [ 51252 ] 活性, 如 You 等 报道了一系列具有 XO 抑制作 用 的 Schiff 碱 过 渡 金 属 配 合 物。另 外 , Fuji m oto 等
[ 53]

发现烷化剂 N 2 乙 基马来酰亚胺 ( NEM, 85 ) 对

兔肝脏 XOR 的两种形态 具有选择性抑 制作用 , 浓 - 1 度为 200 ~ 400 Lmol # L 时 , 对 XO 的 抑 制 率 为 351 7% ~ 851 7 % , 而 对 XDH 的 活性 无影 响 , 这 可 能是因为 XO 和 XDH 的 FAD 辅基构象不同 , NEM 可使 XO 的辅基发生烷基化进而影响 XO 活性 , 而 对 XDH 的辅基则无作用。

4 结语 XOR 作为高尿酸血症和痛风治 疗的一个重要 靶点 , 已被 研究 多年, 且人 们现已 发现, 绝大 多数 XOR 抑制剂作用于其 Mo中心的催化位点处及其附 近位点。故笔者提出对非嘌呤类抑制剂的两点设计 思路 : 1)增加抑制剂与 XOR 上氨基酸的结合点; 2) 保留嘌呤类抑制剂的嘧啶环或吡唑环 , 并在此基础 上进行改造, 以消除别嘌醇样的毒副作用。但由于 过度抑制 XOR, 有可能出现嘌呤尿 , 甚至导致黄嘌 呤在肾小管结晶, 从而引起肾伤害, 因此对 XOR 抑 制剂而言 , 必须在安全性和有效性之间寻找一个最 佳平衡点。目前, 人们仍在致力于开发新的更安全、 有效的新型 XOR 抑制剂 , 我们也相信 , 随着研究的 不断深入 , 一定能缩短理想药物的开发时间 , 为痛风

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