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抗核抗体启动原新观点的学术意义


吴厚生等   抗核抗体启动原新观点的学术意义   9 期 第

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? 述评?

抗核抗体启动原新观点的学术意义
① 吴厚生   储以微   熊思东  ( 复旦大学医学院免疫学系 ,上海基因免疫与疫苗研究中心 ,上海 200032)

   新近 ,我们根据本室近十年的研究结果

,提出了 活化淋巴细胞核抗原量和性质的改变是诱导抗核抗 体生成的启动原的新观点 ,其主要依据是 : ① SLE 患
1 ,2

MRPP 基因免疫 , 不仅能诱导出抗 Sm 抗体 , 也能诱

1   SL E 发病机理的新认识 对

作者简介 : 吴厚生 ,男 ,66 岁 ,教授 ,主要从事自身免疫学研究 ; 学研究 ;

111   细胞核抗原的改变可能是 SLE 发病学共同通

者外周血 B 细胞 、 细胞和单核细胞已被活化 T ; ( CJ2S131) 活化的 T 细胞接种 ( TCV) 不 ② 空肠弯曲菌 仅不能预防和治疗由 CJ2S131 所引起的 SLE 样反 3 应 ,反而可引起抗核抗体 (ANA) 生成 ; ③ 不同原因 活化的 T 细胞 、 细胞和 LAK 细胞均能诱导 ANA 生 B 成
4

蛋白均具有免疫原性

如 SmBΠ ’ B 表达明显增高 ,用 SmBΠ ’ B 主要表位 PPPG 2 导其它 ANA 以及肾脏免复复合物沉积等 SLE 样反 应 ,即抗原量的增加有可能打破耐受
8

证实 ,将具有重要的理论意义和应用价值 。

细胞的 ds2DNA 和组蛋白抗原发生了性质的改变 ,其 化胞嘧啶的含量明确降低
9

中组蛋白 H1 丝氨酸发生磷酸化 、 活性 dsDNA5’ 甲基 。这一新观点的提出和

路  已有许多研究证实正常细胞染色质 、 核小体 、 组 蛋白 、 双链 DNA 等均不具有免疫原性 。然而我们的 研究发现慢性移植抗宿主反应 ( G VHR) 伴 SLE 样病
10

与 F1 代 淋 巴 细 胞 活 化 所 诱 导 的 SLE 样 反 应 相
,提示活化淋巴细胞可诱导 SLE 样反应 ; 用慢



性G VHR 的淋巴细胞经灭活后直接免疫 F1 小鼠可 性 SLE 样病的淋巴细胞核抗原可能发生了改变 , 细 胞核抗原的改变可能是 SLE 发病学的共同通路 。
① 通讯作者

诱导 ANA 生成 ,据此我们推测 SLE 患者及小鼠自发

   中国图书分类号  R39211    文献标识码  A    文章编号   2484 X( 2002) 0920593203 1000

; ④活化淋巴细胞核 、 染色质以及 dsDNA 和组
5 27

;⑤ 活化淋巴细胞的核抗原

;⑥ 活化淋巴

2  细胞活化为什么会引起抗原性改变和抗

熊思东 ,男 ,40 岁 , 教授 , 博士生导师 , 主要从事分子免疫

储以微 ,女 ,38 岁 , 副教授 , 硕士生导师 , 主要从事肿瘤免 疫学研究 。

211   抗原性改变   我们观察到活化细胞能引起一

112   淋巴细胞活化是诱导核抗原改变的最主要原 ,它们共 同特点均是增强淋巴细胞活化 。腐植酸 ( pristance )
+

能诱导 ANA 生成 ,现已知道它是巨噬细胞和 CD4 T 细胞强烈激活剂 。临床上把感染 、 遗传因素和性激 素异常认为是 SLE 发病学三大因素 , 这些都与淋巴

细胞直接与间接活化有关 。因此我们提出淋巴细胞 活化导致核抗原的改变是 SLE 发病学共同通路是 符合实际情况的 。 113   淋巴细胞活化的原因   环境因素如紫外线 、2 5 氮胞苷 、 干扰素 、 病原体等及体内因素如遗传 、 细胞 因子不平衡 、 性激素失调等是淋巴细胞活化的主要 原因 ,尤其感染是淋巴细胞活化最常见的原因 。因 为病原体不仅因抗原 、 超抗原和丝裂原活化淋巴细 胞 ,而且有的细菌因有 Cp G 结构广泛活化 B 和 T 细 胞 ,有的病毒 ( 如 EBV) 有 Sm 抗原相似的表位结构 , 因而易于激活自身免疫 。因此 ,SLE 发病可能存在 以下共同通路 :

原表位扩展

系列 ANA 及抗心磷脂 、 抗胸腺细胞等自身抗体生 成 ,提示不仅是 DNA 和组蛋白发生改变 ,其 ENA 抗

原 ,如 SSAΠ 、 SSB rRNP 、 270 、 21 、 等核抗原也可 Scl Jo Sm 能发 生 改 变 。由 于 细 胞 活 化 可 导 致 细 胞 凋 亡 (AICD) ,有报告在凋亡过程中发生蛋白质磷酸化 、 泛素化 、 胍氨酸等修饰 , 这些修饰可能是 SLE 中自 12 身抗原的主要根源 。但仍无法解释 dsDNA 和组

因  我们已证明活性和缓解期 SLE 患者的 B 细胞 、 T 细胞和单核细胞均被活化 。在 8 种 SLE 样自发性 小鼠模型中 ,均出现 B 细胞 、 细胞和单核细胞过度 T 活化 的 变 化 。另 外 , 在 转 bcl22 基 因 或 敲 除 lyn 、
SHIP 、 基因的动物均能诱导 SLE 样病 p21
11

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中国免疫学杂志 2002 年第 18 卷

蛋白到底发生何种改变 。最近有报道自身免疫病时 13 自身抗原发生多种修饰 , 如磷酸化 、 乙酰化 、 异天 冬酰化 、 甘露糖化 、 甲基化 、 羟基化 、 脱氨酸化 、 脱亚 氨基化和脂过氧化等 , 导致新表位生成 。但是具体 抗原在活化时发生什么样修饰 , 而哪些是引起自身 抗体生成的主要变化目前尚不清楚 。一旦了解主要 抗原修饰的变化 , 对自身免疫的预防和治疗将提供 新的对策 。 212   表位扩展   现已明确表位扩展 ( epitope spread2 ing) 与自身免疫病发病尤其是迁移病理过程密切相
14

强度和持续时间可人为控制 ; ③ 适合于原表位扩展 机理的研究 ; ④ 适合于 SLE 样反应发展成 SLE 样病 的机理研究 ; ⑤ 可用于药物治疗和免疫干预的模型 。

4   E 诊断和治疗机理的新探讨 SL
411   正常人活化淋巴细胞作为 ANA 检测底物的可

3  用自身细胞核成分诱导 SL E 样反应模型

关 。活化淋巴细胞及其单一核抗原如 dsDNA 或 单一表位如 SmBΠ ’ PPPG B 的 MRPP 均能引起 ANA 的 6 ,8 生成及其多样化 。其详尽的分子机理亦未明了 , 是否有新的 B 细胞抗原表位的产生 , 抑或与新的 T 表位 、 表位及协同刺激分子共同作用有关 ? 均值 B 得深入研究 。

及其特点

   已知 SLE 样小鼠模型有十余种 , 分为自发和诱

沉淀 ,肾小球有轻度的细胞增多 , 肾小管混浊肿胀 , 随后可出现肾小动脉周围炎 、 肾小管管型 , 系膜增 生 ,有电子致密物沉积及足突融合 ,部分有蛋白尿的 生成等变化 。这一反应模型的建立具有重要的理论 意义及应用价值 : ① 可用于细胞核成分免疫原性分

析 ,如哪些核成分发生免疫原性改变 ? 何种原因引 起 ? 发生何种修饰 ? 是否引起新表位产生 ? ② 潜伏 ( 仅一个月 ) 、 ( 100 %) 、 期短 抗核抗体生成率高 反应

磷脂抗体 、 抗胸腺细胞抗体 。表明以抗 dsDNA 、 抗组 蛋白抗体为主的多克隆自身反应 B 细胞被激活 ; ② 抗核抗体生成有一定的规律 , 先出现抗 dsDNA 和抗 组蛋白的抗体 ,再出现抗 SS2AΠ 2B 抗体 , 其后出现 SS 抗 Sm 和抗 rRNP 抗体 ; ③ 抗核抗体免疫荧光核型分 析显示早期抗血清以抗周边型 、 均质型和核仁型为 主 ,晚期以混合型 、 颗粒型 、 胞浆型为主 ,也有抗着丝 点核型等多种变化 ; ④ 肾小球有 IgG 类免疫复合物

发两大类 。前者在阐明 SLE 有关基因中发挥极好 作用 ,后者除慢性 G VHR 提供良好的狼疮性肾炎模 型外 ,主要是研究单个成分过度表达或缺失在 SLE 发病学中的作用 。我们用自身细胞核成分诱导建立 了 SLE 样反应动物模型 , 其特点是 : ①自身抗体发 类型多样 , 包括抗 dsDNA 抗体 、 抗组蛋白抗体 、 抗 SS2AΠ 2B 、 rRNP 抗体 、 Sm 抗体 、 J o 21 和抗 SS 抗 抗 抗
Scl270 等抗核抗体 ; 同时还有其它自身抗体如抗心

5   E 样反应发展成 SL E 样病的条件 SL

胞已活化表达新的核抗原 。我们提出用人活化的淋 巴细胞及其活化 ENA 作底物检测 ANA 可能比瘤细 胞的较多优越性 , 或两者可起互补作用 。同样用活 化的其它细胞来检测其它自身抗体也值得一试 。 412   SLE 样反应与 SLE 样病   我们提出 SLE 样反 制剂主要抑制淋巴细胞及其它细胞的活化 , 因而有 可能抑制靶抗原的改变 ,一旦没有或减少抗原修饰 , 由抗原引起的免疫应答自然终止或低下 , 因而使疾 病长期缓解 。联想到陈顺乐教授首创用联合免疫抑 15 制剂长期治疗 SLE 患者取得显著成效 ,可能是与 抑制细胞活化有关 。因此我们推测免疫抑制剂有两 方面的作用 ,是值得探讨的 。 通常 SLE 样反应是没有自身免疫病遗传倾向 的动物对抗原的有限制的反应 , 而自发性 SLE 病的 小鼠都有遗传基因的异常 , 使反应呈持久化和渐进 性加重 。我们认为正常动物在一定条件下也可发展 成 SLE 样病 : ① 核抗原持久刺激 ,可诱导 IgG 类高亲

413   免疫抑制剂治疗自身免疫病机理的新探讨  

能性  通常用 Hep22 检测 ANA 核型 , 用 HeLa 细胞 或胸腺细胞的可溶性核抗原来检测具体的 ANA 。 这是长期比较的结果 , 其共同点是以癌细胞作检测 底物 。为什么用癌细胞呢 ? 我们认为其原因是癌细 应一词是指机体对核抗原的应答 , 产生 ANA 以及 IgG 类抗 dsDNA 抗体 ,可伴有肾组织病变 ,但为一过 性、 有限性和自发缓解 , 仍属生理性反应 , 即自身免 疫性 。临床上长期服用肼苯哒嗪 、 普鲁卡因酰胺 、 5 氮胞苷等药物患者可有 SLE 样症状 , 但是停用药物 免疫抑制剂在治疗自身免疫病中起着重要作用 。一 般认为它们在免疫效应阶段抑制 B 细胞和效应 T 细胞以及单核巨噬细胞对靶细胞和免疫复合物的攻 击 ,或抑制炎症反应 , 缓解病情 。但实质上 , 免疫抑

后 SLE 样症状就会消失 。肿瘤患者也可有 ANA , 但 切除肿瘤 ,ANA 会逐渐消失 , 均属于 SLE 样反应 。 SLE 样病多自发 , 渐进性加重 , 是慢性持续性疾病 , 如不及时治疗 ,可致死 。因此 SLE 样反应与 SLE 样 病有根本意义上的区别 。

吴厚生等   抗核抗体启动原新观点的学术意义   9 期 第

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胞上的表达 J . 中国免疫学杂志 ,1996 ;12 (6) :378
3  李金柱 ,王美英 ,吴厚生 . T 细胞接种对 SLE 样小鼠防治作用的探

和力带正电荷的抗 dsDNA 致病性抗体产生 , 对狼疮 16 性肾炎的发生是至关重要的 ; ②持久应激 , 尤其 是感染 ,可使 SLE 样反应发展成慢性疾病 。我们早 先实验发现 ,动物因持续高温处于热应激状态 ,此时 用活化核成分免疫可使动物发生消瘦 、 毛发蓬松 、 便 薄等 症 状 , 动 物 ANA 持 续 高 水 平 , 肾 脏 病 变 明 6 ,7 ,17 显 ,出现蛋白尿以及死亡率甚高 ; 而无持续高 温热应激状态的动物虽然 IgG 抗 dsDNA 抗体水平 高 ,但动物肾病理变化较轻 , 未出现蛋白尿 , 生存期 与对照组动物相似 。因此环境因素对 SLE 样反应 是否继续发展十分重要 ; ③ 遗传背景对 SLE 样反应 发展成 SLE 样病有关 。如通常慢性 G VHD 为正常小 鼠 F1 代诱生并伴有 ANA 以及 IgG 类抗 dsDNA 抗体 b d H 存在 ,如果 F1 代小鼠是 H22 Π 22 遗传背景 ,则狼疮 k 性肾炎严重 ,死亡率甚高 ; 如果 F1 代小鼠是 H22 Π 2 H
d

讨 J . 上海免疫学杂志 ,1997 ;17 (3) :164
4   L ,Li J Z ,Wang M Y et al . Inducton of anti2DNA antibodies by immu2 Lu nization with activated lymphocytes and active chromatinJ . Chin Med J , 1998 ;1111 (6) :524 5     ,奚华国 ,吴厚生 . 活化淋巴细胞及其染色质诱导抗核抗体 卢 琳

生成 J . 中华微生物学和免疫学杂志 ,1999 ;19 (1) :42

6  马爱妞 ,吴厚生 ,张   . 活性 DNA 诱导抗核抗体及系统性红斑 鹏

狼疮样综合征 J . 中华风湿病学杂志 ,2000 ;21 (1) :62 中华微生物学和免疫学杂志 ,2001 ;21 (1) :62

7  马爱妞 ,吴厚生 . 组蛋白诱导抗核抗体产生及其对肾脏损害 J .

2 遗传背景 , 虽有 ANA 和 IgG 类抗 dsDNA 抗体生

成 ,但肾脏病变轻微 , 这两种 F1 代小鼠预后是有很 大差别的 , 表明遗传背景与 SLE 易感性有关 , 但是 即使正常个体在一定条件下也可发生 SLE 疾病 。

6  其它细胞活化与自身免疫病的关系

12  Eguchi K. Apoptosis in autoimmune disease J . Intern Med ,2001 ;40 : 275

ANA 阳性以及出现其它自身抗体 , 我们的研究结果

7  参考文献

1  邵洪波 ,吴厚生 ,倪赞明 . SLE 患者外周血单个核细胞分泌 IL26 和 IgG 的研究 J . 中国免疫学杂志 ,1993 ;9 (2) :121 2  李晓华 ,王美英 ,吴厚生 . IL210mRNA 在 SLE 患者外周血单个核细

证明 SP2Π 瘤细胞核 、 0 DNA 及其组蛋白也发生核抗 18 原改变 ,表明肿瘤细胞是过度活化的细胞 , 可发 生自身抗原的改变 , 并诱导自身免疫性反应 。由于 临床上应用活化 T 细胞如 TCV 、 、 和 CT 治 LAK TIL L 疗 T 细胞相关的自身免疫病和肿瘤 ,均与细胞免 疫相关 ,但未见其与自身抗体生成关系的研究 ,值得 深入细致的观察 。
19

正常细胞如上皮细胞 、 血管内皮细胞 、 肌细胞 、 粘膜细胞 、 神经细胞 、 内分泌细胞等的活化时是否有 抗原性变化 ? 与自身免疫和自身免疫病是否有关 ? 是值得关注的课题 。已发现约 1Π 肿瘤患者呈现 3

13   Neugebauer KM ,Merrill J T ,Wener M H et al . SR proteins are autoan2 14     ,吴厚生 . 自身免病中表位扩展的研究进展 J . 上海免疫 吴 瑾 15     ,陈顺乐 ,顾越英 et al . 系统性红斑狼疮患者 18 年随访 陈 盛 J . 中华风湿病学杂志 ,2000 ;4 (1) :27 16   康向东 ,陈顺乐 ,顾越英 et al . 。阳离子 DNA 抗体与疮性肾炎的 17   吴厚生 ,马爱妞 ,张   . 活性染色质诱导抗核抗体生成及肾损 鹏 19   臧敬五 ,秦   . T 细胞接种在自身免疫病中的临床应用 J . 上 莹 18   沈璐琳 ,韩晓辉 ,郑秀娟 et al . 用 SP2Π 瘤细胞核或 DNA 免疫系 0 tigens in patients with systemic lupus erythematosusJ . Arthritis & Rheu 2 matism ,2000 ;43 (8) :1768

8   J ,Wu H S. Induction of anti2nuclear antibody by gene immunization Wu nology Symposium Series ,2001 ;10 :52 9  Han X H ,Wu H S. The mechanism of the immunogenicity of the DNA and the histone from activated lymphocytes ,studies on the initiators of systemic lupus erythematosusJ . Immunology Symposium Series ,2001 ;10 :58

10     ,吴厚生 , 胡新美 . 活化淋巴细胞与慢 G 郭 玲 VHR 诱导的 SLE

样小鼠模型的比较 J . 中国免疫学杂志 ,2000 ;16 (10) :568

11   吴厚生 . 自身耐受性和自身免疫病的新概念 M . 见 : 余传霖 , 熊

思东主编 . 分子免疫学 . 上海 : 复旦大学出版社和上海医科大学出 版社 ,2001 :115021170

学杂志 ,2001 ;21 (1) :62

关系 J . 上海免疫学杂志 ,2001 ;21 (4) :224 伤 J . 上海免疫学杂志 ,2000 ;20 (1) :21

小鼠诱导抗核抗体的产生 J . 上海免疫学杂志 ,2001 ;21 (4) :219 海免疫学杂志 ,1997 ;17 (1) :68

based on the primary epitope of SmBΠ ’ B :the initiator of SLEJ . Immu 2

[ 收稿 2002205207

( 编辑   许四平)


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