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定稿- 王盼盼(13377E)


抗血管生成因子与子痫前期
王盼盼△(综述() , 孔祥*※(审校)

(扬州大学医学院妇产科, 江苏 扬州 225001)
中图分类号: 文献标识码: 文章编号: 中图分类号:R714 文献标识码:A 文章编号:13377E 摘要:子痫前期是导致全球孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一。 子痫前期的病因至今尚未明确, 但是其临床表现已证实

与血循环中高水平 的抗血管生成因子有关,这些抗血管生成因子是由胎盘产生的,包括可溶 性血管内皮生长因子受体 1(sFlt1) 、可溶性 Endoglin(sEng)等。血循环 中 sFlt1、 sEng 等抗血管生成因子的水平在临床症状出现前即已改变,为 子痫前期的筛选、预测、诊断、治疗提供了新的思路。 关键词:可溶性血管内皮生长因子受体 1;可溶性 Endoglin;血管内皮生 长因子;子痫前期
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AntiFactors Anti-angiogenic Factors and Preeclampsia
WANG Pan-pan, KONG Xiang.(Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001,China) Abstract: Preeclampsia is a major cause of maternal and fetal morbidity worldwide. Although the etiology of preeclampsia is still unclear, the clinical phenotypes of preeclampsia have been demonstrated to be related to high circulating levels of anti-angiogenic proteins secreted by the placenta such as soluble Fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1) and soluble endoglin(sEng). Alterations in circulating sFlt1 and sEng precede the onset of clinical disease, thereby provide new strategies for screening, early detection, diagnosis and future therapy of preeclampsia. Key words: sFlt1; sEng; VEGF; Ppreeclampsia

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子痫前期是妊娠期特有的疾病,临床上以妊娠 20 周后新出现的高血 压、 蛋白尿为主要特征, 发病率高达 5%~-7%, 全世界每年大约有 5~-7.5 万孕妇死于子痫前期/子痫的并发症。最近研究认为子痫前期与循环中血 管生成因子的平衡失调有关, 抗血管生成因子可溶性血管内皮生长因子受 体 1(soluble fms-like tyrosine kinase 1, sFlt1 ) sFlt1、可溶性 Endoglin (soluble Endoglin,sEng)sEng 水平升高,而促血管生成因子 胎盘生长因子(placenta growth factor,PLGF)PLGF 和血管内皮生长因 子(vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF 水平下降。子痫 前期曾一直被视为一种自限性疾病,胎盘娩出后产妇症状很快消退,几乎 不留有长期的后遗症。然而,最近研究资料显示母体血管内皮细胞功能障 碍可能持续至产后数年, 有子痫前期病史的妇女将来发生心血管事件的风 险增加。

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1 胎盘的作用 成功的妊娠取决于良好的胎盘生长和发育, 滋养细胞侵袭和子宫螺旋 动脉重铸是胎盘形成过程中的重要环节。 子痫前期的发病起源于胎盘的病 理生理改变,子宫螺旋动脉重铸障碍是子痫前期发病的中心环节。滋养细 胞浸润子宫螺旋动脉的能力下降,螺旋小动脉重铸的数量减少,重铸的深 度仅限于蜕膜段,从而导致“胎盘浅着床” 子痫前期的胎盘存在着血流 。 灌注不足和缺血缺氧,其组织学标志包括:纤维素沉积、坏死、动脉粥样 硬化、胎盘梗塞和血管内皮损害[1]。来源于胎盘和子宫的多种血管生成因 子在启动和调节螺旋动脉重铸过程中起关键作用。 近来有学者提出促血管 生成因子和抗血管生成因子之间的不平衡导致滋养细胞浸润不足, 子宫螺 旋动脉重铸障碍, 而全身血管反应等病理生理表现则是胎盘再灌注损伤的 继发反应。 2 抗血管生成因子与子痫前期的关系 2.1 可溶性血管内皮生长因子受体 1(sFlt1, soluble fms-like tyrosine
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kinase 1)

2.1.1 sFlt1 的结构和生物学特征 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其 受体是参与调控血管生成的因子, 具有促使血管内皮有丝分裂并最终形成 新生血管的作用,同时维持内皮细胞的存活。Flt1 又称 fms 样酪氨酸激 酶 1(fms-like tyrosine kinase 1,Flt1) ,是 VEGF 的高亲和力受体, 主 要 存 在 于 合 体 细 胞 滋 养 层 。 胎 盘 生 长 因 子 ( placenta growth factor ,PLGF)是 VEGF 家族中的一员,53%蛋白质氨基酸组成与 VEGF 相 同,生物活性也与 VEGF 相似。PLGF 能特异性地与受体 Flt1 结合,且在 体内、体外均能显著增强低浓度 VEGF 的生物学活性。可溶性血管内皮因 子受体 1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1,sFlt1)是 VEGF 受体 Flt1 的剪接变体,只有配体结合域,缺少胞质区和跨膜区。循环中的 sFlt1 可以通过其配体结合域与 VEGF、PLGF 结合,阻止后者与其内皮细胞上同 源的 Flt1 结合,使 VEGF、PLGF 信号不能传到细胞内,导致血管生成障碍

和内皮损伤。 2.1.2 sFlt1 与子痫前期 研究已证实 sFlt1 在子痫前期患者胎盘及循环中表达和分泌增加,循环 中 sFlt1 水平升高与 VEGF、PLGF 水平下降表现为一种抗血管生成状态, 是内皮细胞功能紊乱的标志。 循环中 sFlt1 的浓度与子痫前期的严重程度 呈正相关 。Maynard 等 给孕鼠注射外源性 sFlt1,可诱导孕鼠出现蛋白 尿、高血压、肾小球内皮增生等子痫前期样表现,病检见典型子痫前期的 肾脏组织学表现。据报道通过拮抗 VEGF 来治疗癌症患者也可能产生高血 压、蛋白尿、内皮障碍等类似子痫前期的表现[4]。体外血管生成研究实验 显示给予外源性的 VEGF/PLGF 或抗 sFlt1 抗体能够逆转子痫前期的抗血管 生成效应, 因此推测 VEGF/PLGF 信号通路在子痫前期的发病机制中起关键 作用, 子痫前期患者出现全身血管内皮细胞损伤与循环中 sFlt1 的升高密 切相关。 Maynard 等 发现双胎妊娠发生子痫前期的风险比单胎妊娠增加 2~3 倍 。Bdolah 等 证实在双胎妊娠中母体循环 sFlt1 水平和 sFlt1/PLGF 比值是单胎妊娠的两倍, 双胎妊娠血清 sFlt1 水平的升高与增加的胎盘重 量有关,而胎盘中 sFlt1 mRNA 没有变化。由此表明双胎妊娠子痫前期风 险率增加可能是胎盘重量增加所致,从而引起循环中 sFlt1 水平升高。另 外一个导致子痫前期风险增加的因素是 13-三体,因为 sFlt1 基因定位于 13 号染色体,增加的“基因效应”可能是孕有 21-三体患儿的孕妇发生子 痫前期的病因[7]。 最近研究发现胎盘产生的 sFlt1 几个亚型,sFlt1-14 是其中的一个 亚型,仅仅在人类和灵长类动物表达 ,不同于 sFlt1,sFlt1-14 缺乏 C 端的 31 个氨基酸, 包含内含子 14 所编码的独特的 28 个氨基酸序列。 Sela 等[8]等鉴定出 sFlt1-14 是子痫前期孕妇胎盘产生的主要亚型。他们认为 胎盘合胞体结是产生 sFlt1-14 的主要来源,这些结构在子痫前期胎盘中 很明显,受缺氧诱导。 临床研究显示子痫前期孕妇子宫胎盘血流灌注下降, 胎盘上缺氧诱导 因子 -1 α (hypoxia-inducible factor 1,HIF-1 α ) 和缺 氧诱 导因 子
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[8] [5] [6] [5] [2] [3]

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-2 α (HIF-2 α )蛋白表达明显增加,而前者 HIF-1 α 能调节 VEGF、Flt1 基 因的转录。Nagamatsu 等 研究发现,初级绒毛滋养细胞在低氧张力下培 养会产生大量的 sFlt1,证明 sFlt1 可以为缺氧所诱导。Makris 等
[10] [9]

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证实

子宫胎盘灌注不足所诱导的子痫前期动物模型中, 胎盘以及外周血单核细 胞 sFlt1 mRNA 表达明显升高, 循环中 sFlt1 水平亦升高[10]。 其他引起 sFlt1 产生的途径包括血红素加氧酶的缺乏、遗传因素、氧化应激、炎症、血管 紧张素Ⅰ型受体自身抗体、改变的 NK 细胞信号以及儿茶酚邻甲基转移酶 缺陷。这些途径在人类子痫前期中确切的作用仍在研究中。 2.2 可溶性 Endoglin (soluble Endoglin,sEng) 2.2.1 可溶性 sEndoglin(CD105 淋巴细胞抗原)的结构和生物学特征 Endoglin(简写为 Eng)又称为 CD105,位于人类染色体 9q34,是一种同 型 二 聚 体 跨 膜 糖蛋 白。 Eng 是转 化生 长因 子( transforming growth factor,TGF) β 1 和 β 3 型受体复合体的成分之一,在新生血管内皮细胞及 胎盘合体滋养细胞高表达,而在正常组织的内皮细胞弱表达或无表达。 TGF- β 有三种异构体即 β 1、 β 2、 β 3,与此相配的受体分为 R1、R2 和 R3, Eng 的基因结构与 R3 高度同源。Eng 蛋白能与 R1、R2 形成异聚体复合物, 作为 TGF- β 与信号复合物接触的调节因子而起作用。 在血管生成中是 Eng 必需的,其功能与 TGF- β 及其受体密切相关。Eng 基因突变可导致遗传性 出血性毛细血管扩张症。最近发现 Eng 位于细胞膜穴样凹陷,能与内皮一 氧化氮合酶(eNOS)联合调节血管紧张度[11],这提示 Eng 不仅与心血管发 生有关,并与血管稳定有关。 可溶性 Engdoglin(sEng)由 Eng 胞外区脱落而形成,无跨膜区和胞质 区,保留了配体结合域和 TGF- β 1 高亲和力结合的特性,是 TGF- β 1 在循 环中的可溶性受体。在循环中 sEng 和 TGF- β 1 结合形成 sEng-TGF- β 1 复 合物,使 TGF- β 1 由活性形式转为无活性形式,从而阻断 TGF- β 1 促进内 皮细胞增殖和血管形成的作用,认为 sEng 是抗血管形成因子。 2.2.2 可溶性 Eng 与子痫前期
已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 带格式的: 非突出显示 格式 的 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 已更改 域代码已更改 代码 已更 带格式的: 非突出显示 格式 的 带格式的: 下标 格式的

体外实验发现 sEng 可诱导血管通透性增加,血管收缩,与妊娠期高 血压疾病患者水肿及高血压有关;注射重组 sEng 的孕鼠,出现典型的妊 娠期高血压疾病症状及病理表现,包括高血压、蛋白尿、肾小球毛细血管 内皮细胞增生和胎盘血管广泛损伤,均支持 sEng 参与妊娠期高血压疾病 的发病。Venkatesha 等[12]研究显示,sEng 在子痫前期患者胎盘与血清中 均明显升高,循环中 sEng 浓度与疾病的严重性呈正相关。血清 sEng 水平 在轻度子痫前期组、重度子痫前期组及 HELLP 综合征组随病情严重而升 高,分别是同期正常妊娠组的 3、5、10 倍。 sEng 在子痫前期发病机制中的作用尚未完全阐明。Arthur 等[13]认为 sEng 通过抑制 TGF- β 1 与内皮细胞上 Eng 受体的正常结合, 干扰内皮细胞 的增殖和毛细血管的形成,增加毛细血管通透性。TGF- β 1 可通过触发 Thr 脱磷酸化而激活 eNOS 的舒血管作用,sEng 能够通过抑制 TGF- β 1 调
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节的内皮型 eNOS 一氧化氮合酶活性来调控血管紧张度;sEng 能抑制 TGF- β 1 与 TGF- β ⅡII 型受体(T β RⅡII)结合和在内皮细胞的下游信号 的转导。Gilbert 等 通过减少孕鼠子宫动脉灌注压建立胎盘缺血导致孕 鼠血压升高的模型, 证实缺氧可以诱导孕鼠胎盘及循环中 sEng 表达增加, 且增高的 sEng 与孕鼠高血压密切相关。体外绒毛移植培养[15]证实 Eng 在 胎盘发育过程中,调节绒毛外滋养细胞的分化发育,抑制滋养细胞的生长 和迁徙。这提示 Eng、sEng 不适当的上调可能导致滋养层浸润不足,子宫 螺旋动脉重铸障碍,胎盘缺氧。而胎盘缺氧可能进一步上调 Eng、sEng 的表达,最终导致子痫前期的发生。 虽然过度表达的 sFlt1 在孕鼠能引起子痫前期样临床表现,但是经 sFlt1 处理的动物不会出现溶血、凝血异常等 HELLP 综合征表现。 Venkatesha 等[12]给孕鼠同时注射 sEng+sFlt1,导致了严重的子痫前期样 症状,甚至诱发了弥散性血管内凝血 DIC、HELLP 综合征等严重并发症; 临床研究中亦发现子痫前期患者血清 sEng 水平升高同时伴随 sFlt1 升高, 二者正相关
[16] [14]

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,说明体内 sEng 与 sFlt1 可能存在协同作用,通过不同机

制诱导血管内皮功能障碍,参与子痫前期的病理生理过程。Sandrim 等[17]

最近提出 sEng、sFlt1 下游调节剂一氧化氮 NO 产物的减少可能是二者共 同的发病机制理。 3 诊断、筛选及可能的治疗方法 sFlt1 血清水平在子痫前期临床症状出现前 5~-8 周即升高[16]。重度 或早发型子痫前期患者,sFlt1 水平高于轻度或足月子痫前期孕妇。sEng 母体循环水平的升高也是先于子痫前期发病前,变化类似于 sFlt1。妊娠 早期血清中及尿液中 PLGF 水平明显降低者随妊娠进展容易发展为子痫前 期。循环中血管生成因子的失衡可能预示了临床发病,因此这些血管生成 因子可作为识别子痫前期病人患者的筛选或诊断试验。 中晚孕期联合测定 血 sEng、sFlt1 及 PLGF,计算(sEng+sFlt1)/PLGF 比值可以预测早发型 子痫前期的发病风险
[16]

。Stepan 等

[18]

研究发现对中孕期子宫血流灌注异

常的孕妇联合检测血清中 sEng、 sFlt1 水平,对预测早发型子痫前期敏感 度可高达 100%,特异度 93.3%。 恢复子痫前期中血管生成因子的平衡是治疗子痫前期可能的方法, Li 等
[19]

用 VEGF-A 新型变异体(VEGF-121)治疗腺病毒载体构建的 sFlt1 过

度表达的子痫前期孕鼠模型, 试图逆转因高水平 sFlt1 引起的子痫前期样 表型。Li 等他们证实 sFlt1 的过度表达诱发了伴有蛋白尿的高血压和肾 小球硬化症,而给予鼠 VEGF-121 治疗能够缓解这些症状,而且能够逆转 sFlt1 诱导的 VEGF 基因表达的变化。研究者认为 VEGF121 对子痫前期孕 鼠模型是有益的,对胎儿无明显的损害,为治疗人类子痫前期提供了新的 思路。其他治疗策略有抗血管生成因子的中和抗体如他汀类药物,能够抑 制抗血管生成因子的生成,目前正在研究阶段。 4 远期的心血管并发症 流行病学调查发现有子痫前期病史的妇女今后发生高血压、 心血管和 肾脏疾病的风险将增加, 这些远期影响是子痫前期持续的内皮损害所致还 是这些妇女本身存在共同的血管危险因素的结果,目前仍然不清楚。肥胖 的遗传素因、内皮功能紊乱、胰岛素抵抗共同增加了子痫前期患者将来发 生心血管疾病和肾脏疾病的风险, 而子痫前期是妊娠应激下遗传易感性的 一个“早期警告” 。

乳腺癌等实体肿瘤依赖于 VEGF 和其他血管生成因子促进新生血管形 成、肿瘤的生长代谢和转移。因此有学者提出一种富有争议的理论,他们 认为有子痫前期病史的患者体内残存的抗血管生成因子可以保护这些妇 女避免患上乳腺癌等实体肿瘤。 然而子痫前期患者远期心血管并发症可能 是由于体内抗血管生成状态所致。Yinon 等[20]最近通过对患有子痫前期、 胎儿宫内生长受限(不伴子痫前期)病史的妇女产后 6~-24 个月血管功 能的研究, 发现早发型子痫前期和不伴子痫前期的胎儿宫内生长受限的妇 女血管功能受损明显, 将来发生心血管事件的风险高于晚发型子痫前期和 正常妊娠者。 5 小结 子痫前期的发病机制目前仍不清楚。循环中血管生成因子的水平尤其 是 sFlt1、sEng、PLGF 在子痫前期发病前几周即已改变,大量的研究证实 这些变化与子痫前期的临床表现有关。 临床上可通过联合检测这些与血管 生成有关的生物标记来预测子痫前期的发病。 恢复母体循环中血管生成因 子之间的平衡,如应用 VEGFA-121 或抗 sFlt1、sEng 的中和抗体,为治疗 子痫前期提供了一种新的思路。人类子痫前期中 sFlt1、 sEng 产物确切的 发病机制机理以及其在远期心血管并发症中的作用有待进一步阐明。

参考文献
[1] Salafia CM, Pezzullo JC, Ghidini A,et al. Clinical correlations of patterns of placental pathology in preterm pre-eclampsia[J].Placenta,1998,19(1):67-72. [2] Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, et al. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia[J]. Am J Obstet Gynecol,2004, 190(6):1541-1547. [3] Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble Fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia[J]. J Clin Invest,2003, 111(5):649-658. [4] Patel TV, Morgan JA, Demetri GD, et al. A preeclampsialike syndrome

characterized by reversible hypertension and proteinuria induced by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and sorafenib[J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(4):282-284. [5] Maynard SE, Moore-Simas TA, Solitro MJ, et al. Circulating angiogenic factors in singleton vs multiple-gestation pregnancies[J]. Am J Obstet Gynecol, 2008,198(2):200.e1-7. [6] Bdolah Y, Lam C, Rajakumar A, et al. Twin pregnancy and the risk of preeclampsia: bigger placenta or relative ischemia?[J]. Am J Obstet Gynecol, 2008,198(4):428.e1-6. [7] Bdolah Y, Palomaki GE, Yaron Y, et al. Circulating angiogenic proteins in trisomy 13[J]. Am J Obstet Gynecol, 2006, 194(1):239-245. [8] Sela S, Itin A, Natanson-Yaron S, et al. A novel human-specific soluble vascular endothelial growth factor receptor 1: cell-type-specific splicing and implications to vascular endothelial growth factor homeostasis and preeclampsia[J]. Circ Res, 2008, 102(12):1566-1574. [9] Nagamatsu T, Fujii T, Kusumi M, et al. Cytotrophoblasts up-regulate soluble Fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia[J]. Endocrinology,2004,145(11):4838-4845. [10] Makris A, Thornton C, Thompson J, et al. Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated sFlt1[J]. Kidney Int, 2007, 71(10):977-984. [11]Toporsian M. A role for endoglin in coupling eNOS activity and regulating vascular tone revealed in hereditary hemorrhagic telangiectasia[J]. Circ.Res, 2005, 96(6):684-692. [12] Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia[J]. Nat Med,2006,12(6):642-649. [13] Arthur HM, Ure J, Smith AJ,et al. Endoglin,an ancillary TGF-beta-receptor,is required for extraembryonic angiogenesis and plays a key role in heart development[J]. Dev Biol, 2000, 217(1):42-53.

[14] Gilbert JS, Gilbert SA, Arany M, et al. Hypertension produced by placental ischemia in pregnant rats is associated with increased soluble Endoglin expression[J]. Hypertension, 2009, 53(2):399-403. [15] Caniggia I, Taylor CV, Ritchie JW, et al. Endoglin regulates trophoblast differentiation along the invasive pathway in human placental villous explants[J]. Endocrinology, 1997, 138(11):4977-4988. [16] Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[J]. N Engl J Med, 2006, 355(10):992-1005. [17] Sandrim VC, Palei AC, Metzger IF, et al. Nitric oxide formation is inversely related to serum levels of antiangiogenic factors soluble Fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endogline in preeclampsia[J]. Hypertension, 2008, 52(2):402-407. [18] Stepan H, Geipel A, Schwarz F, et al. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion[J]. Am J Obstet Gynecol,2008,198(2):175.e1-6. [19] Li Z, Zhang Y, Ying MJ, et al. Recombinant vascular endothelial growth factor 121 attenuates hypertension and improves kidney damage in a rat model of preeclampsia[J]. Hypertension, 2007, 50(4):686-692. [20]Yinon Y,Kinqdom JC,Odutayo A,et al. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk[J]. Circulation, 2010, 122(18):1846-1853.


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