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高强度水凝胶的制备及其性能研究


Synthesis and characterization of high strength well--defined hydrogels

A Thesis Submitted

to

Southeast University

For the

Materials of

Chemistry and Physics

By

Ji Xiao.xia

Supervised by

Prof.Fu Guo-dong

School of Chemistry and Chemical Engineering

Southeast University

May

2010

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76064§



本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果,也不包含为获得东南大学或其它教育结构的学位或证书而使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示了谢意。

研究生签名:

东南大学学位论文使用授权声明

东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复 印件和电子文档,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外,允许论文被查阅和借阅, 可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大 学研究生院办理。

研究生签名:雌导师签名:叠鲎盘



期:冽翌:上二孑

摘要

摘要
水凝胶由于具有良好的吸水、保水及生物相容性等优良性能,在农业、工业、生物医药等领 域具有,“阔的应用前景而倍受人们关注。与普通水凝胶相比,网络状水凝胶具有较快的溶胀速率 和良好的机械性能,成为当前研究的热点。 聚谷氨酸(PGA)类材料是一种无毒、可完全降解的聚合高分子材料,不仅具有较好的化学 惰性、易加-T性,而且还具有良好的生物相容性,在生物医学领域受剑广泛重视。聚乙二醇(PEG) 具有良好的亲水性和生物相容性,能够抗蛋白质吸附,是一种优良的生物医学材料。但二者各有 其局限性:聚谷氨酸类材料是疏水性物质,降低了其生物相容性:而聚乙二醇的降解性较差。为 了使两者在性能上互补,以获得性能更加优异的生物医学材料,人们通过各种手段将聚谷氨酸类 材料与PEG复合。 本文选用谷氨酸以及聚乙二醇这两种最普遍的物质为基础原料,制备了两种结构规整的网络 状的水凝胶:以PEG酯化物为主链、活化了的PEG为侧链的网络状水凝胶;以PGA酯化物为主 链、活化了的PEG为侧链的网络状水凝胶。PEG.PEG网络状水凝胶合成的关键是合成具有4个 端基炔.PEG的衍生物,然后利用点击化学的方法将其与PEG(N3)2反应得到水凝胶。PGA.PEG 网络状结构的水凝胶合成的关键是合成侧链具有炔基的聚谷氨酸,然后利用点击化学的方法将其 与PEG(N3)2反应得到水凝胶。 研究过程中利用DSC,FTolR,SEM等分析技术对所得凝胶进行表征,研究了网络水凝胶性 能(吸水、保水性、拉伸强度等)的影响冈素,并对这类水凝胶的药物释放性能进行了初步研究。 研究结果表明,通过改变水凝胶骨架上聚合物衍生物(PEG以及聚谷氨酸)的分子量以及合成原 料时的配比,可以改变水凝胶的各项性质,并使其成为一种具有优良性能和应用前景的生物材料。

关键词:水凝胶;聚谷氨酸材料:聚乙二醇;高强度

clinical applications

are

sometimes interfered with hydrophobie property,which could decrease the
all

biocompatibility.PEG is also

excellent biomaterial with hydrophilic ability,biocompatibility and

resistibility


to protein adsorption and cell

adhesion.PGA derivatives

are

usually modified by PEG to get

better material which could combine the

advantages

of PGA and PEG.

In this paper,two kinds of hydrogels Was prepared

by

click reaction with PEG and PGA as the raw

materials.Four-alkynyl groups ended PEG Was prepped using PEG、Diethyl malonate and propargyl bromidey by the reaction of hydrolysis

and

esterification.The Poly(T-propargyl—L—glutamate)Was

alcohol by esterification prepared from Poly(L-glutamic acid)(PGA)in the presencc of propargyl reaction with the catalysis of H2S04.Furthermore,a series of PEG—PEG and PGA-PEG hydrogel films were

formed

by click

reaction.

The structures and properties of PGA derivative and PEG derivative were characterized SEM,1H NMR and
SO

by

IR,

on.Besides,the swelling

performance,degradation

and

drug release behaviors of

the hydrogel films were also studied in the property and

detail.The

results show that the hydrogel

films

could improve
proportion,

performance by

changing the

PGA and PEG molecular weight

and the

which could be widely applied in biomedical field in the future.

Key words:hydrogels,PGA

derivative,PEG,high

strength

~Ⅱ~

…………………………………………………………..I ………………………………………………….:……..II ………………………………………………………..Ill ………………………………………………………….1

………………………………………………………….1
………………………………………………………….1 ………………………………………………………….1 ………………………………………………………….:!

………………………………………………………….:; ………………………………………………………….4
………………………………………………………….!; ………………………………………………………….!;

………………………………………………………….!;
………………………………………………………….6 ………………………………………………………….6 ………………………………………………………….6 ………………………………………………………….7

1.2.6.3多孔及超大孔水凝胶………………………………………………………………….7 1.2.6.4互穿网络水凝胶……………………………………………………………………….8 1.3聚乙二醇改性聚谷氨酸材料概述…………………………………………………………….9 1.3.1共聚改性………………………………………………………………………………。9
1.3.1.1 1.3.1.2

PEG直接共聚…………………………………………………………………………9 PEG共混共聚……………………………………………………………………….10

1.3.2侧基功能化改性………………………………………………………………………。1l 1.4本文的立题依据及研究内容…………………………………………………………………l 2

第二章网络状水凝胶PEG.PEG的合成及其性能研究…………………………………………….14
2.1序言…………………………………………………………………………………………………………………………..1 4 2.2实验原料和仪器……………………………………………………………………………….14 2.2.1实验原料……………………………………………………………………………….14 2.2.2实验仪器……………………………………………………………………………….1 5 2.3实验部分……………………………………………………………………………………….1 5 2.3.1网络状水凝胶的制备………………………………………………………………….15 2.3.1.1实验方案……………………………………………………………………………..16 2.3.1.2炔化PEG的合成…………………………………………………………………….16 2.3.1.3叠氮化PEG的合成…………………………………………………………………l 7 2.3.1.4凝胶的合成………………………………………………………………………….17 2.3.2网络状水凝胶性能研究………………………………………………………………17 2.3.2.1红外光谱分析(FT_IR)……………………………………………………………1 7 2.3.2.2扫描电镜分析(SEM)…………………………………………………………….17 2.3.2.3溶胀度及保水性测定……………………………………………………………….1 8 2.3.2.4退胀动力学测定………………………………………………………………………l 8
~ⅡI~

东南大学硕.J:学位论文

2.3.2.5温度敏感性测定…………………………………………………………………….18 2.4结果和讨论……………………………………………………………………………………1 9 2.4.1炔基化PEG和叠氮化聚PEG的合成……………………………………………….1 9 2.4.2网络结构的凝胶的合成………………………………………………………………20
2.4.3

30℃溶胀动力学……………………………………………………………………….22

2.4.4凝胶的温度敏感性……………………………………………………………………22 2.4.5溶胀—退胀动力学……………………………………………………………………一23 2.4.6退胀动力学……………………………………………………………………………24
2.4.7

SEM分析…………………………………………………………………………………………………………25

2.4.8力学性能………………………………………………………………………………25 2.5本章小结………………………………………………………………………………………26 第三章网络状水凝胶PGA.PEG的合成及其性能研究……………………………………………..27 3.1序言…………………………………………………………………………………………………………………….27 3.2实验原料和仪器………………………………………………………………………………27 3.2.1实验原料……………………………………………………………………………….27 3.2.2实验仪器……………………………………………………………………………….28
3.3实验…………………………………………………………………………………………………………………………。29

3.3.1网络状水凝胶的制备…………………………………………………………………29 3.3.1.1侧链炔基化的聚谷氨酸的合成……………………………………………………..30 3.3.1.2叠氮化PEG的合成…………………………………………………………………30 3.3.1.3凝胶的合成………………………………………………………………………….3 l 3.3.2网络状水凝胶性能研究………………………………………………………………3 1 3-3.2.1扫描电镜分析……………………………………………………………………….3 l 3.3.2.2红外光谱分析(FT-IR)…………………………………………………………………3 1 3.3.2.3溶胀度及保水性测定……………………………………………………………….31 3.3.2.4退胀动力学测定……………………………………………………………………一3l 3.3.2.5热稳定性…………………………………………………………………………….3 1 3.4结果和讨论……………………………………………………………………………………3 l 3.4.1凝胶的合成……………………………………………………………………………32 3.4.1.1炔基化聚谷氨酸的合成……………………………………………………………一32 3.4.1.2网络状凝胶PGA.PEG的合成………………………………………………………34 3.4.2凝胶性能的研究……………………………………………………………………….35
3.4.2.1

SEM乡子析………………………………………………………………………………………………………35

3.4.2.2溶胀行为…………………………………………………………………………….35 3.4.2.3退胀动力学………………………………………………………………………….36 3.4.2.4热稳定性…………………………………………………………………………….36 3.5本章小结………………………………………………………………………………………37 第四章PGA.PEG网络水凝胶的药物释放性能………………………………………………………39 4.1序言…………………………………………………………………………………………………………………………。39 4.2实验原料和仪器………………………………………………………………………………39 4.2.1实验原料……………………………………………………………………………….39 4.2.2实验仪器……………………………………………………………………………….39 4.3实验部分………………………………………………………………………………………40 4.3.1人工胃液和人工肠液的配制…………………………………………………………40

~IV~

日录

4.3.2测定波长的选择………………………………………………………………………40 4.3.3标准曲线的测定………………………………………………………………………40 4.3.4药物的包埋…………………………………………………………………………….40 4.3.5载药母的测定…………………………………………………………………………40 4.3.6药物释放……………………………………………………………………………….4l 4.4结果与讨论……………………………………………………………………………………4l 4.4.1牛血红蛋白在不同溶液中的测定波长和标准曲线………………………………….41 4.4.1.1在水溶液中的测定波长和标准曲线……………………………………………….41 4.4.1.2在人工肠液中的测定波长和标准曲线……………………………………………。43 4.4.1.3在人T胃液中的测定波长和标准曲线……………………………………………。42 4.4.2不同水凝胶的载药鼍…………………………………………………………………44
4.4.3

PGA用量对水凝胶药物释放性能的影响…………………………………………….45

4.4.4凝胶在不同溶液中的药物释放性能…………………………………………………45 4.5本章小结………………………………………………………………………………………46 第五章结论与展望……………………………………………………………………………………47 5.1全文总结………………………………………………………………………………………47 5.2对后续』=作的展望……………………………………………………………………………47 ;改谢……………………………………………………………………………………………………………………………………….z18 参考文献…………………………………………………………………………………………………49 作者简介………………………………………………………………………………………………。57

~V~

高分子凝胶是能显著地溶胀于水但不溶解于水的一类亲水性高分子网络,由网状结构(交联 结构)的高聚物和溶剂所组成,是介于液体和固体之间的三维网络或互穿网络,既有液体样的运 动性和流动性,又具有固体样的形稳性。其网络示意图如图1.1所示。它们在水中可溶胀,由于 水和水凝胶网络的亲和性,水可能以键合水、束缚水和自由水等形式存在于高分子网络之中而失 去流动性,所以凝胶溶胀至平衡体积时仍能保持其形状和三维空间网络结构,并在一定条件下脱 水退溶胀,是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料ll,210

图1.1水凝胶网络结构示意图

自1960年Wichterle等‘31以交联法制备了聚羟乙基甲基丙烯酸酯水凝胶以来,水凝胶由于其 亲水性和生物相容性的优势,越来越受到材料学界和生物医药界的关注和重视【4】。水凝胶的超强 吸水和保水特性,使其被广泛用作工业超强吸水剂‘”】、农业土壤保水剂…01以及生理卫生【11.131等

领域;又因其具有优良的生物相容性及仿生特性,水凝胶被广泛应用于医药04q6l和生物1:程材料
等领域f17.191。

1.2水凝胶概述
1.2.1水凝胶的分类
高聚物水凝胶种类很多,内容十分丰富,如聚丙烯酰胺、聚丙烯酸,以及研究较广泛的互穿 网络聚合物材料等都属于这类材料。合成的高分子其共同点是大都性质稳定、有一定的机械强度
和良好的成型性。

东南大学硕士学位论文

水凝胶可以按下列方式来分类:根据合成方法‘21。261可分为均聚物水凝胶、共聚物水凝胶、多 聚物水凝胶和水凝胶互穿网络:根据离子电荷还可分为中性水凝胶、阴离子水凝胶、阳离子水凝 胶和两性水凝胶:根据其网键合的不同分为物理凝胶和化学凝胶。物理水凝胶是通过物理作用力、 氢键、链的缠绕等形成的,这种凝胶是非永久性的,通过加热凝胶可转变为溶液,所以也称为假 凝胶或热可逆凝胶。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络凝胶,是永久的,又称为真凝胶; 根据形状的不同凝胶义可以分为柱状、多孔海绵状、纤维状、膜状、球状等;根据水凝胶对外界 刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感型的水凝胶。传统的水凝胶对环境的变化如温度 或pH等的变化不敏感,而环境敏感型水凝胶又常被称为智能水凝胶,是指自身感知外界环境如 温度、pH、光、电、压力等微小的变化或刺激,并能产生相应的物理结构和化学性质变化的一类 高分子水凝胶,人们把具有这些性质的水凝胶分别叫做热敏性水凝胶127】、pH敏感性水凝胶12酊、 光敏性‘291和电敏性水凝胶12&31I。图1.2为敏感性水凝胶的相转变示意图1321。水凝胶的pH敏感性 最早是Tanaka等【j3】在测定陈化后的丙烯酰胺凝胶的溶胀比时发现的,之后关于水凝胶的pH敏感 性的研究迅速发展(34,351。 键合水

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环境微小变化

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自由水
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蒸馏水

图1.2敏感性水凝胶相转变过程示意图

1.2.2水凝胶的制备方法
从合成水凝胶的原料来看,制备方法可以分为以下四种方法: a.聚合物交联聚合 从聚合物出法制备水凝胶有物理交联和化学交联两种。物理交联通过物理作用力如静电作用、 离子相互作用、氢键、链的缠绕等形成。化学交联是在聚合物水溶液中添加交联剂,如在PVA水 溶液中加入戊二醛可发生醇醛缩合反应从而使PVA较连成网络聚合物水凝胶。 b.热化学交联聚合 热化学交联共聚是一种常见的制各水凝胶的方法,对于一些水溶性的单体,例如丙烯酰胺、 丙烯酸及其一些衍生物,可采用自由基引发水溶液聚合法制备相应的水凝胶。反应过程需要加入 引发剂、交联剂,并在一定的温度下才可以进行。引发剂可选用无机过氧化物(如过硫酸钾)或 水溶性氧化还原引发体系(如氧化剂用过硫酸钾,还原剂用皿硫酸氢钠)。交联剂常选用N,N’一皿 甲基双丙烯酰胺。由于水凝胶的制备受剑引发剂、反应温度等条件的影响,所以热化学交联聚合
~2~

第一章绪论

法制各水凝胶受到了一定程度的限制。 c.单体交联聚合 由单体直接合成水凝胶的方法一般是由亲水性单体出发,经交联聚合可缛水凝胶。根据亲水 官能团的特征,单体大致可以分为中性、酸性和碱性三种,表1.1列出了部分单体及交联剂。

表1.1水凝胶制备中常用的单体和交联剂 中性单体 甲基丙烯酸羟烷基酯 酸性或阴性型 丙烯酸衍生物 碱性或冈I性型 甲基丙烯酸胺乙酯衍 生物 丙烯酰胺衍生物 2,4一戊二烯醇.1 N.乙烯基H比咯烷 丙烯酸酯衍生物 巴豆酸 苯乙烯磺酸钠 乙烯基吡啶
交联剂

二甲基丙烯酸乙二醇 酯及衍生物 N’N.Ⅱ甲基双

d.辐射交联聚合 掘射夺畔黪会不同千执化学夺群黪合.苴后府讨狂审不需尊加入弓I悖相I.不罟后府漏府氍晌. 所以其具有很多热化学法所不具备的优点: l、辐射聚合体系中不需要加入引发剂,只要控制剂量率不变,聚合物生成的速度就可以保持 不变,所得剑的聚合物分子量大,纯度高,产品质量明显提高。 2、辐射分解的自由基产额较大,因此可通过控制辐射荆量的大小来控制聚合体系中的自由基 的浓度,并使之保持恒定。 3、除水辐射分解的自由基产额较大外,辐照产生的自由基能引发聚合反应,辐射聚合速度要 快的多,产物的分子量也相应高的多,而所需辐射剂量却较低。 4、辐射聚合无须加热,聚合可以在常温下进行,有利于散热和避免暴聚发生,从而可提高聚 合物的分子量和结构的规整性,使分子量分布变窄。 5、辐射分解的自由基质量轻,迁移快,引发聚合反应的效率高。辐射聚合时不产生电解质, 不需加缓冲剂,离子强度低,pH接近7。 6、辐射聚合能有效改性原聚合物,如进行两步反应可制各具核一壳结构(核疏水,外壳亲水) 的互穿网络型的水凝胶。

1.2.3水凝胶与水的作用
水凝胶是由三维空间构成的高聚物,它的吸水既有物理吸附,又有化学吸附。当水与高聚物 表面接触时有三种相互作用:一是水分子与高分子电负性强的氧原子形成氢键结合;二是水分子 与疏水基团的相互作用;三是水分子与亲水基团的相互作用。水凝胶材料本身具有的亲水基和疏 水基与水分子相互作用形成各白的水合状态。图1.3为高分子亲水基周围水的构造模型‘361。水凝

~3~

当一个干水凝胶开始吸水时,水分子进入水凝胶后将会与水凝胶中的极性基团形成水合物, 可称为“第一价键水”。当极性基团与水结合后,水凝胶网络先溶胀、张人,后露出水凝胶中的疏 水微区,导致疏水基团与水互相作用,形成疏水基团水合物,或称为“第二价键水”。第一和第二 价键水通常合起来统称为“总价键水”。当极性和疏水基团都已经和水产生作用并结合了水分子之 后,水凝胶网络开始吸收“额外”的水,这是由于渗透力要求水凝胶网络分子链段无限稀释所导 致的。但是这种“额外”的溶胀是受共价键或物理交联所约束的,导致弹性网络白发收缩。这样, 水凝胶就达到了溶胀平衡。这些“额外”被吸入的水称为“自由水”,主要存在于网络链段的孔隙、 大孔的中心或水凝胶的空隙中等。用于组织工程中的水凝胶是不会干的,但是水凝胶中吸收的水 也是有价键水和自由水构成的。 水凝胶中的水含鼍,也就是水的体积分数,和自由水/受限水的性质决定了溶液通过水凝胶 是水凝胶的吸收和扩散性能。目前,已经有一些方法可以用来估。计水凝胶中自由水和价键水的 相对数量。主要有三种方法用来表征水凝胶中的水:小分子探针、DSC和1H NMR。1H NMR显 示,价键水和自由水之间水分子的交换是很快的,约是10母s/水分子。在相分离时,水凝胶可能 会形成大孔,在网络中或许会会以小孔的形式存在。平均孔径和孔径分布是水凝胶用做基质材料 时所要考虑的重要冈素,它们决定了水凝胶的扩散和传递性能,但是不易测定。

1.2.4水凝胶的性能
水凝胶的J}{途主要由溶胀比、溶胀速率和机械强度等参数来表征。因此,溶胀比、溶胀速率 和机械强度是水凝胶主要的性能参数。

~4~

第一章绪论

1)溶胀比:水凝胶的溶胀比是指lg样品在水溶液中达到溶胀平衡时所吸收的液体的量, 其单位为倍、g/g、mVg或cm3/g即

Q:竺:竺
ml

=——

(‘一11 1) (一)

或者 p=——二.一 一
朋,

(1-2)

式中:Q为溶胀比;m1为干燥时样品的质量,g;m2为达剑溶胀平衡时凝胶的质量,g;va 为达到溶胀平衡时水凝胶吸收液体的体积,ml或cm3。 2)溶胀速率:溶胀速率是水凝胶的重要性能指标,某些应用领域并不追求更高的溶胀比, 而是较快的溶胀速率。溶胀速率定义为单位质量的样品在单位时间内吸收的液体的质量或体积。 3)凝胶强度:水凝胶在使用过程中都要求有一定的强度。而且由于使用场合不同,对强度 的要求也不相同。水凝胶的凝胶强度一般指溶胀后的强度,也称机械强度,主要有压缩强度和拉 伸强度两种:a)压缩强度是指lcm3的水凝胶,在压缩实验机上经一定的压缩至不被破坏时所承 受的最大强度:b)拉伸强度是纤维状片状或膜状等水凝胶,在其溶胀后加工成一定规格的样品, 通过拉伸实验机测量其拉伸强度。 另外,对于某些领域用的水凝胶(如高吸水性树脂)还需考虑保水性能和凝胶稳定性等。

1.2.5水凝胶性能的调控
1.2.5.1单体浓度对水凝胶性能的影响
利用click reaction方法制备PEG水凝胶时,水凝胶的性能与主要与反应前预聚体的三个因素

有关:(1)单体浓度,(2)单体分子量,(3)反应时问,可由这三种冈素来设计所需孔径大小的水 凝胶【37441。
FoLios

M.Andreopoulosl45J研究了PEG—CA(Ⅱ肉桂基乙酸盐改性的PEG)水凝胶的凝胶化行

为,如表1.2所示,发现随着PEG单体的初始浓度和反应时间(>300nm)的增加,膜孔径降低, 凝胶交联更密,溶胀程度降低。因此,可以通过调节单体浓度和反应时问米设计水凝胶。 表1.2 PEG单体浓度对凝胶化的影响
Water
lO% 20% 30%
content

Mc(g/m01)
1961士156

Mesh

size(A)

93%士2% 9l%士1%
87%士3%

70士38 58士lO

1666士413
1138士389

42士10

1.2.5.2单体分子量对水凝胶性能的影响

~5~

东南大学硕上学位论文

增人单体分子量,将使一Me增大,平均孔径增大,水含量增大。Gregoryml461研究了烯丙基改 性PEG水凝胶的性能,如表1.3所示。 表1.3 PEG单体分子量对凝胶化的影响
Water content
PEG 2K PEG 4K PEG 8K PEG20K 84%a:3% 83%士2% 87%士2% 91%士1%

Mc(g/t001)
277士9l

Mesh

size(A)

19士5
22-44 34士6 58士10

355士98
738圭185

1666a:413

1.2.5.3反应时间对水凝胶性能的影响

时间(>300 min),将使更多的反应性基团发生交联反应,使膜孔径变小,溶胀程度降低。

1.2.6新型水凝胶的研究现状
水凝胶的用途主要由溶胀速率、溶胀比和机械强度等参数来决定。普通水凝胶溶胀速度较慢, 吸收水的时间需要儿小时共至几天。虽然普通水凝胶得到了广泛的应用,但也有许多场合需要水 凝胶的快速溶胀。为了提高水凝胶的响应速度,在普通水凝胶的基础上制备了几种新型水凝胶: 微凝胶,具有摇摆链的网络状水凝胶,互穿网络水凝胶和多孔水凝胶等。 1.2.6.1徽凝胶 Tanaka等1471人的研究表明,水凝胶溶胀或收缩达到平衡所需要的时间与水凝胶的线性尺寸的 平方成正比,即T三矛/D,其中T为水凝胶溶胀或去溶胀的特征时间,a为水凝胶的线性尺寸, D为水凝胶的协同扩散系数。因此,水凝胶颗粒越小,溶胀的时间越短。所以为了提高水凝胶的 响应速度,人们合成出了微米甚至纳米尺寸的微凝胶。 微凝胶是一种分子内高度交联的聚合物胶体粒子,其内部结构为典型的网络结构,介于支链 聚合物和宏观网状交联聚合物之间阳J。目前,对于微凝胶的尺寸没有统一的定义,平均颗粒直径 在50 nm.51un之间的凝胶皆可称为微凝胶。1986年Pelton等【491首次报道了温敏性聚N.异丙基丙 烯酰胺(PNIPAM)水性微凝胶的制备与表征,从此微凝胶的研究得到快速发展,而且关于微凝 胶的理论方面的研究也越来越深入。Lyon等【501通过种子乳液聚合法利用甲基丙烯酸丁酯(BM)

与N.异丙基丙烯酰胺共聚制得了响应速度可调的PNIPAM/PBMA微凝胶。Jones掣511用N.异丙基
丙烯酰胺和丙烯酸共聚制备了以PAAe为核,PNIPAM为壳的具有多重响应的微凝胶。他们用PCS
(photon correlation

spectroscopy)检测结果研究了核.壳结构与响应速度的关系:在丙烯酸表观离

解常数pKa的上与下,PNIPAM壳均限制核(PNIPAM-eo-AAc)从溶胀状态回复到它的最初尺寸; 增加PNIPAM壳,在PNIPAM的低临界溶剂温度(LCST)以上,减弱体积相转变和核的收缩。

~6~

第一章绪论

Cai掣52l则将传统水凝胶和微凝胶进行结合,采用微凝胶技术先合成了微凝胶,然后再用可聚合
的单体进行聚合交联,形成快速响应的大体积水凝胶。他们认为快的响应是由于离子化的微凝胶 和大基体间的共同相互作用。当凝胶接触溶剂时,微凝胶离子首先溶胀从而导致整个大凝胶的溶 胀。 关于微凝胶的形成机理目前普遍接受的是两步形成理论p川:在聚合过程中,首先形成的是一 些较小的粒子,依据胶体粒子成核理论,称之为母体粒子(precursor particles)。这些母体粒子是 不稳定的,他们会彼此聚并直至形成大得足以稳定的粒子为止。最小的胶态稳定的粒子称为初级 粒子(primary particles),初级粒子的尺寸定义为临界粒径。小于临界粒径的粒子彼此不会发生聚 并,也不会和比它们人的粒子聚并。然后以这些初级粒子为核,直至生成最终的粒子。 微凝胶最常用的制备方法是溶液聚合、乳液聚合,另外还有沉淀聚合、悬浮聚合及分散聚合 等方法。虽然微凝胶经过几十年的发展,已被广泛应用在涂料工业【541、印刷工业【5引、生物医学f561、 化学分离‘571、纳米材料制各‘581等领域,但决定微凝胶溶胀时间的尺度标准是凝胶的三维尺寸。为 了得到较好的快速响应效果,微凝胶的尺寸是有一定限制的。微凝胶的微小尺寸限制了这种快速 响应性水凝胶应用的推广,快速响应性大凝胶越来越引起人们的重视。 1.2.6.2网络状结构水凝胶 均聚或共聚物水凝胶在溶胀和收缩时,由于链受到交联点的限制,只是交联点之间的受限链 的伸展和蜷曲,收缩的速度很慢。当交联链上有网络状的侧链时,因为侧链可以一端自由运动, 所以当凝胶受到外界的刺激时,能明显提高其响应速度。因此,在水凝胶网络中通过接枝引入含 有自由运动端的网络状的侧链,能够获得不受凝胶尺寸限制的快速响虑性水凝胶。

Yashlda纠59恰成了对温度变化具有快速的退溶胀响应的网络状接枝水凝胶(PNlPAM接枝
PNIPAM)。这些接枝的网络状的侧链可以自由运动,当升高温度时接枝链的疏水基团相互作用产 生多个疏水核,大大增强了交联链的聚集,从而使去溶胀过程人为缩短;由传统的一个多月缩短 为大约20min。Kaneko等Mueller将聚乙二醇(PEO)接枝到PNIPAM链上,形成网络状摇摆链。 得到的水凝胶与普通水凝胶相比,退溶胀的时间大人缩短,这是由于接枝的PNIPAM在表皮层通 过PEO形成了水的释放通道。Ju等【6I】比较了PNIPAM接枝海藻酸盐的网络状接枝水凝胶和 PNIPAM/海藻酸盐半互穿网络(Semi—IPN)水凝胶的pH/温度响应行为。实验证明:由于存在 可自由移动的接枝链,网络状接枝水凝胶在大约10min内达到溶胀和退溶胀平衡,而Semi—IPN水 凝胶的溶胀和退溶胀速度较慢。 1.2.6.3多孔及超大孔水凝胶 水凝胶在水中的溶胀过程是水分子向高聚物的渗透和水凝胶网络在溶剂中的扩散的综合过 程,后者是关键冈素;而水凝胶的尺寸越大,网络扩散得越慢,因此,让水分子快速进入水凝胶

内部是减少人凝胶溶胀时问、摆脱凝胶尺寸对水凝胶溶胀腿溶胀速率的限制的唯一途径。与制备
网络状结构水凝胶相比,向水凝胶中引入多孔结构是一种更简单、有效的方法。

~7~

东南大学硕J:学位论文

在多孔水凝胶中,孔结构成为水向凝胶内部扩散的通道。当水的扩散路径缩小到足够小(毛 细管道),而且孔间是相互连通的,水能够在毛细管力的作用下迅速进入水凝胶的内部,比其在渗 透压作用下向聚合物网络内部渗透要快得多;另外,多孔结构也扩大了水凝胶的表面积和与水的

接触面积,提高了水向凝胶内部渗透的速率。因此,多孔结构能够极大提高水凝胶的溶胀腿溶胀
速率。多孔水凝胶的制备方法有许多种,根据成孔机理可分为相分离法、模板法、致孔剂法、冷 冻干燥法及发泡技术等。其中发泡剂,泡沫稳定剂及干燥方法等对水凝胶的溶胀性能有着很大的 影响。 而超大孔水凝胶的孔隙结构不同于微孔水凝胶和大孔水凝胶,区别在于:结构中孔隙的人小 一般大于lOOp.m,通常在几百微米的范围,远人于微孔和人孔水凝胶中的孔隙;(2)微孔和人孔水 凝胶中孔隙空间较小,而超人孔水凝胶的孔隙空间较大;(3)超大孔水凝胶中的大部分孔隙在干燥 后仍可保持相互连接。因此,与其它多孔水凝胶相比,超大孔水凝胶具有较快的溶胀速率,在毛 细管力的作用下,能够在几分钟甚至一分钟之内达到溶胀平衡,但其机械强度较差。改善机械性 能、提高机械强度,是超大孔水凝胶的发展方向之一。

Jun掣62I在基体中添加了Ac.Di.sol羧甲基纤维素钠、Crospovidone(聚乙烯基吡咯烷酮)、
Primojel(羧甲基淀粉钠等)亲水性高聚物,制备了第二代超人孔水凝胶——超人孔水凝胶复合物 (SPHCs)。亲水性高聚物的加入提高了水凝胶的物理交联密度,进而提高了水凝胶的机械强度。Tang 等163J用Carbopol代替Ae.Di.sol制各了含Carbopol的超人孔水凝胶复合物,该材料除了具有快速 溶胀性能和较好的机械强度外,其机械固定和生物黏附协同作用增强了材料的黏附性能,使之与 小肠黏膜更为紧密接触,增加药物扩散的浓度梯度;该水凝胶复合材料可作为蛋白质多肽类药物

121服给药的有效载体。另外,Kabiri掣64l用高岭土代替亲水性高聚物,不但提高了凝胶强度,还
降低了成本。对于某些领域来说,超大孔水凝胶复合物的强度仍然偏低。而对于水凝胶来讲提高

机械强度最有效的方法之一,就是制备互穿网络水凝胶。Qiu掣65】用两步法将互穿网络引入超人
孔水凝胶结构中,得到了强度更大的第三代互穿网络超大孔水凝胶。Omidian等1661以丙烯酰胺为 基体,‘海藻酸钠为杂化添加物制备了具有互穿网络结构的聚丙烯酰胺/海藻酸钠超大孔杂化水凝 胶,该凝胶不但具有良好的压缩强度而且具有一定的拉伸强度。 1.2.6.4互穿网络水凝胶 互穿聚合物网络(interpenetrating polymer networks,IPN或IPNs)是由两种或两种以上聚合 物通过网络互穿、交联缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金。IPN特有的强迫作 用能使两种性能差异很人或具有不同功能的聚合物形成稳定的结合,从而实现组分之间性能的互 补;同时IPN的特殊细胞状结构、界面互穿、双向连续等结构特征,又使得他们在性能或功能上 产生特殊的协同作用。同嵌段共聚物相比,这些体系的相形态相对环境的变化比较稳定,因为它 是通过交联作用而同定的1671。因此制备互穿网络是提高水凝胶强度的最有效方法之一。互穿网络 的制备方法主要有以下三种分步法(又称两步法)、同步法、胶乳法【68l。分步法制备IPN的一般 方法都是先制各出第一个交联聚合物网络,以此为基体,吸收第二个聚合物网络的单体、引发剂、

~8~

第一章绪论

交联剂的混合溶液,在基体网络结构中发生聚合反应形成第二个交联聚合物网络,两个网络形成
互穿。

1.3聚乙二醇改性聚谷氨酸材料概述
聚谷氨酸以及聚乙二醇,二者都是一类新型的生物降解高分子,具有对生物体无毒,无副作 用,无免疫原性,并且还具有良好的生物相容性。早在20世纪70年代就有人合成了聚谷氨酸, 并将其作为药物载体材料进行研究【6”¨。研究表明聚谷氨酸在体内最终降解为小分子的氨基酸, 被人体吸收或排出体外。并可通过改变材料的亲疏水性、荷电性和酸碱性等方法来调节药物的扩 散速度与材料自身的降解进度,这使得聚谷氨酸材料在医学领域如缓释药物、手术缝线、人工皮肤、 组织工程支架材料等方面有很大的用途。谷氨酸类聚合物作为聚氨基酸家族中的一种,除了可生 物降解以外,还具有许多其他的优点['/2,731。 虽然聚谷氨酸具有许多优点,但是溶解性差别较大,只有极少数的溶于水,多数都是疏水的, 因此其降解周期及速度难以控制,应用具有一定的局限性,人们采用共聚的方法,通过调节共聚

物中单体的种类、投料等来改善聚谷氨酸材料的性制741。但是,高分子药物载体及其降解产物还
要求无毒,非抗原,其与药物结合后必须具有较高的活性,较低的免疫原性以及较长的体内循环 周期。通常情况下,很少有这样的高分子能全部满足上述要求,而聚乙二醇(PEG)r贝fJ是一个特例, 它具有其他许多高分子所无法比拟的优异性质175,761。PEG是具有良好生物相容性的高分子聚合物 (分子量几百到几万),对人体无毒、在水溶液中稳定、免疫原性和抗原性极低,易排出体外,也是 经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一【77'7引。目前,聚乙二醇衍生物广泛地 用在与蛋白质、肽类药物上。PEG对谷氨酸材料的改性,可分为直接引入PEG或者其它组分的共 聚改性以及对谷氨酸侧链基团的改性。

13.1共聚改性
向材料中引入的组分,使它单体与谷氨酸材料共聚可改变材料的亲疏水性、结晶性等,聚合 物的降解速度可根据共聚物的分子量以及共聚单体的种类及配比等来控制,并且可以把不同材料 的优点结合起来,赋予材料特殊的性质。将根据引入单体的不同——只有聚乙二醇参与以及聚乙 二醇和其他材料共同参与改性,分开讨论。 PEG直接共聚

1.3.1.1

PEG无毒、无免疫原性、血液相容性好,在体内可溶于组织液,能被机体迅速排出体外而不产 生任何毒副作用,并且当PEG和其它分子偶合时,它的许多优良性质也会随之转移剑结合物中, 赋予材料新的特性和功能,如亲水性、柔性和抗凝血性等。聚乙二醇末端的羟基是其化学反应的 功能基团,但必须在较激烈的条件下才能与其他基团发生反应,为了使蛋白能在温和条件下以较 高的速率与聚乙二醇反应,须对聚乙二醇进行活化。在和谷氨酸形成共聚化合物的反应中,一般

~9~

东南大学硕}:学位论文

研究都是将聚乙二醇末端羟基通过化学手段转变为更为活泼的、可以在温和的环境中迅速地与蛋 白质发生反应的氨基基团,然后以端氨基聚乙二醇作为大分子引发剂,引发谷氨酸类化合物开环 聚合得到嵌段共聚物。 Floudas等i79J利用此方法成功合成了聚谷氨酸苄酯.聚7_,--醇.聚谷氨酸苄酯的三嵌段共聚物 (如图1.4所示),Markland等i蛐】在此基础上更是将聚谷氨酸苄酯均聚物和共聚物包裹了一些低分 子蛋白作药物缓释研究得到共聚物的物释放速率比均聚物的药物释放速率明显提高的结论。Oh 等18IJ在单端氨基.聚氧乙烯醚的引发作用下合成了聚谷氨酸苄酯一聚乙二醇嵌段共聚物的纳米粒子 病研究其对抗癌药物的药物释放速率。

Ho-(--CH2CH20÷IcH:cH:一oH—!∑.!!!!SI三』±兰三!竺!—,
ITI

2)NaN3

EtOH/DCM

PEG

Hj忡一。洲七c邺邺峰邺肾呲。旦~一冲
CI OOCH2CsH5
PBLG-PEG-PBLG

ClO…OC—H一2C一6一H一5
图1.4 PBLG.PEG.PBLG一般合成方案

另外在不同的自组装纳米结构聚合物中,以亲水性多肽段的接枝或者嵌段共聚物形成的聚合 物胶束以其在药物输送方面的巨人潜力引起了研究者们的注意。Cho等[82,831人利用透射电子显微 镜研究了聚(t苄基.L-谷氨酸)(苄酯)和聚乙二醇(PEG)在水介质中形成的PBLG.PEG嵌段 共聚物胶团。结果表明PBLG—PEG嵌段共聚物可形成以疏水性的苄酯为内核亲水性的PEG为核 壳的胶束,并经荧光测量得剑胶束临界浓度会随着PBLG链长度的减少而增加的结论[84-90l。Li等 【9lJ研究了多肽接枝共聚物和多肽混合共聚物为基础的胶束。结果表明,接枝共聚物因为交联而形 成和共聚物不同形状的纺锤形胶束体,这主要是因为PBLG均聚物引入PBLG.g-PEG系统而促使 整个系统胶束化瞰1。这些相关的研究将极大的拓宽高分子自我组装研究领域。
1.3.1.2

PEG共混共聚

在改性谷氨酸的材料中,聚乳酸,聚己内酯等化合物也是很好的选择。因为它们同样无毒, 无刺激性,同样具有优良的生物相容性,并且都是经美国食品与药品管理局(FDA)批准的可降 解聚酯材料。将PEG,聚乳酸及聚己内酯共同用于改性谷氨酸材料,这样的共聚物将具有两种或 两者以上均聚物的性能,并且具有功能基团,因此可与抗体,甚至DNA结合,是一种很有前景

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第一章绪论

的生物医学材料。Dcng掣93l合成了聚乙二醇一聚乳酸.聚谷氨酸苄酯三嵌段共聚物,聚谷氨酸苄酯
.聚氧乙烯醚.聚己内酯的三嵌段共聚物。 另外,Tian等[941合成了阿I离子型PEG.聚氮杂环丙烷.聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物。共聚物中 引人带有正电荷有利于共聚物与DNA或其它蛋白药物结合,进一步拓宽了其应用范围。Wen等195l 将聚醚酰弧胺(PEI)与PEG-b_PBLG进一步共混并研究得到这种共聚物PEG.b-PLG-g-PEIs(GGI) (如图1.5所示),具有良好的DNA凝结能力和较高的DNA免受核酸降解;在细胞毒素试验中 研究得到GGIs明显的比PEG.b-PBLG毒性低。多嵌段共聚物一般会结合多种均聚物的优点(如 GGIs),这使得共聚物将在药物载体、基冈传输或者组织工程领域有一个新的突破。而且其还通 过透析法制备了聚乙二醇.聚谷氨酸苄酯共聚物胶束并研究表明胶束具有核一壳型结构且具有很 好的的热力学稳定性。

l l R——HC—NH
BLG-NC.&.

Q≮,\芗
CH30-('-CH2CH20子cH2CH2一


R=CHzCHzCOOCH2C6Hs

CH30{-CH2CH20手cH2CH2-NH2
PEG-NH2

C H^J 0

} CH乒 H2 O

沁。

H 2 CH2 一 N H

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CH●



u几¨n

H。

(CH2)2


CONH--PEI
PEG-b-PLG-g-PEIs

图1.5 PEG-b-PLG.g-PEIs合成方案

1.3.2侧基功能化改性
侧基功能化是聚谷氨酸苄酯改性的另一个重要途径,通过把疏水性的苄酯侧链转变为亲水性 的侧链来提高细胞的粘附性,从而使材料的性能得到改善,进一步拓宽其在生物医用领域的应用, 并且具有操作简便经济等特点。聚谷氨酸材料的侧链基团的改性一般可以通过酸解或者碱解将苄 酯基团除去得到,或者通过接枝的方法引入新基团。 将PEG接入谷氨酸材料的侧链一般的方法是通过酯交换。Graciela等1961使用金属催化剂 Ti(OBu)。在乙二醇单甲醚或二乙二醇单甲醚中对聚谷氨酸甲酯进行酯交换合成了带EG链段的聚

谷氨酸(如图1.6所示)。Li掣97I研究了聚谷氨酸苄酯与聚乙二醇单甲醚在对甲苯磺酸的作用下发
~1l~

也用同样的 到很好的效

聚合的方法 行研究。发



n=1.2

R=HorCH3

图1.7 Xu等直接制备了具有小分子量PEG侧链的聚谷氨酸酯的制备方案

1.4本文的立题依据及研究内容
水凝胶由于具有良好的吸水、保水及生物相容性等优良性能,在农业、工业、生物医药等领 域具有广阔的应用前景而倍受人们关注。与普通水凝胶相比,网络状水凝胶具有较快的溶胀速率 和良好的机械性能成为当前研究的热点。聚乙二醇及聚谷氨酸材料均具有优良的生物相容性,已 成为研究较多的生物可降解高分子材料。 聚谷氨酸类材料是一种无毒、可完全降解的聚合高分子材料,不仅具有较好的化学惰性、易 加工性,而且还具有良好的生物相容性,在生物医学领域受到广泛重视。聚乙二醇具有良好的亲 水性和生物相容性,能够抗蛋白质吸附,是一种优良的生物医学材料。但二者各有其局限性:聚 谷氨酸类材料是疏水性物质,降低了其生物相容性;而聚乙二醇的降解性较差。 为了使两者在性能上互补,以获得性能更加优异的生物医学材料,本文选用谷氨酸以及聚乙
~12~

以PEG酯化物 了的PEG为侧

(1)PEG.PEG网络状水凝胶合成:首先合成了具有4个端基炔.PEG的衍生物,然后利用点 击化学的方法将其与叠氮化的PEG反应得到水凝胶。 (2)PGA.PEG网络状结构水凝胶:首先合成了侧链具有炔基的聚谷氨酸,然后利用点击化 学的方法将其与叠氮化的PEG反应得到水凝胶。利用FT-IR,1H NMR对单体进行表征,用扫描 电镜和差示扫描量热法对所得凝胶的结构进行表征,并研究水凝胶溶胀行为和凝胶强度及其影响
因素。

(3)以牛血红蛋白为模拟药物,以PGA—PEG水凝胶为药物载体,初步研究PGA.PEG网络 水凝胶的药物释放性能。 通过本论文的研究,可望制备出具有快速响应性能和良好的机械性能的结构规整的水凝胶。 而对结构规整水凝胶药物释放性能的初步研究,可为水凝胶医药领域的应用提供一定的学术参考。


~13~

东南人学硕J:学位论文

第二章网络状水凝胶PEG.PEG的合成及其性能研究

2.1序言
到目前为止,一些实验合成的水凝胶已成功应用到临床实践。交联水凝胶材料是从药物输送 系统到组织-T程支架等众多医学领域应用的核心组成部分。但大部分水凝胶的机械性能极差。一 般来说水凝胶在较低的水含量往往有一定的机械性能,而在高水含量(>90%),机械强度显著下 降,即使在非常低的压力下也会很容易的破裂。人工合成的凝胶是无定形的,它们在分子水平上 没有特别的规整的结构。由于它交联结构,水凝胶具有很差的机械性能,并且它们在高水含量的 时候将碎裂。溶胀斤的低响应性及低可恢复性,很人的限制了水凝胶应用。为了获得理想网络结 构的凝胶,课题组做了很多努力,最后选择聚乙二醇作为网络状凝胶的主要结构单元。 聚乙二二醇(PEG)具有良好的亲水性和生物相容性,对人体无毒、在水溶液中稳定、免疫原 性和抗原性极低,能够抗蛋白质吸附,易排出体外,是一种优良的生物医学材料,已被用于包括 多肽合成,相转移催化,固体表面改性,药物修改等领域。聚乙二醇的最显著的应用之一在于药 物控释系统充当药物载体,几种聚乙二醇共轭治疗药物已获得美国食品和药物管理局批准应用于 临床[100,101】。
Click

Chemistry,又称“链接化学”、“速配接合组合式化学”,它通过一系列可靠的化学反应

成功构建新的药效团。所谓可靠的化学反应意指这些反应能够产生高立体选择性的产物,且其副 产物无害而对氧气和水不敏感【102,103,104】,这意味着产物具有相当高的稳定性。t?点击化学,,主要用 于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物。目前,它被认为是一项非常理想的 技术,已经被应用于药物开发。 在本章实验中将以聚乙二醇原始原料,采用点击化学的方法,制备结构规整的具有网络结构 的水凝胶。并用FT-IR SEM等分析手段对所得凝胶进行表征并研究其溶胀行为和凝胶强度。

2.2实验原料和仪器
2.2.1实验原料
本实验研究所用实验原料如下表所示: 表2.1主要实验药品及其来源 名称
聚乙二醇(PEG)600 聚乙二醇(PEG)1000 聚乙二醇(PEG)2000

规格
分析纯

来源

上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司

分析纯
分析纯

~14~

第二章网络状凝胶PEG.PEG的合成及其性能研究

聚乙二醇(PEG)4000 丙二酸二乙酯 丙炔溴 甲基磺酰氯 四氢呋喃(THF) 无水乙醇
乙醚

分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯

上海化学试剂公司 阿拉丁试剂公司 阿拉丁试剂公司 阿拉丁试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司


吡啶 甲苯 氯化亚砜 乙酸乙酯 浓盐酸(HCI) 去离子水 氢氧化钠(NaOH) 叠氮化钠(NaN3) 无水硫酸铜 钠(Na) 抗坏血酸钠

南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 阿拉丁试剂公司

2.2.2实验仪器
本实验研究所用实验仪器如下表所示: 表2.2主要实验仪器及其来源 名称 电子天平 恒速数控搅拌仪 恒温数控水浴锅 红外鼓风循环烘箱 红外光谱仪 高效液相色谱 场发射扫描电镜 规格
FAl004 S.212

来源 上海天平仪器厂 上海申胜生物技术有限公司 上海申胜生物技术有限公司 南京科尔仪器公司 美国Thermo公司 日本Hitachi公司 美国Thermo公司

W205C SWY.2
Nicolet5700
PE series 200 Sirion 200

2.3实验部分
2.3.1网络状水凝胶的制备

~15~

东南大学硕上学位论文

2j.1.1实验方案 为了获得性能更加优异的生物医学材料,实验研究的初始直接只选用聚乙二醇(PEG)为基 础原料,制备了结构规整网络状的水凝胶(方案图见图2.1)。整个凝胶的骨架结构的支撑物是PEG, 实验分三步进行: 1)合成具有端基炔的PEG衍生物以及双端基叠氮化的PEG衍生物,其中以炔化的PEG为 为主链、主骨架,叠氮化的PEG为侧链支架。 2)利用点击化学的方法将其与炔化的PEG与叠氮化的PEG反应得到水凝胶。 3)利用FT-IR,1H NMR对单体进行表征,用扫描电镜对所得凝胶的结构进行表征,并研究 水凝胶溶胀行为和凝胶强度及其影响因素。

(1)∞卜。沙oH+
la,Mn=600 lb.Mcr=1000 1c。Mn=2000 1d。Mn=4000
DPMA

!!塑里』里

?

2)T陌/Trigthylamine

2a~2d


(2)m七\/o山/\oH 兰至!!:M∞/c\/o卓/\镰s
3a.Mn=600 3b。Mn=1000 3c,Mn=2000 3d,Mn=4000

7蜘\—厂\砖
N矾
D顺


’哪

叠Mn=688
3b,Mn=1000 3c,Mn=2000

4a~4d

3《M情4000

j~.』主
2.3.I.2炔化PEG的合成



图2.1结构规整具有网络状结构的水凝胶合成示意图

炔化的PEG是通过PEG与双酸化合物酯化反应扩链后的剑。合成炔化PEG的前提是先合成 双酸化合物,即图2.1中的DPMA。DPMA全名为2,2一二丙炔基丙二酸,是丙二酸二乙酯和丙炔 溴反应后水解的产物,具体合成过程如下: lOOml圆底烧瓶中,lOg丙二酸二乙酯加入到含有乙醇钠(或者是钠,2.59)的无水乙醇(80m1)

一16~

第.二章网络状凝胶PEG.PEG的合成及其性能研究

中反应5min后,0"C向其中缓慢加入159丙炔溴后混合溶液温度上升,回流2h。旋转蒸发除去乙 醇,残留物中加入水使其完全溶解,用乙醚萃取2.3次后合并有机层,干燥,旋转蒸发蒸除乙醚 得到油状物。油状物蒸馏收集124.127℃馏分。将得到的馏分溶解y-6ml无水乙醇,5rain内滴 入含有NaOH(44.64m01)/水(3.3m1)碱性水溶液中,80"C下反应过夜。旋转蒸发掉乙醇,残 留固体溶丁水,用HCI调节pH=l-2后乙酸乙酯萃取2.3次,合并乙酸乙酯,干燥,除去乙酸乙 酯后得到白的粉末状固体。即为所要的DPMA。 取此固体0.39,在氮气存在条件下和4.4ml氯化亚砜反应5h后蒸除多余的氯化亚砜,加入含 有分子量为1000的PEG(PEG与酸的摩尔比为l:1)的无水THF溶液反应一夜后,蒸除THF, 用乙酸乙酯、乙醚洗涤产品得到酯化了的含有端基炔的聚乙二醇。改变酸醇的摩尔比(1:1.05,1:1.5) 合成扩链度不同的炔化PEG。 不同分子量的(如Mn=600,2000,4000)炔化的PEG方法如上,并也改变相应的摩尔配比 得到不同扩链度、不同分子量的炔化PEG。 2.3.1.3叠氮化PEG的合成 端叠氮基化线性结构PEG合成,以分子量为1000的PEG为例。PEG 129溶于20ml吡啶, 向其中滴加20ml甲基磺酰氯。溶液室温反应一夜后蒸除吡啶,用NaHC02水溶液中和残留物后用 二氯甲烷萃取2次后合并有机层干燥后旋转蒸发掉二氯甲烷,用乙醚沉淀得到白色固体。将此固 体用DMF溶解加0.89叠氮钠60℃反应24h。蒸除火部分DMF用水洗涤后二氯甲烷萃取2次,干 燥蒸掉二氯甲烷乙醚沉淀的所需要的端叠氮基化线性结构的聚乙二醇。 不同分子量的(如Mn=600,2000,4000)PEE叠氮化的方法如上。 2.3.1.4凝胶的合成

具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物的合成,也以分子量为1000的PEG为例。分别取
含有端基炔的PEG 30nmol,叠氮化线性结构的PEG 60nmol溶解于0.2ml乙醇中,向其中添加 0.0025ml(用0.2ml水溶解)CuS04?5H20,超声波震荡5min后再添加0.0025ml(用0.2ml水溶 解)抗坏血酸钠。充分震荡溶解后放入50℃油浴中反应三个小时得到所要的凝胶固体。凝胶投 入pH=7的EDTA水溶液中除去cu2+离子,并用去离子水洗2遍得到所要的水凝胶。 其他分子量的凝胶的合成,方法如上。

2.3.2网络状水凝胶性能研究
2.3.2.1红外光谱分析(1rr-IR) 干燥样晶粉末,经KBr压片后,采用傅立叶红外光谱仪进行测试测试,范围400.4000cm~。 2.3.2.2扫描电镜分析(SEM)

~17~

东南大学硕-l:学位论文

将样品在50*(2烘箱中烘干,除去水分,在干态下,让其自然断裂,在扫描电镜下观察其组
织形态。

2.3.2.3溶胀度及保水性测定 溶胀度是描述水凝胶水的吸收能力的标准。该凝胶的溶胀度是在30X3进行测餐的。样本被 切成边长约10mm厚2mm得正方形块,使用精确至0.00019的数字天平准确称茸其重量(Mo)后 放入含有约20毫升离子水的玻璃瓶中。玻璃瓶放置在一个恒温水浴(30℃)。每隔一段时间(5min) 一次,样本从瓶中取出,用滤纸擦干净其表面的水分然后称重,同样精确至0.00019,得到Mt。 做完溶胀试验,样品(M1)置于50℃烘箱中干燥直至恒重,称重得到M2。 每一时刻的溶胀度(SC)(%)的计算如下:

SC(%)=————二X
Mo

Mt.Mn

100

(1)

其中Mt是样本在时间t的重量,Mo是样本最初的重量。 保水性比(WR)(%)计算如下:

WR(%)=——x
M,.Ml Ml

100

(2)

其中Ml和M2是一个前后吸水率样本的权重。 2.3.2.4退胀动力学测定 以2b和4b(PEG分子量为1000)为例。对凝胶退胀行为的研究也是通过重蓬分析法在两个 不同温度的恒温水浴(30"C和50"(2)之间进行的。低恒温水浴中待凝胶达到平衡溶胀度达到恒重 时,用滤纸拭去其表面水分称重并记录:样本随后被转至高恒温水浴膨胀直到恒重,滤纸拭去其 表面水分称重并记录:样本接着又被转至低恒温水浴膨胀直到恒重,滤纸拭去其表面水分称重并 记录。重复此操作的6次。最后计算不同时刻不同温度的溶胀度。 2.3.2.5温度敏感性测定 论文也对以去离子水中的溶胀度作为指标对水凝胶的温度敏感性能进行了研究。准备两个水 浴锅。当在一个水浴锅内测量溶胀度的时候另外一个水浴锅开始升温。浴中的温度逐渐升高5"C。 每个锅内温度稳定后,水凝胶在其中停留30min后拭去其表面水分并称重记录后,转至另外一个 水浴锅。如此反复。最后计算每个温度的溶胀度。

~18~

第二章网络状凝胶PEG-PEG的合成及j£性能研究

2.4结果和讨论
如图2.1所示,结构规整的网络状凝胶是经过水解,酯化以及点击反应等过程合成得到。叠 氮化PEG,通过PEG与甲基磺酰氯反应后的产物,再与叠氮化钠在DMF溶剂中反应得到。炔功 能化PEG则是PEG和DPMA扩链延伸反应得到的。PEG为基础结构单元的结构规整的网络状凝 胶是由端基叠氮化的PEG和侧链炔基化的PEG,以无水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂、乙醇为溶 剂,通过点击反应得到。

2.4.1炔基化PEG和叠氮化聚PEG的合成
叠氮化PEG的合成按照一般合成步骤通过两步反应得到,如图2.1所示那样利用聚乙二醇甲

基磺酰化合物3’(aq)中甲基磺酰用叠氮基团替代得到聚乙二醇叠氮化合物4(a-d)。
侧链炔基化的聚乙二醇则是聚乙二醇和DPMA通过扩链反应得到。DPMA则由按照文献合成 的DEDPM在NaOH作用下水解得到11051。酯基团的引入增加了凝胶的可降解性。另外,聚乙二醇 良好的生物特征被保留下来。扩链反应分为两个部分进行研究。首先,以聚乙二醇1000为样本。 通过改变PEG和DPMA的比例(1:1,1:1.05,l:1.1,1:2),得到四种侧链炔基修饰的高分子聚乙 二醇衍生物,衍生物再和叠氮化的聚乙二醇反应成凝胶。通过研究凝胶的吸水性和拉伸强度得到 扩链的最佳条件,见表2.3。

表2.3 PEG,DPMA以及硫酸铜浓度变化对凝胶化的影响

在比例为1.0:1.1的时候聚合物具有很好的溶胀度以及很好的凝胶化产率,于是采用此比例对 聚乙二醇600,聚乙二醇2000,聚乙二醇4000进行扩链反应。在DPMA的FT-IR图中(图2.2 b), 3290cm4以及2125cm‘1是-C--=C.和c.H的特征吸收峰值,1718和1689cm4处吸收峰则归于 -COOH的伸缩,不对称特征吸收峰。比较图2.2中的a和b两个谱图发现,图2.2 a中出现两个新 的很明显的特征峰,一个是1736cmJ出现新峰,这是酯基的特征吸收峰;另一个是位于2889cm-1 的峰,这是聚乙二醇的.cH2的特征吸收峰。同时,图2.2 b在1718cm-1羧基的征吸收峰消失了。 结果表明,侧链炔基化的聚乙二醇合成成功。聚合物的核磁共振谱图上的峰如图2.3所示,各个 特征峰已标出。进一步证明聚合成功。

~19~

东南人学硕上学位论文



图2.2侧链炔基化的PEG(a)和DPMA(b)的红外谱图



CH

七。pI

]-


CH
a’

Ie 冒



。.

』』.I
5.0

.J

10.0

7.5

25

Chemical shif(ppm)

图2.3 PEGl000一炔基衍生物的核磁共振谱图

2.4.2网络结构的凝胶的合成
聚乙二醇为基础结构单元的网络状水凝胶的合成是由叠氮化的聚乙二醇和侧链炔基化的聚乙

~20~

为了确定合成凝胶的最优条件,对温度和催化剂的浓度的变化进行了研究,结果显示在表2.4。 如表2.4所示(样品l
VS

2;3

VS

4),相比较50℃,在室温下进行凝胶化反应需要较长时间才能形

成凝胶,这一点在硫酸铜浓度较低的情况下更为明显。当催化剂浓度从25增加至lOOm01%时, 反应时间甚至从65.Omin下降到3.0min(表2,样品1,3和5)。此外,凝胶化程度也随催化剂 浓度的增加而增加。这些结果表明,反应过程中足够鼍的催化剂的存在对凝胶程度以致凝胶产量 有着重要的影响。

表2.4反应温度以及铜离子浓度对凝胶化时间及产率的影响

4表示所有试验中,抗坏血酸钠的浓度和Cu2+的浓度相同

~2l~

图2.5所示。



60

120

180

240

300

360

420

T(min)

图2.5 30℃下各凝胶的溶胀度变化图





图2.6 PEGl000为基础结构单元的水凝胶的吸水前a和吸水后b比较

数据显示网络状的水凝胶具有较高的溶胀度,并且同一温度情况下,随着充当凝胶结构单元 的PEG的分子量越大其溶胀度会增加。PEG600合成的凝胶约在150min时为149/g,420min时 为189/g,而150min时PEGl000,PEG2000,PEG4000分别为14,36和429/g,420min相应的 为22,51和889/g。对网络结构的水凝胶而言,凝胶的网络结构的孔径大小会随着聚乙二醇这个 结构单元的分子量的增加而增加。孔径越人,水分子通过网络结构就越容易,也就越容易扩散到 整个凝胶网络,从而水凝胶的溶胀就越容易I1061。

2.4.4凝胶的温度敏感性

~22~

第二章网络状凝胶PEG—PEG的合成及其性能研究

图2.7表明,不同温度条件下的不同分子量的水凝胶在去离子水中的溶胀度(ESR)。

●一.

∞ 、 U 们
t,r.I bb

T,℃

图2.7温度对不同分子量水凝胶溶胀率的影响 明显地看到,在相同温度下,不同分子量聚乙二醇为基础结构单元的凝胶的平衡溶胀度不同, 且随着分子量的增加凝胶的平衡溶胀度增加。例如30℃条件下,PEG4000的凝胶具有最高的溶胀 度88.259/g,而PEG 2000,1000和600分别为50.14,23.20以及18.359/g。据了解,研究网络结 构的水凝胶溶胀动力学发现,亲水性基团和离子基团对溶胀行为具有重人的作用,并且对溶胀度 具有重要影响【107】。聚乙二醇能够增加互穿网络水凝胶的亲水性,而且,聚乙二醇分子量在凝胶化 过程中,对于水凝胶网络结构的扩张具有扩人的作用。因此,较高分子量的的聚乙二醇为基础结 构的水凝胶含水量越人。当温度上升时,水凝胶的平衡溶胀度则会减少,但是不同分子量的水凝 胶减少的平衡溶胀度数值是不同的。如图显示,外界温度从30℃升高至45*(2时,PEG4000为基 础结构单元的水凝胶的平衡溶胀度变化最人为34.osg/g,而其他分子量的水凝胶,PEG2000,1000 以及600变化数值则分别为22.67,9.50以及8.529/g。结果表明,凝胶的温度敏感性会随着分子 量的变化而变化,并且分子量越人敏感性越强。这一特性对于提高水凝胶在药物输送的效率尤其
有用。

2.4.5溶胀一退胀动力学
同时我们也研究了水凝胶的溶胀.退胀动力学,结果如图2.8所示:水凝胶在30"C,50"C水浴 中交替浸泡直至溶胀平衡,其溶胀率随时间变化曲线。水凝胶在在30"12和5012的恒温水浴中交替 放置,多次循环测试,其溶胀率基本星周期性变化,表现出良好的重复性,具有较好的可逆性和 稳定性,这就使水凝胶在药物释放系统中具有潜在的应用价值。

~23~

东南人学硕士学位论文

T(rain) 图2.8 30℃,50"(2之间温度变化凝胶的溶胀一退胀变化图

2.4.6退胀动力学
由温度从3032变化到5012,以平衡溶胀数值的变化来研究网络状水凝胶的退胀动力学行为, 结果如图2.9所示。图中数据显示,水凝胶的退胀率明显依赖丁结构单元PEG的分子量,当外部 温度变化的时候,PEG4000为结构单元的水凝胶具有比其他的分子量为结构单元的水凝胶具有更 快变化的的退胀率。PEG4000为基础结构单元的水凝胶失去在4min内失去73.35%的水分,而其 他水凝胶,PEG2000,PEGl000以及PEG600,则分别损火约62.48%,54.56%和48.12%的水分。

T(min)

图2.9凝胶ESR在5012去离子水中的ESR变化图
~24~

第二章网络状凝胶PEG.PEG的合成及其性能研究

水凝胶的退胀过程很容易理解。当水凝胶浸入5012热水中,水凝胶最外层部位将最先受到影 响,水凝胶的网络结构将变得松散,而这导致了凝胶的快速响应速度[105,109I。而水凝胶的链结构充 当了水分子流通的通道IlⅧ。较高的聚乙二醇分子量为基础结构单元的水凝胶,网络结构中的孔隙 更大,水分子流通的通道更人更多,因此在失去水分予的时候更容易。在退胀过程中,热水的热 量经由这些存在的孔隙快速的从外部转至水凝胶的内部。使得整个凝胶整体有了相位差,从而导 致了自由水的快速散去。

2.4.7

SEM分析

凝胶的扫描电镜照片如图2.10。图2.10所示为凝胶的表观形态,此凝胶形成了均匀交织的网 孔结构,整体网孔结构明显,而且孔是相互连通的,形成了相互连通的孔结构,成为水迅速进入 水凝胶内部的通道,能够扩大水凝胶的表面积和与水接触的面积提高水凝胶的溶胀速度。

图2.10 PEG.PEG4000的SEM图

2.4.8力学性能
由于合成的到的凝胶的体积较小,不便于通过仪器测试其拉伸强度以及压缩强度,故而仅通 过简单的拉伸研究其机械性能。测试得知,该凝胶具有良好的拉伸强度(图2.1 1),并且发现通过 改变基础结构单元PEG的分子量(gq600变化至4000),其拉伸长度由15ram增加至55mm,这就表 明,结构单元的分子量为对是凝胶的力学性能具有很重要的影响。合成的水凝胶的机械性能有待 进一步改善。后续工作可以在进一步提高凝胶机械性能,为水凝胶应用领域的拓展打下基础。

~25~

秘■-■_-_溪
:。



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A(样本)

B(拉伸) 图2.11 PEGl000为结构单元的凝胶的简单拉伸

C(恢复)

2.5本章小结
(1)成功地合成了一系列结构规整的以不同分子量聚乙二醇为基础结构单元的网络状水凝 胶。水凝胶通过侧链炔基化的聚乙二醇和叠氮化的聚乙二醇在催化剂存在下进行点击化学合得到。 整个凝胶化过程非常快速和有效。 (2)通过改变温度以及催化剂浓度,可以很容易的得到合成PEG—PEG网络状水凝胶的最优 化条件。由于作为结构单元是PEG衍生物,所以凝胶具有很好的吸水和保水能力,得到的水凝胶 具有相当高的溶胀度,并具有良好的机械性能。PEG是无毒和可生物降解的化合物,很容易从人 体排出体外,这些属性有望使水凝胶应用丁药物输送系统中的药物载体。

第三章网络状水凝胶PGA.PEG的合成及其性能研究

第三章网络状水凝胶PGA.PEG的合成及其性能研究
3.1序言
从上世纪60年代初有人报道了聚甲基丙烯酸羟基乙酯具有良好的生物相容性后,人们对亲水 性凝胶进行了广泛的研究。点击化学提供了一种快速可控形成水凝胶的方法。点击化学聚合与传 统的聚合方法相比,具有反应速率快、反应条件缓和、反应放热低等特点。这些优点使点击反应 聚合水凝胶在生物医学领域中获得了广泛的应用,包括防止血栓、防止手术后粘连的形成,以及 药物传送、细胞移植、生物传感器的涂层等。 作为生物降解高分子材料,聚谷氨酸(PGA)是研究最早的高分子可降解材料之一。PGA及 其衍生物和共聚物一般由谷氨酸单体经侧链基团保护闭环引发聚合而得到,不但与活体组织和释 放药物具有良好的生物相容性和化学结构匹配性,而且由于材料自身独特的化学结构,易与药物 键合,并可通过改变材料的亲疏水性、荷电性和酸碱性等方法来调:肖药物的扩散速度与材料自身 的降解进度。由于PGA含有大量的活性侧链,它们还可以与药物的活性基团键合,制备复合型的 PGA缓释药物。随着聚合物与药物共价键的断裂,药物被游离出来发挥共效用。因此聚氨基酸作 为高分子键合药物的的载体研究倍受人们的关注,是一种理想的药用高分子材料。随着PGA应用 领域的不断扩展,单纯的PGA已经不能满足人们的需要,人们改变以往的聚合方法,将聚谷氨酸 与其它单体共聚以改变聚合物的性质。聚乙二醇(PEG)是人们最常使用的亲水性嵌段。作为一 种聚醚高分子物质,PEG具有良好的亲水性和生物相容性。在疏水的PGA链段中引入亲水性的 PEG链段后,可以较人地提高共聚物的亲水性。可以预见由PGA和PEG交联成的水凝胶体系, 既具有聚乳酸的生物相容性及可降解性,克服PGA衍生物本身的缺点,提高亲水性和生物相容性, 又可以利用PEG聚醚的软链段,改善PGA材料的机械性能,增加其韧性,因此常将二者作为原 料进行反应,生成AB型两嵌段或ABA型三嵌段共聚物。 本文通过点击化学反应将侧链炔基化的聚谷氨酸和端基叠氮化的聚乙二醇在Cuz+离子催化 作用下制成了结构规整的具有网络状结构的水凝胶。并用DSC,FT-IR,SEM等分析手段对所得 凝胶进行表征,研究其溶胀行为和凝胶强度。

3.2实验原料和仪器
3.2.1实验原料
本实验研究所用实验原料如下表所示:

~27~

东南大学硕.t:学位论文

表3.1主要实验药品及其来源
名称 聚乙二醇(PEG)1000

规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯

来源 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 阿拉丁试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 南京晚晴试剂公司 阿拉丁试剂公司 阿拉丁试剂公司

聚乙二醇(PEG)4000 L。谷氨酸 丙炔醇 甲基磺酰氯
吡啶

N’N.二甲基甲酰胺 二氯甲烷 无水乙醇 乙醚 98%浓硫酸 乙酸乙酯 浓盐酸(HCI) 去离子水 氢氧化钠(NaOH) 叠氮化钠(NaN3) 无水硫酸铜 钠(Na) 抗坏血酸钠 三光气同体

3.2.2实验仪器
本实验研究所用实验仪器如下表所示: 表3.2主要实验仪器及其来源
名称

规格
FAl004
S-212

来源 上海大平仪器厂 上海中胜生物技术有限公司 上海申胜生物技术有限公司 南京科尔仪器公司 美国Thermo公司

电子天平 恒速数控搅拌仪 恒温数控水浴锅 红外鼓风循环烘箱 红外光谱仪

W205C

SWY乏
Nicolet5700

~28~

第三章网络状水凝胶PGA.PEG的合成及其性能研究

3.3实验
3.3.1网络状水凝胶的制备
为了获得性能更加优异的生物医学材料,实验研究的选用聚乙二醇(PEG)和L.谷氨酸为初始 原料,制备了结构规整的网络状水凝胶(方案见图3.1)。实验分三步骤进行: 1)合成侧链炔基修饰的聚谷氨酸衍生物:L广谷氨酸和炔醇反应生成丫-L.谷氨酸炔酯,T.L-谷 氨酸炔酯进一步反应生成rL.谷氨酸炔酯N.碳基环内酸酐,再经聚合反应生成聚tL.谷氨酸炔酯。 聚谷氨酸衍生物将充当高分子主链,凝胶的骨架; 2)合成端基叠氮化的聚乙二醇衍生物,并利用点击化学的方法将其与炔基化的聚谷氨酸反应 得到水凝胶; 3)利用FT-IR,1H NMR对单体进行表征,用扫描电镜和差示扫描量热法对所得凝胶的结构 进行表征,并研究水凝胶溶胀行为和凝胶强度及其影响因素。

图3.1结构规整PGA—PEG网络状结构的水凝胶合成示意图

一29~

东南大学硕:f:学位论文

3.3.1.1侧链炔基化的聚谷氨酸的合成 聚乙二醇与聚谷氨酸形成共聚或均聚化合物的反应中,一般研究都是将聚乙二醇末端羟基通 过化学手段转变为更为活泼的、可以在温和的环境中迅速地与蛋白质发生反应的氨基基团,然后 以端氨基聚乙二醇作为大分子引发剂,引发谷氨酸类化合物开环聚合得到嵌段共聚物。侧链炔基 化的聚谷氨酸也不例外:【广谷氨酸和丙炔醇反应生成丫-b谷氨酸炔酯,丫-L-谷氨酸炔酯进一步反 应生成Y.L.谷氨酸炔酯N.碳基环内酸酐,再经聚合反应生成聚丫-L.谷氨酸炔酯。 在装有回流冷凝管、搅拌器和温度计的100ml圆底烧瓶中,加入0.10moL L.谷氨酸和2.5moL 丙炔醇,在搅拌下用电热套加热升温剑60℃,保持温度不变,在搅拌下于l小时内缓慢滴加O.12moL 浓硫酸,然后继续反应2小时,冷却,此时反应体系的pH约为0.5.1.O,在室温下滴加三乙胺38.9ml (0.2smoL)调:肖体系的pH到7.5—8.0,随着三乙胺的不断加入,逐渐有白色同体出现,滴加完毕后 继续搅拌2小时使反应完全,放置过夜,次日抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤多次,滤液同收。于红 外灯下干燥得白色粉末状固体tL广谷氨酸丙炔酯,产率94.3%。 109谷氨酸丙炔酯溶解于100ml THF,置于500ml三颈瓶中。升温至50℃,加人109三光气 固体。同时通经浓硫酸和4A分子筛干燥的氮气驱除产生的氯化氢气体,并用饱和碳酸纳溶液吸 收氯化氢气体反应约2小时后,tL.谷氨酸丙炔酯完全溶于体系,溶液变澄清即可停I}:反应。在 40"(2下用水泵蒸出大部分THF,得油状物,然后缓缓倒人约500mL石油醚中,所得沉淀物置丁:冰 箱中过夜。沉淀物过滤后,置于真空烘箱中常温抽干,再溶于最少量的乙酸乙酯,滤去可能有的 不溶物,清液再倒人10倍石油醚沉淀。如此反复重结晶2_4次。最后所得为白色丫-L.谷氨酸丙炔 酯N.碳基环内酸酐(NCA)同体15.79。产率约为71%。 将丫-L.谷氨酸丙炔酯NCA晶体19溶于200ml二氯甲烷,密闭于500ml盐水瓶中,注人lml 浓度为1%体积比的三乙胺的二氧六环溶液引发聚合(引发剂与NCA的摩尔比约为1:50),放置 2h后,在干燥箱中用针放出反应产生二氧化碳。继续在室温放置3天至反应完全,反应所得粘稠 溶液倒人10倍95%乙醇中沉淀可得分子量高于10万的纤维状产物,为白色。 取同样的Y—L一谷氨酸丙炔酯NCA晶体lg溶于200ml二氯甲烷,密闭于500ml盐水瓶中,注 入2ml浓度为l%体积比的正丁胺的二氧六环溶液引发聚合(引发剂与NCA的摩尔比约为l:20), 放置2h小时后,在干燥箱中用针放出反应产生二氧化碳。继续在窒温放置3天至反应完全,反应 所得枯稠溶液倒人10倍95%乙醇中沉淀,则可得分子量较小的产物,为粉末状,沉淀滤出后,置 于真空烘箱600"C抽干,即得较低分子量聚丫.L广谷氨酸丙炔酯的黄色脆性同体。因为聚谷氨酸类 特别是高分子量的此类化合物,在四氢呋喃中的溶解性较差,因此实验未测聚谷氨酸炔化物的分

子量。按照已有的文献以及前人的经验得到两种分子量的PGA炔化衍生物——分子量人的PGA
炔化衍生物为PGAl,分子量小的为PGA2。反应具有很高的产率,均可达到90%以上。 3.3.1.2叠氮化PEG的合成 端叠氮化线性结构PEG合成,以分子量为1000的PEG为例。PEG 129溶于20ml吡啶,向 其中滴20ml甲基磺酰氯。溶液室温反应一夜后蒸除吡啶,用NaHC02水溶液中和残留物后用二氯
~30~

第三章

网络状水凝胶PGA.PEG的合成及j乓性能研究

甲烷萃取2次后合并有机层干燥后旋转蒸发掉二氯甲烷,用乙醚沉淀得到白色同体。将此固体用 DMF溶解加0.Sg叠氮钠60℃反应24h。蒸除大部分DMF用水洗涤后二氯甲烷萃取2次,干燥蒸 掉二氯甲烷乙醚沉淀的所需要的端叠氮化线性结构的聚乙二醇。 PEG4000叠氮化的方法如上。 3.3.1.3凝胶的合成 具有网络状结构的高分子聚合物的合成,以人分子量炔化衍生物PGAI以及PEGl000为例。 分别取含有炔基化的PGA和替氮化线性结构的PEG各0.29溶解于0.2 ml乙醇中,向其中添加 0.0025ml(用0.2ml水溶解)CuS04?5H20,超声波震荡5min后再添加0.0025ml(用0.2ml水溶 解)抗坏血酸钠。充分震荡溶解后放入50℃油浴中反应3min后凝胶化开始,在继续反应三个小 时得到所需目标产物。凝胶投入pH=.7的EDTA水溶液中除去Cu2+离子,并用去离子水洗2遍得 到水凝胶PGAl.PEGl000。同样的方法合成小分子量的PGA水凝胶PGA2.PEG4000。 改变PGA.炔化物和PEG(N3)2的质量(0.龟)合成相应的凝胶,方法如上。

3.3.2网络状水凝胶性能研究
3.3.2.1扫描电镜分析 样品50"C烘箱中烘干,除去水分,在干态下,让其自然断裂,在扫描电镜下观察其组织形态。 3.3.2.2红外光谱分析(FT-m) 具体步骤见第二章:肖的2.3.2.1 3.3.2.3溶胀度及保水性测定 具体步骤见第二章节的2.3.2.3。 3.3.2.4退胀动力学测定 具体步骤见第二章节的2.3.2.4。 3.3.2.5热稳定性 用德国的STA449测试样品的热失重,升温速度为10"C/rain。

3.4结果和讨论
如图3.1所示,结构规整的网络状水凝胶的合成是经过酯化,阴离子开环聚合以及点击反应 等过程。叠氮化的聚乙二醇,通过聚乙二醇与甲基磺酰氯反应后的产物再与叠氮化钠在DMF溶

~3l~

东南人学硕二l:学位论文

剂中反应得到。炔功能化的聚谷氨酸贝U由L一谷氨酸和丙炔醇反应生成丫-L一谷氨酸炔酯,丫-L-谷氨 酸炔酯进一步反应生成T-L.谷氨酸炔酯N一碳基环内酸酐,再经聚合反应生成聚T-L一谷氨酸炔酯; 另外,在开环聚合的时候还可根据引发剂的不同的得到不同分子量聚y-L一谷氨酸炔酯衍生物。由 聚乙二醇,聚谷氨酸为基础结构单元的结构规整的网络状水凝胶的合成是由端基叠氮化的聚乙二 醇和侧链炔基化的聚谷氨酸,以无水硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂,DMF为溶剂,通过点击反应 得剑。

3.4.1凝胶的合成
侧链炔基化的聚谷氨酸则是由传统的先酯化后开环聚合方法得到。酯基团的引入增加了凝胶 的可降解性。另外,聚谷氨酸良好的生物特征被保留下来。 3.4.1.1炔基化聚谷氨酸的合成 合成谷氨酸酯的催化剂可以有很多,浓硫酸是酯化反应中一个经典的催化剂,因为可以在反 应中作为吸水剂,使反应更加彻底,以提高反应产率。在L.谷氨酸丙炔酯的合成中我们采用浓硫 酸作为催化剂,在60℃的反应温度下反应,浓硫酸和L.谷氨酸的摩尔比控制在1.2:1。另外比较 好的也可以采用HBr作催化剂,可使得反应过程较易操作,相比较与浓硫酸作催化剂而言,产量 较低。 合成NCA时三光气宜过量10%左右,经验表明这能很快的达到反应终点,即不溶的酯完全 全消失。过量超过这个限度反而不能保证能很快的使反应完成,而且使后处理变得麻烦。因为多 余的三光气将可能在多次重结晶后依然不能除净,而且容易分解为HCI,给以后的聚合带来引发 剂计量上的麻烦。 关于聚谷氨酸丙炔酯的聚合,如果要得到低分子量的产物,可用正丁胺引发;用三乙胺引发, 在二氧六环中聚合可以得到分子量很高的产物,本文用lml 1%体积比的三乙胺以及2ml 1%体积 比的正丁胺的二氧六环溶液,引发得到两种分子量的聚谷氨酸炔化物——分子量10几万和分子量 几千左右的聚谷氨酸丙炔酯。 谷氨酸丙炔酯和聚谷氨酸丙炔酯的红外谱图如下所示。图3.2中,1738cm-1处有强吸收峰是 酯键形成的标志之一。C=O双键的伸缩振动3300.2500em。1的宽峰是NH”的伸缩振动,3276em-1 是端基炔中C.H的振动,2124cm"1是端基炔中C-C的振动,1658cm-1是羧酸根离子中C.O键的不 对称伸缩振动,1548em-1是胺盐中的N.H弯曲振动,1125cm"‘是C-N的伸缩振动。图3.3中2942cm"1 处中等强度的窄的吸收峰是酰胺中的N-H伸缩振动,3276cm-1是端基炔中C.H的振动,2128em-1 是端基炔中C.c的振动,1734em。1是酯中C=O双键的伸缩振动,1615,1586以及1 186em-1是酰 胺中的N.H弯曲变形振动。1615,1585em-1是酰胺的特征吸收峰,说明形成了酰胺键,即意味着 生成了聚合物,并且未见3000cm。附近有强而宽的吸收峰,说明结构中已经没有了游离的羧基。 聚谷氨酸炔化物的核磁共振谱图(DMSO为溶剂)如3.4所示,各个峰均已标志。进一步证明聚 合成功,且聚合反应比较完全。

~32~

第三章

网络状水凝胶PGA.PEG的合成及j乓性能研究

C.

3500

3000

2500

2000

1 500

1000

500



wavernumber(cm。11
图3.2 L谷氨酸吖-丙炔醇酯的红外谱图

"--3

U ^

-一
L^

∞ A

3500

3000

2500

201]O

1 500

1 D00

500



W av ernumbe r(cm。’)

图3.3聚L广谷氨酸吖一丙炔醇酯的红外谱图

~33~

东南人学硕士学位论文





CH2






CH。d ‘ I C-.-0 O


CH_’e -




粤H





7.5

5.0

2.5

0.0

Chemical shif(ppm)


图3.4 PGA.炔基衍生物的核磁共振谱图

3…4



2网络状凝胶PGA.PEG的合成 PGA—PEG凝胶的凝胶化最优条件,是按照第二章合成PEG.PEG水凝胶的优化条件进行的:

点击反应温度为50"C,整个凝胶化过程为3h。比较叠氮化的聚乙二醇和凝胶的红外谱图(图3.5), 发现2107cm。1处强而尖的叠氮基团的特征吸收峰在凝胶化后消失了,表明了凝胶化的成功。 凝胶
PEG(N3)2

3500

3000

29)0

20∞

15∞

1000

∞0



Ⅵ,z~emurrber(a订)
图3.5 PGA—PEG4000凝胶以及PEG(N3)2的红外谱图

~34~

水凝胶的溶胀速度因此而提高了。 3.4.2.2溶胀行为 30℃去离子水中研究了不同分子量的凝胶的溶胀动力学。溶胀性的测定结果如图3.7所示。

7∞





t(rain)

图3.7 3012下PGAl相同的凝胶的溶胀率的变化图

~35~







12

16

t(rain) 图3.8 5012去离子水中PGAl凝胶ESR变化图

3…424热稳定性
图3.9和图3.10分别为吸水后网络状凝胶和干燥的凝胶的的TGA曲线。由图3.9可知,吸水 后的凝胶在室温至120"(2之间失重92.8%,这部分失重主要是其中吸的水,这进一步证实了该凝 胶吸水量较大。由吸水凝胶的吸水机理可知【lIll,脱掉的这些水大部分可能是自由水,高吸水性水 凝胶的吸水主要是靠凝胶内部的三维空间网络间的作用,吸收人量的自由水贮存在聚合物内,这 个吸附为高分子网络的物理吸附,不如化学吸附牢固,仍具有普通水的物理化学性质,所以吸水 后的吸水树脂比较容易脱去这些自由水,可见在室温一120"(2之间失去的水主要就是这些自由水。

~36~

温度(℃) 图3.9吸水后的PEG.PEG凝胶的TG曲线



删 蒋i

100

150

200

250

300

350

400

450

温度(℃)
图3.10 PEG.PEG凝胶的TG曲线

3.5本章小结
(1)利用Click Chemical方法合成了具有网络状结构的PGA—PEG水凝胶,并且谱图分析得到 了理想中的产物。结果表明该方法成功地将PEG引入到PGA体系,改性了PGA材料。 (2)SEM照片显示孔是相互连通,这种相互连通的孔结构赋予了水凝胶快速溶胀的性能。研
~37~

域提供了潜在条

4.1序言
水溶性药物从溶胀性水凝胶的释放,通常以下列过程进行释放:介质渗透到聚合物内部,形 成凝胶外层,使表面药物溶出凝胶层,继续水花在于其中的药物溶解沿着溶胀的凝胶层逐渐从水 凝胶中释放出来…21。聚合物中释放介质的扩散性质、体系的平衡含水量及释放介质和聚合物的 相互作用,影响药物释放的速率和机制。 牛血红蛋白(bovine erythroeytes
hemoglobin

ffIb))是一种含有Fe3+同四个Ⅱ甲基相结合的多

亚基蛋白质[113,1141,具有一定的水溶性常用作药物释放实验的模拟药物[115,1161。在本实验中以牛血 红蛋白为模拟药物、水凝胶为药物载体,采用浸泡法制备了载药水凝胶,测量了不同水凝胶的载 药量,初步研究了水凝胶的网络结构以及溶出介质对水凝胶药物释放性能的影响,并探讨了药物 和载体的相互作用。实验结果对聚谷氨酸类网络状水凝胶在医药领域的应用具有一定的学术参考 价值。

4.2实验原料和仪器
4.2.1实验原料
本次实验研究所用实验原料如下表所示: 表4.1主要实验药品及其来源 名称 牛血红蛋白 磷酸二氢钾 氢氧化钠 氯化钠
PGA—PEG

规格
BR级

来源 上海国药集团化学试剂有限公司 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 自制

分析纯 分析纯 分析纯 水凝胶

4.2.2实验仪器
本次实验研究所用实验仪器如下表所示: 表4.2主要实验仪器及其米源 名称 电子天平 规格
FAl004

来源

上海天平仪器厂

~39~

东南大学硕七学位论文

红外光谱仪 UV分光光度计 真空干燥箱

NicOlet5700

美国Thermo公司 日本岛津仪器有限公司 南京科尔仪器公司

岛津3100
DZF-6090

4.3实验部分
4.3.1人工胃液和人工肠液的配制
人工肠液(pH=7.4)的配制:将13.69 KH2P04和3.169NaCl溶于蒸馏水中,并稀释至
2000ml。

人工胃液(pH=1.2)的配制:将49NaCl和14ml HCI溶液溶丁蒸馏水中,并用水稀释至
2000ml。

4.3.2测定波长的选择
?称取适量的牛血红蛋白,溶于蒸馏水中,配成0.5mg/ml的溶液,用紫外分光光度计在波长 300~500nm范围内进行扫描。 称取适量的牛血红蛋白,溶于人工肠液中,配成0.5mg/ml的溶液,用紫外分光光度计在波 长300~500nm范围内进行扫描。 称取适量的牛血红蛋白,溶于人工胃液中,配成0.5mg/ml的溶液,用紫外分光光度计在波 长300~500nm范围内进行扫描。

4.3.3标准曲线的测定
在水溶液中的标准曲线:精密称取定量的牛血红蛋白溶于水中配成5、15、25、35、45、55、 85、1001xg/ml的溶液,以蒸馏水为空白用紫外分光光度计测其在测定波长处的吸光度。根据 Lambert-Beer定律,采用线性同归法标定试样浓度与吸光度之间的关系曲线。 在人工肠液中的标准曲线:以人工肠液为溶剂其他条件和实验内容同上。 在人工胃液中的标准曲线:以人工胃液为溶剂其他实验条件和内容同上。

4.3.4药物的包埋
采用浸泡法。称取定量的牛血红蛋白,溶于水中配成5mg/ml的牛血红蛋白水溶液,将一块 质量人约为0.19的水凝胶浸泡其中,溶胀饱和后取出,在常温下减压干燥。

4.3.5载药量的测定
将剩余的牛血红蛋白水溶液稀释。测其在牛血红蛋白在水溶液中的测定波长处的吸光度,根 据试样浓度和吸光度之间的关系曲线,计算出剩余溶液中的牛血红蛋白的量,用牛血红蛋白总量

350

Wavelength(I】m) 图4.1牛血红蛋白在水溶液中的紫外.可见光吸收曲线 表4.3水溶液中不同浓度牛血红蛋白与吸光度的实验数握

水溶液中不同浓度牛血红蛋白在护405nm处的吸光度如表4.3所示。对所得数据进行线形 回归得线形方程:Y=0.70262+1 15.59983.X,R=0.9997。T检验符合误差范围所得标准曲线如图
4.2所示。

~41~

Wavelenmh fn血1 图4.3牛血红蛋白在人工胃液中的紫外.可见光吸收曲线

表4.4人工胃液中不同浓度牛血红堑自与哩光度的实验数据

人工胃液中不同浓度牛血红蛋白在九=370nm处的吸光度如表4.4所示。对数据进行线形同

~42~

所得标准曲线

4.4.1.2在人工肠液中的测定波长和标准曲线 牛血红蛋白在人工肠液中的紫外.可见光吸收曲线如图4.5所示。经测定,牛血红蛋白在人工 肠液中的紫外.可见光吸收最大吸收波长也是为405rim。


。.d






Wavelength(rim) 图4.5牛血红蛋白在人工肠液中的紫外.可见光吸收曲线

~43~

东南人学硕七学位论文

表4.5人工肠液中不同浓度牛由钉蛋白与吸光度的实验数据 浓度(rtm/g)
Abs


0.044

15 0.1 10

25

35 0.250

45 0.320

55 0.390

85

100 0.709

0.190

0.601

人_1:肠液中不同浓度牛血红蛋白在扣405nm处的吸光度如表4.5所示对所得数据进行线
形同归可得线形方程如下:Y=143.60484"X.1.10665,R=0.99985。T检验符合误差范围所得标准 曲线如图4.6所示。

100

口8D Z




鼍60






}一

40

20

D.6 Absorption

0.8

1.0

图4.6人工肠液中的牛血红蛋白在护405rim处的标准曲线

4.4.2不同水凝胶的载药量
与聚谷氨酸炔化物形成水凝胶的PEG分子量的不同,会导致凝胶的载药黄也不同。图4.7为 不同水凝胶在5mg/ml牛血红蛋白水溶液中的载约量:(A)0.29 PGAl一PEG4000的凝胶,(B)0.起 PGA2一PEGl000凝胶,(C)0.49 PGAI—PEG4000凝胶,(D)0.49 PGA2-PEGl000凝胶。 由图4.7可看出同条件下,凝胶的载药量只有PGA.PEG4000大于PGA.PEGl000(A
VS

VS

B,C

D);随着合成凝胶的PGA质量的增加,凝胶的载药量降低(A VS

C,B VS

D)。这表明水凝胶确

实有充当载体材料的可能,并且水凝胶的载药量随着单体用量的增加而下降。这可能是因为PGA 用量的增加,扩大了凝胶的网络结构,加强了与基体网络的纠缠作用,水凝胶的网络结构越来越 致密,溶胀比下降,对药物的吸收也下降。

~44~

EG4000的

释放,0.5h (b)则需 2h。PGA用量的增加有利于减缓药物的释放,是因为单体用鼍的增加,扩大了凝胶的网络结构, 加强了与基体网络的纠缠作用,完善了水凝胶的网络结构。















t(min) 图4.8 PGA用量对水凝胶药物释放性能的影响

4.4.4凝胶在不同溶液中的药物释放性能

~45~

.4,(B)人工 在人工胃液 不利于药物 凝胶的药物

Time(min)

图4.9凝胶在不同溶液中的药物释放性能

4.5本章小结
(1)改变合成凝胶时候的PGA炔化物的用量,水凝胶的载药量也会改变。水凝胶的载药量 随着炔化物用量增加而降低。 (2)水凝胶有较快的药物释放性能,并且PEG分子量增加有利于减缓药物的释放。在不同 的溶出溶液中,该凝胶的药物释放性能也不同。PGA炔化物用量为0.49,PEG分子量为4000时, 在人工肠液pH=7.4中2h的累积释放率接近100%,而在人工胃液pH=1.2中2h的累积释放率不 到18.6%,药物释放受阻。

第四章PGA.PEG网络水凝胶的药物释放性能

第五章结论与展望

5.1全文总结
本文针对于普通水凝胶溶胀速率低凝胶强度差的弱点,利用点击化学方法制备了具有高吸水 性和高强度的结构规整的网络状水凝胶,研究了网络状水凝胶的制备方法和性能影响因素,并对 某些水凝胶的药物释放性能进行了初步研究,取得了以下成果: (1)成功地合成了一系列结构规整的以不同分子量聚乙二醇为基础结构单元的PEG—PEG网 络状水凝胶。水凝胶通过侧链炔基化的聚乙二醇和端基叠氮化的聚乙二醇在催化剂存在下进行点 击化学合得到。整个凝胶化过程非常快速和有效。得到的水凝胶具有相当高的溶胀度并具有良好 的机械性能。通过改变温度,催化剂浓度可以很容易地合成最优的网络状水凝胶。由于作为结构 单元是聚乙二醇衍生物,所以凝胶具有很好的吸水和保水能力,并具有较强的机械性能。聚乙二 醇是无毒和可生物降解的化合物,很容易从人体排出体外,这些属性有望使此水凝胶应用于药物 输送系统中的药物载体。 (2)利用click chemical方法合成了具有网络状结构的PGA.PEG水凝胶,并且谱图分析得 到了理想中的产物。结果表明该方法成功地将PEG引入到PGA体系,改性了PGA材料。SEM照 片显示孔是相互连通,这种相互连通的孔结构赋予了水凝胶快速溶胀的性能。并且研究表明此水 凝胶还具有很好的稳定性,这些性能都将为水凝胶应用于药物载体领域提供了潜在条件。 (3)研究了PGA.PEG网络状水凝胶的药物释放性能,结果表明:改变合成凝胶时候的PGA 炔化物的用量,水凝胶的载药最也会改变。水凝胶的载药量随着炔化物用量增加而降低。水凝胶 有较快的药物释放性能,并且PEG分子量增加有利于减缓药物的释放。在不同的溶出溶液中,该 凝胶的药物释放性能也不同。PGA炔化物用量为0.49,PEG分子量为4000时,在人:I:肠液pH=7.4 中2h的累积释放率接近100%,而在人工胃液pH=1.2中2h的累积释放率不到18.6%,药物释放
受阻。

5.2对后续工作的展望
(1)利用点击化学方法制备的结构规整的网络状水凝胶,是最近几十来年发展起来的。其应 用还只是局限于医药方面。因此,网络状水凝胶的应用领域有待进一步的开发。 (2)虽然本课题利用点击化学方法改善了凝胶的结构,使其更规整,也提高了凝胶的机械性 能,但机械性能的测定只局限于凝胶压缩强度以及简单的拉伸强度。因此,合成的水凝胶的机械 性能有待进一步改善。后续工作可以在进一步提高凝胶机械性能,为水凝胶应用领域的拓展打下 基础。

~47~

东南人学硕J:学位论文

致谢
本论文工作是在导师付国东教授悉心指导下完成的。近三年来,求学丁付老师门下,导师严 谨的治学态度,渊博的知识,对科学事业的热忱与执着,敏锐的思维,高尚的人格,宽容待人的 优秀品格无不深深地感染和影响着我。导师在学业上的悉心指导,孜孜教诲和鼓励,在为人处世 方面给予的启发指导,在生活上的热心关怀和无私帮助,让我终身受用,学生定当努力奋斗,把 这些教育和关怀永远怀记心中,发扬光人。在此谨向导师致以最崇高的敬意和最衷心的感谢! 姚芳老师在本论文-T作中给出了许多重要的建议和具体可行性操作,姚老师扎实的理论功底 和谦虚慷慨热情的作风使我受益非浅,在此表达我对她深深的谢意。非常感谢郭玲香老师、孔凡 老师的帮助。东南大学材料系的TEM检测的徐爱群老师和SEM检测的王老师。南京工业大学的 袁老师和中国科学院南京古生物所的王老师也一并感谢,是这几位老师在分析测试上给了我很大 的帮助才使我顺利完成此文。 感谢同实验室里的李金霞、陈文静、闰冠仓、付蓉、徐立群、姜华、赵晓芳、袁洋、周志成、 刘匕明、刘平在实验期间对我工作上的帮助。最后衷心感谢我的家人,是他们多年来的鼓励和支 持坚定了我求学的信心和决心。感谢所有关心和支持我的亲人与朋友,他们是我今生最大的财富。 谨以此文献给含辛茹苦的父母!

吉小霞 2010年4月于橘园

~48~

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作者简介

作者简介
吉小霞,女,1984年3月生于江苏省江都市。2003年9月考入天津科技人学生物:[程学院生 物工程专业,2007年7月毕业获得工学学士学位。2007年9月进入东南大学化学化工学院,所学 专业材料物理与化学,期间主要从事功能性高分子材料的设计和合成,水凝胶生物可降解材料的
性能表征等相关方面的研究。

研究成果:

1.吉小霞,付国东.高强度水凝胶的合成及其性能研究.2009年全国高分子学术会议 2.吉小霞,付国东.结构规整的网络状水凝胶的合成及其性能研究.2010东南大学校庆研究生学 术报告会

高强度水凝胶的制备及其性能研究
作者: 学位授予单位: 吉小霞 东南大学

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引用本文格式:吉小霞 高强度水凝胶的制备及其性能研究[学位论文]硕士 2010


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