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药物临床试验现场检查中的常见问题


药物临床试验现场检查中的常见问题

上海市食品药品监督管理局认证审评中心 王方敏
2011年5月25日 2011年 25日


一、概况



二、有关研究者职责的常见问题 三、其他常见问题

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一、概



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一、概 况
1. 现场检查的类型
研制现场核查 资格认定检查 专项核查 有因核查 日常监督检查

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一、概 况
2. 现场检查的主要依据与标准
《药物临床试验质量管理规范》国食药监局令第3号 药物临床试验质量管理规范》国食药监局令第3 《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》 国食药监安 药物临床试验机构资格认定办法(试行) [2004]44号 [2004]44号 《药品注册现场核查管理规定》国食药监注[2008]255号 药品注册现场核查管理规定》 食药监注[2008]255号 《关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告》 关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告》 国食药监局公告2009年第65号 国食药监局公告2009年第65号

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一、概 况
3. 药品注册研制现场核查 针对试验项目(项目核查) 针对试验项目(项目核查)
– – – – – 试验条件(根据试验方案要求) 试验条件(根据试验方案要求) 试验记录(原始记录、CRF与总结报告 与总结报告) 试验记录(原始记录、CRF与总结报告) 数据溯源(原始数据与图谱、仪器使用记录) 数据溯源(原始数据与图谱、仪器使用记录) 逻辑关系(时间、试验过程、技术面、人员) 逻辑关系(时间、试验过程、技术面、人员) 全貌和细节并重

真实、准确、完整 真实、准确、
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一、概况
4. 本市药物临床试验项目核查情况
2008年至今,本市共进行临床试验核查 110 次 年至今, 年至今 研制现场核查 97 次 15 家医院

其中, 其中,委托核查 63 次 12 家医院 有因检查 中药品种保护 6 次 6 家医院 7 次 7 家医院

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一、概况
5. 如何看待研制现场核查结论
通过 / 不通过 ? 现场核查标准正走向统一和国际化

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二、有关研究者职责的常见问题

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二、有关研究者职责的常见问题
1. 临床试验实施前
试验机构和专业的资质和研究条件
– – – – – – 生物等效性试验的床位配备不足(18~24例) 生物等效性试验的床位配备不足( 例 临床检测项目外包机构不具备必要条件* 临床检测项目外包机构不具备必要条件

研究者的资质
不具备资质的人员承担研究者职责 缺乏足够时间和精力, PI 缺乏足够时间和精力,形式签名

伦理委员会批件
过于依赖组长单位,缺乏本机构应有的伦理审查 过于依赖组长单位, 方案的修订未及时报送伦理审查或备案

SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*
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二、有关研究者职责的常见问题
1. 临床试验实施前
试验方案和可操作性 – 方案定稿后未见印发的正式版本 – 方案正式版本无研究者和申办者等各方签字 – 方案设计缺乏可操作性导致违背方案 试验用药的生产条件和检验报告书 证明或承诺文件;检验报告书的品名、 – GMP证明或承诺文件;检验报告书的品名、批号 相关SOP、对研究者的培训 培训人员、 – 缺乏实施方案必要的SOP;培训人员、内容及记录 可被研究者接受的合格的监查员 – 对监查员缺乏资质的确认和档案记录
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
关于伦理和受试者保护 – – – – – – – 在获得伦理委员会批件前就入组病人 筛选早于知情同意书的签署 知情同意书签名伪造 知情同意书的签署不当(监护人、代理人、 知情同意书的签署不当(监护人、代理人、日期缺漏 涂改) 涂改) 未告知研究者的联系方式和可能的不良反应 未提供知情同意书副本给受试者 知情同意书做修订后, 知情同意书做修订后,未再次取得受试者同意
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
关于伦理和受试者保护 – – – 知情同意书内容不当、不全或难以理解 知情同意书内容不当、 知情同意的场所不合适 知情同意的过程不当( 知情同意的过程不当(未向受试者详细解释必要 的内容;不给受试者考虑的时间; 的内容;不给受试者考虑的时间;采取胁迫或引 诱的方式,如中途退出不予报销、不予赔偿等等) 诱的方式,如中途退出不予报销、不予赔偿等等) 的处置不当、 SAE和AE的处置不当、报告不及时 试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE

– –

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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
研究人员 – – – – – 研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致 研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室 参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉 参加研究人员对试验方案和 的相关内容不熟悉 缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录 缺少与该试验方案和 等相关的培训记录 研究者简历未及时更新

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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
试验方案的符合性
– – – – – – – – – – 未能按规定保持盲态 违反方案规定的随机原则(分头入组、增补病例等) 违反方案规定的随机原则(分头入组、增补病例等) 受试者不符合入排标准, 受试者不符合入排标准,仍予入组 方案规定的检查项目和时间点缺漏 未遵循规定的访视时间窗 疗效、 等判断失当 疗效、AE等判断失当 发错药物或用错剂量、 发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药 未记录合并用药、 未记录合并用药、未禁用规定药物 对违反方案的受试者未按规定退出或剔除 出现方案偏离的情况, 出现方案偏离的情况,没有及时记录和说明
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
试验原始数据与CRF
– – – – – – – 不能提供住院或研究病历(包括筛选后未入组) 不能提供住院或研究病历(包括筛选后未入组) 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、 无用药处方及起止日期 原始病历修改不规范,无修改者签名、日期和原因。 原始病历修改不规范,无修改者签名、日期和原因。 受试者日记卡不全或丢失。 受试者日记卡不全或丢失。 原始病历、 和日记卡的时间、 原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合 和日记卡的时间 缺原始报告单和检验通知单、 缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测 检验报告、图谱缺基本信息(姓名、日期、裁掉等) 检验报告、图谱缺基本信息(姓名、日期、裁掉等)
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
试验原始数据与CRF
– – – – – – – – – – 检验报告单不符、缺原始签章等,热敏纸未复印 检验报告单不符、缺原始签章等, 图谱和他人的雷同(心电图、影像资料等) 图谱和他人的雷同(心电图、影像资料等) 指标值换算时, 指标值换算时,未记录原始数据的计算公式和计算过程 是否异常值及有无临床意义判断明显错误 AE及合并用药在 及合并用药在CRF中漏报 中漏报 及合并用药在 CRF数据录入与原始报告不一致 数据录入与原始报告不一致 电子数据无法溯源或不一致(设备或软件系统变更?) 电子数据无法溯源或不一致(设备或软件系统变更?) 计算机系统的用户名和密码共享 电子CRF未保留最终确认的纸质打印版 电子 未保留最终确认的纸质打印版 试验资料和电子数据未按规定归档保存
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
试验药品的管理
– – – – – – – – 药品的包装难以维持盲态且无相应措施 药物接收记录信息不全、批号不吻合 药物接收记录信息不全、 接收记录信息不全 药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时 药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、 记录不准确 研究中心遗失药品、药品分发错误 研究中心遗失药品、 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核 进行计数及 对,数量不平衡 药物储存条件不当, 药物储存条件不当,未按规定进行温湿度控制 过期药物仍用于临床试验
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二、有关研究者职责的常见问题
2. 临床试验的实施
分析实验室检测
– – – – – – – 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性,混淆 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性, 样本的采集、前处理、转运和接收、 样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的 记录不完整(内部、外包) SOP、记录不完整(内部、外包) 样本无专人保管、无保管记录, 样本无专人保管、无保管记录,难以查找溯源 仪器使用记录与项目实施过程不吻合 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、 超过有效期使用 检测方法的建立和方法验证的记录不完整 重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理 重复测定及数据处理原则的 缺乏或合理
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三、其他常见问题

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三、其他常见问题
1. 质量控制和质量保证体系薄弱
机构缺乏足够的资源开展质量监督检查 – 办公条件 人员(保证时间和精力,专职化) – 人员(保证时间和精力,专职化) 专业内部的质量控制 – 计算机系统和数据管理缺乏制度 – 专业质控缺乏落实 相关记录 自查、 – 自查、监查报告和反馈的书面记录不全 无发现问题的改进措施、 – 无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录 – 未对研究中偏离方案的情况进行总结 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进
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三、其他常见问题
2. 伦理委员会及伦理审查
伦理委员会批件未明确文件及版本 对知情同意书及方案等的伦理审查流于形式 伦理审查和备案的相关记录不完整 没有进行跟踪审查 – – – 会议审查意见为“作必要的修正后同意”,但方案/知情同意书 会议审查意见为“作必要的修正后同意” 但方案 知情同意书 修正后, 修正后,申办者没有提交伦理委员会 严重不良事件 年度进展报告

SOP过于简陋、实际工作未按SOP执行 过于简陋、实际工作未按 过于简陋 执行 缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、缺乏培训 缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、
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三、其他常见问题
3. 需要关注的问题
试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整 研究病历、患者日记、 研究病历、患者日记、CRF的设计不当 的设计不当
– – – 以CRF代替研究病历,致使原始记录不完整 代替研究病历, 代替研究病历 CRF未设计填报必要的数据 未设计填报必要的数据 患者日记的可操作性差,数据失真, 患者日记的可操作性差,数据失真,与研究者记录不吻合

缺乏必要的原病史的门诊病历复印件

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三、其他常见问题
3. 需要关注的问题 偶发 / 多见 ? 未暴露问题 ≠ 质量风险可控 理念

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谢 谢 !
Thank you for your attention!

wangfangmin@smda.gov.cn 021-63867745

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