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大分子前药


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化学通报

2005 年 第 9 期

# 659 #

大分子前药
张娟
1, 2

范晓东
西安

1*

刘毅锋
2

2

r />
张亚洲

2

薄澜

2 710069)

( 1 西北工业大学化工系

710072;

西北大学应用化学研究所

西安





对大分子前药的设计与合成, 载体 、 活性药物和连接基的选择进行了论 述。按大分子 主链 大分子前药 合成 连接基 缓释

分类, 介绍了近年来大分子前药的研究进展。 关键词

Macromolecular Prodrugs
Zhang Juan , Fan Xiaodong , Liu Yifeng , Zhang Yazhou , Bo Lan
2

1, 2

1*

2

2

2

( 1 Department of Chemical Engineering , Northwestern Polytechnical University, Xi. an 710072; Applied Chemical Institute, Northwest University , Xi. an 710069)

Abstract The design and synthesis of macromolecular prodrugs, choice of polymer carrier, active drug and linker are introduced. Recent progresses in the studies of macromolecular prodrugs are summarized on types of main chain of macromolecular. Key words Macromolecular prodrugs , Synthesis, Spacer, Controlled release

随着现代医学的发展, 大分子前药( macromolecular prodrugs) 的研究和应用日益受到人们的重 视。1975 年 Ringsdorf 首次提出了大分子前药的一般模型( 图 1) 。
[ 1]

图 1 大分子前药的一般模型 Fig. 1 Schematic representation of a macromolecul ar prodrug

这个模型包含了聚合物载体、 与载体相连接的小分子活性药物、 定位基团( targeting group) , 有 时也有用于连接载体和小分子药物的连接基( spacer groups) 。定位基团的目的是引导大分子前药 到达人体中特定的组织及细胞, 小分子药物和载体一般以共价键相连接, 但必须可通过体液水解、 酶解而断裂, 释放出具有治疗作用的原药。因此, 大分子前药具有两个很突出的特点: 控释作用和 靶向性。小分子药物虽然疗效高, 但其中的许多品种却同时存在着很大的副作用。在它们进入人 体后的短时间内, 血液中药剂的浓度远远超过治疗所需的浓度, 过高的浓度可能引起很多副作用, 同时它们在生物体内新陈代谢速度快, 半衰期短, 易排泄, 故随着时间的推延, 药剂的浓度降低较
张娟 女, 39 岁, 副研究员, 现从事大分子药物合成研究。 * 联系人

国家自然科学基金资助项目( 20374040) 2004 -04 收稿, 2005 -29 接受 -12 -03

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快, 影响疗效; 另一方面, 小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性, 这也是进药量增多、 疗效 较低、 副作用大的原因之一
[ 2]

。基于这些原因, 近年来药物释放体系( DDS) 已成为热门研究领域,

大分子前药在其中占据了很重要的位置。 在设计合成大分子前药之前, 必须了解大分子前药的 药物动力学, 这方面的研究目前虽然还处于初期阶段, 但 科学家已经基本了解了其在体内吸收、 分布、 代谢和排泄 的全过程。对于小分子药物来说, 在体内主要以被动扩散 的方式进行转运; 而大分子前药则不同, 虽然也经被动扩 散的方式使释放的活性药物转运进入细胞, 但主要还是通 过胞吞作用使其转运到靶细胞。图 2 是大分子前药中原 药转运路线图。大分子前药经细胞内吞作用进入细胞, 再 经溶酶体水解释放出活性药物成分。载体分子的大小直 接影响着膜转运速率, 通过调节大分子的分子量, 可控制药 物通过血膜屏障、 肾排泄以及在淋巴、 肝或其它器官中 脾、 的积累。一般来说, 合成聚合物、 多糖、 核酸、 蛋白质等都属 于靶非定向型载体, 抗体、 外源凝集素和糖蛋白等属于靶定
图2 Fig. 2 大分子前药中原药的转运路线图 Arrival routes of a parent drug in a macromolecular prodrug

向型载体, 用这些载体制成的大分子前药分别具有被动靶向和主动靶向。靶非定向型载体能够通过 引入一种特殊的识别系统( 如活性受体、 单克隆抗体等) 后, 制成具有主动靶向的大分子前药。 设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物, 此外, 还需采用正确的连接方法。大 分子载体应具备以下基本条件
[3, 4]

: 具有可生物降解性; 毒性小、 无免疫原性; 不会在体内积累; 有合

适的功能基与小分子药连接; 能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药, 即应具有靶向 性。非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、 醚键和其它不被酶解的化学键; 可生物降解的 大分子包括多肽、 多糖、 蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。在选择小分子药物时, 要考虑活性药物的使用剂量, 剂量小, 可减少大分子载体的负载, 即药物连接到载体的取代度可以 降低, 从而减少合成难度。另外, 活性药物必须性质稳定, 并且具有可用于连接的官能团。 一般来说, 大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到合适的大 分子主链上, 形成大分子前药, 为了使大分子前药在体内可以将原药缓慢释放出来, 连接大分子主 链与药物的共价键应该具有一定的稳定性和可水解性
[5, 6]

。用于小分子药物和大分子主链连接的

功能基主要包括氨基、 羧基、 羟基, 对于蛋白类化合物也可用巯基等。大分子载体和药物的连接反 应条件必须温和, 以免对药物分子的生物活性产生影响。 以下按主要大分子载体的品种分类, 结合文献报道的一些大分子前药, 介绍该类药物的合成原 理、 方法以及释药情况。

1

壳聚糖类
壳聚糖( Chitosan) 是甲壳素的脱乙酰化衍生物, 是一类由 2 氨基 2 脱氧 葡萄糖通过 B 1, 4 糖 -- [ 7]

苷键连接的带正电荷的直链多糖 。壳聚糖及其衍生物无毒、 可生物降解, 具有选择性地向肿瘤细 [ 8] 胞聚集、 抑制肿瘤细胞生长、 可被生物体完全降解吸收等特点, 被广泛地用来合成大分子药物 。 5 氟尿嘧啶( 5 FU) 是一种阻止肿瘤细胞的嘧啶类核苷酸衍生的抗代谢药, 疗效肯定, 并对多种 肿瘤有效。单独使用时毒副作用大, 对患者肾脏有损害, 使它的应用受到限制 。2004 年卢凤岐 [ 10] 等 利用 5 FU 的 1 位 N 与氯乙酸反应, 生成 5 -FU 的衍生物, 再将壳聚糖的羟基与 5 FU 的衍生物 [ 9]

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连接, 生成大分子前药壳聚糖 5 FU。体外释药研究数据表明, 壳聚糖 5 FU 在人工体液中能缓慢释 --放出 5 -FU, 从而可以减少用药次数, 持久发挥药效, 从而减少药物对人体的毒副作用。 Kato 等
[11]

合成了水不溶性 N- 琥珀酰基壳聚糖 丝裂霉素( Suc Ch-MMC) 、 - i 水溶性 N- 琥珀酰基

壳聚糖 戊二 酸 丝裂霉素 ( Suc Ch-glu - i -MMC) 和 N- 琥 珀酰基壳 聚糖( ?)- 丝裂霉 素( Suc( ?)- Chi MMC) 三种大分子前药, 其合成方法为: 以适量丁二酸酐酰化改性的壳聚糖衍生物( Suc Chi) 为起始 原料, 在脱水剂碳化二亚胺( EDC) 的存在下, MMC 上的活泼仲胺和 Suc Chi 分子上的羧基以酰胺键 相连接, 由于 Suc Chi 分子上含有羧基和氨基, 可发生 Suc Chi 分子间的脱水交联反应, 生成交联的 水不溶性 Suc Ch-MMC。在 N , N- 二甲基甲酰胺溶液中, 用 MMC 和戊二酸的反应产物( MMC - i -glu) 与 琥珀酸酐反应, 生成羧基活性酯( MMC glu - -OSU) 后, 再与 Suc Chi 连接, 即可生成水溶性 Suc Ch- glu - i MMC。使 Suc Chi 与过量琥珀酸酐反应, 生成末端仅含有羧基的壳聚糖衍生物 Suc Chi, 再与 MMC 连接, 便可生成 Suc( II)- Ch-MMC。反应示意图如下: i

体外水解释放试验表明, 合成的三种大分子前药对 MMC 都有缓释作用, Suc Ch- glu - i -MMC 和 Suc( ?)- Ch-MMC 的 MMC 释放速率与溶液的 pH 有关, pH 越高, 释放药物的速度越快。当 pH= 714 i 时, 它们的释放速率都大于水不溶性的 Suc Ch-MMC。 - i

2

聚乙二醇类
聚乙二醇( PEG) 无毒、 无致畸性、 无免疫原性, 具有非常好的水溶性和生物相容性
[ 12~ 14]

, 与其它

聚合物相比, 它的分子量不仅分布宽, 而且较低, 非常适合用作合成大分子前药的载体。用它改性 的小分子药物水溶解性好、 毒副作用小、 有效期长。 茶碱具有利尿、 强心和支气管扩张作用, 用于治疗支气管哮喘和心脏性哮喘病。但它的半衰期 只有 3~ 9h, 在血液中的治疗浓度范围窄( 10~ 20L mL) , 为了达到较好的治疗效果, 经常需要调整 gP 服药剂量, 如果血药浓度超过 30L mL 就会有危险。Zacchigna 等 利用 PEG 与琥珀酸酐反应, 生 gP 成主链末端含有一个羧基的 PEG 衍生物, 用甲醛使茶碱分子中的仲胺羟甲基化, 再利用主链末端 的羧基与茶碱衍生物上的羟基通过酯键连接, 生成 PEG 茶碱大分子前药。PEG 可以利用一端的羟 基与茶碱生成前药( ?) , 也可以利用两端的羟基与茶碱生成前药( ?) 。二者的化学结构式为: PEG 茶碱的两种前药在体外和体内都显示缓释作用, 茶碱的动力学性质得到了明显的改善, [ 13]

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两种前药的溶解性都比茶碱好, 前药 ?的水溶性更好。预期给药间隔时间可延长到 12h。 Zacchigna 等
[ 12]

合成 了大分子前药 PEG acyclovir2 ( 阿昔洛韦) 和 PEG -valacyclovir2 ( 法昔洛韦) 。

阿昔洛韦是抗病毒药, 半衰期只有 2~ 3h, 主要用于治疗疱疹性角膜炎, 由于水溶性差( 在 25 e 大约 012% ) , 因此不能制备成滴眼液, 也不能直接注射, 只能口服。它的衍生物法昔洛韦的溶解性和生 物适应性比原药好。可通过以下方法合成 PEG acyclovir2 : 在甲苯溶液中, 吡啶存在下, PEG 两端的 羟基与二氯亚砜反应, 生成二氯代聚乙二醇 ( PEG Cl2 ) , 再与 B 丙氨酸连接, 生成两端各有一个羧 基的中间体, 两端的羧 基和 acyclovir 上的羟基酯 化连接, 便 可生成 acyclovir 的 PEG 大 分子前药。 Valacyclovir 是 Acyclovir 分子中的羟基和 B 甲基 A 氨基丁酸的酯化产物, 用 PEG 2 和其分子结构 - -Cl 中的氨基反应后, 生成 PEG valacyclovir 2 。实验数据表明, 在 24h 内 PEG -valacyclovir2 可以释放出大 约 40% 的原药, PEG acyclovir2 可以释放出 100% 的原药。 -

3

葡聚糖类
葡聚糖( dextran) 易溶于水, 是一种具有生物惰性环的大分子化合物, 环上有多个活泼羟基, 可
[15~ 20]

以与小分子药物直接或通过连接基连接

。Nomura 等

[ 16]

将葡聚糖通过不同的连接基与广谱抗

癌药 MMC 连接, 得到大分子前药 MMC D。用 6 溴己酸作为连接基合成了 MMC -Dan, MMC 在前药 中的含量大约占 8% 。用溴化氰与氨基己酸作连接基合成了 MMC -Dcat, MMC 在前药中的含量大约 占 10% 。两种前药中 Dan 和 Dcat 分别是阴离子葡聚糖及阳离子葡聚糖。 把 MMC、 - Dan 和 MMC Dcat 注射 到肿瘤 内, 检 测静脉 血液中 药物 的释放 速率, 1min 后, MMC -

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MMC 的速率为注射总量的 25%P min, MMC -Dcat 和 MMC Dan 的速率明显缓慢, 分别为注射总量的 6% 和 9%P min。观察不同时间静脉中药物释放速率的曲线图, 注射后 10~ 30min 期间, MMC -Dcat 和 MMC Dan 的释放速率出现缓慢下降的平台, 基本保持一个较稳定的释放速率。而原药 MMC 的释 放速率下降很快, 30min 后接近于零。说明前药 MMC -Dan 和 MMC Dcat 的缓释作用非常明显。 [ 15] 1999 年 Yura 等 合成了大分子前药 FK506 D。FK506( Tacrolimus) 是一种免疫抑制剂, 已被证 明在肝脏、 肾脏移植病人体内具有抗排异性, 但在血浆中停留时间短, 必需频繁用药, FK506 也会引 起严重的副作用, 尤其是对肾的毒性在临床上已经证实。把 FK506 制备成大分子药物后, 动力学性 质得到明显改善。合成方法为: FK506 的羟基与琥珀酸酐通过酯键连接后, 生成含有末端羧基的中 间体; 葡聚糖 6 位上的羟基通过醚键与 6 溴己酸结合后, 再与乙二胺通过酰胺键连接, 生成含有末 端氨基的中间体; 含有末端羧基和氨基的两个中间体再以酰胺键相连接, 生成大分子前药FK506 D, 其中 FK506 与 D 的摩尔比为 1B1。试验表明, 前药的半衰期可延长至 150h。

4

聚丙烯酰胺类

聚 N- ( 2 羟丙基) 丙烯酰胺( HPMA) 无毒, 易溶于水, 生物相容性好, 它的支链在水溶液中稳定, [ 21~ 24] 是一种很好的药物控制载体。可以通过它的分子量来控制药物在体内的释药性 。 Subr 等
[21]

将甲氨喋呤( MTX) 与 HPMA 连接, 合成了大分子前药 HMDA -MTX。MTX 用于治疗白

血病、 急性淋巴癌, 通常疗效差, 选择性不好, 能引起人体白血球减少, 对肾 脏也有损害。而前药 MTX -HPAM 在控释的同时, 又使药物具有靶向性, HPMA MTX 的释药速率与它的连接基长度以及小 肽的结构密切相关。其合成方法是先将 MTX 与 N- 叔丁氧羰基 1, 6 己二胺盐 酸盐( Boc HMDA# - HCl) 通过酰胺键连接, 生成 MTX 的衍生物 HMDA -MTX。然后通过双甘氨肽等小肽使 HMDA -MTX 与 HPMA 通过共价键连接, 生成大分子前药 HPMA -MTX。结构式为:

5

聚[ A, B-( N -羟乙基)-DL -2 -天冬酰胺]
聚[ A, B- ( N-2 羟乙基)- DL 天冬酰胺] ( PHEA) , 能与水以任意比例混合, 无毒、 无致畸性、 无致
[ 25~ 29]

突变性, 是一种多功能大分子, 可以作为血浆的替代物, 已被广泛用作药物控制载体的研究 效。但它的半衰期大约只有 1h。Giammona 等
[ 25]



齐多夫定( Zidovudine AZT ) 是一种用来治疗艾滋病的药物, 临床证明它对抵抗艾滋病毒非常有 将琥珀酸酐与 AZT 反应, 生成中间体 5c O 丁二酰 - 齐多夫定, 再将这个中间体以酯键和 PHEA 相连, 生成大分子前药 PHEA -AZT。PHEA -AZT 在人体内 初始释药速率为 818%P 24h 可以缓慢释放出 60% 的 AZT 。 h,

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Cavallaro 等

把抗癌药紫杉醇( Paclitaxel TXL) 与琥珀酸酐通过酯键结合, 生成中间体 2c 琥珀 -

酰紫杉醇, 然后再与 PHEA 通过酯键连接, 生成大分子前药 PHEA -TXL 。TXL 被认为是过去 20 年疗 效最好的化疗药之一。它主要用于治疗卵巢癌、 乳腺癌、 肺癌等, 缺点是溶解性差。将它制成大分 子前药 PHEA -TXL 后, 不仅可以增加它的溶解性和稳定性, 还可以延长药物释放的时间, 使药物具 有靶向性。 朱卡等
[ 9]

以 5 FU 为模型药物, 在吡啶溶液中, 使 5 FU 与光气反应, 生成氯甲酰基 5 FU 后, 再 -

与 PHEA 通过酯键连接, 生成大分子前药 5 FU - -PHEA。药物接入率达 37( wt ) % 。体内释放试验证 明, 5 - PHEA 具有良好的控制释放能力, 且在释药过程中能较好地维持有效血药浓度。 -FU

6

聚[ ( 2 -羟乙基)-L -谷酰胺]

聚[ ( 2 羟乙基)-L 谷酰胺] ( PHEG) 是一种血管扩张剂, 易溶于水, 无毒, 无 副作用, 无免疫源 [ 30] [ 31, 32] 性, 可以生物降解。PHEG 侧链的羟基易与一些药物通过共价键生成大分子前药 。Soyez 等 通过小肽等使 PHEG 与 MMC 以酰胺键相连, 生成大分子前药 PHEG 小肽 -MMC。结构式为:

PHEG 小肽 -MMC 大分子前药在体内、 体外的生物适应性和稳定性比 MMC 好, 对人体产生的副 作用也比 MMC 小。由于 MMC 衍生物含有可缓释的连接基小肽, 使它的生物性质得到了改善。 张静夏等 将 5 FU 通过光气与 PHEG 连接, 生成大分子前药 5 FU PHEG, 并进行了大分子前 - 药的释药试验。结果表明, 前 24h 释药速率较快, 释药量约占总含药量的 27. 28% , 表现出一定的 / 突释现象0, 之后释药速度较为平缓, 表现出明显的缓释效果, 6 周时释药量约占总含药量的 57153%。 表 1 归纳了近年合成的大分子前药, 给出了所列前药的连接基和键接方式。
[ 33]

7

结语
综上所述, 大分子前药按结构可分为以下三类: ( 1) 垂挂型, 即活性药物分子从大分子主链侧面

挂接到主链上; ( 2) 主链型, 活性药物分子镶嵌在大分子主链中间; ( 3) 封端型, 活性药物分子从大 分子主链末端与其相接。不管属于哪一类型的大分子前药, 最终目的是一致的, 即: 通过改变药物 的溶解性和分子大小来改善药物在体内的转运; 以从载体中缓释的方式维持体内适当的药物浓度; 通过有识别能力的基团使活性药物转运到靶细胞; 通过内吞作用使活性药物进入细胞的数量增加, 从而提高治疗指数。但是, 要达到这些目的, 在设计大分子前药时, 除了上述介绍的合理选择载体 和药物、 正确连接以外, 还要考虑大分子载体的物理、 化学以及生物学性质等, 不仅要选择合适分子

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表1 Tab1 1

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近年来合成的一些大分子前药

Some macromolecular prodrugs in recent years 连接基试剂 氯乙酸 琥珀酸酐 戊二酸 键接方式 酰胺键 酰胺键 酰胺键 酯键 酯键 酯键 6 -溴己酸或溴化氰与氨基己酸 琥珀酸酐、 6 -溴己酸 氯乙酸 多肽、 氯甲酸 N-叔丁氧羰基 6 己二胺、 -1, 小肽 Span 60、 胆固醇等 氨基乙酸等 6 -溴己酸、 氨基乙酸等 琥珀酸酐、 酰胺键 酰胺键 酰胺键 酰胺键 酰胺键 酰胺键 酯键 酯键 酯键 酯键 光气等 琥珀酸酐 琥珀酸酐 酯键 酯键 酯键 酰胺键 光气 氨基乙酸等 氨基乙酸等 小肽 光气 酯键 酰胺键 光气 酰胺键 酯键 酰胺键 酰胺键 酰胺键 参考文献 [ 10] [ 11] [ 11] [ 13] [ 12] [ 34] [ 16] [ 15] [ 35] [ 36] [ 21] [ 37] [ 34] [ 34] [ 25] [ 38] [ 39] [ 40] [ 27] [ 41] [ 9] [ 42] [ 43] [ 31] [ 32] [ 34] [ 44] [ 45]

大分子主链 壳聚糖( Chit osan)

被连接药物 5 -氟尿嘧啶( 5 -Fluorouracil) 丝裂霉素( Mitomycin C)

聚乙二醇( PEG )

茶碱( Theophylline) 阿昔洛韦( Acyclovir) 喜树碱( Camptothecin)

琥珀酸酐、 甲醛 二氯亚砜、 B -丙氨酸

葡聚糖( Dextran)

丝裂霉素 免疫抑制剂 FK 506( Tacrolimus) 茶碱 诺氟沙星( Norfloxacin)

聚丙烯酰胺( HPMA)

甲氨喋呤( MTX) 阿霉素( Dosorubicin) 紫杉醇( Paclitaxel) 喜树碱 Camptothecin

聚[ A B N-2 羟乙基), -( DL -天冬酰胺] ( PHEA)

齐多夫啶( Zidovudine) 酮洛芬( Ketoprof en) 溴尿苷( Broxuridine) 阿昔洛韦( A cyclovir) 紫杉醇 多巴胺( Dopamine) 5 -氟尿嘧啶 非诺洛芬 Fenoprof en 吉非罗齐 G emfibrozil

聚[ ( 2 羟乙基)-L -谷酰胺] ( PHEG ) 聚谷氨酸 6 -羧基纤维素 聚氧化乙烯

丝裂霉素 5 -氟尿嘧啶 紫杉醇 苯基丙醇胺( PPA) 5 -氟尿嘧啶

量的载体, 而且也要考虑载体的电荷、 亲脂亲水性以及胯膜定向转运能力。这样使得大分子药物的 设计变得相当复杂, 涉及到多学科、 多种因素。大分子前药目前还面临着一些棘手的问题: 由于高 分子量的聚合物从肾脏排泄受到了限制, 所以, 非生物降解的大分子载体在临床应用中还存在着严 重的问题; 其次, 大分子载体还存在着发生反向免疫学反应的问题, 对于蛋白质类载体, 这个问题更 为突出。不过可喜的是个别用于治疗癌症的大分子前药已陆续投入临床试验阶段, 许多载体已经 进行了体外及组织培养试验, 动物实验结果表明前景乐观。因此, 只有通过整合多学科所取得的信 息, 才能研制出具有最佳药物释放和最好疗效的大分子前药。

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化学通报 参

2005 年 第 9 期 考 文 献

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