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液体灌装硬胶囊技术的研究概况


中国医药工业杂志Chjnese Joumal

of

Phamaceuticals

2005,36(6)

液体灌装硬胶囊技术的研究概况
沈航孝,顾林金
(上海医药工业研究院,上海200437) 摘要:介绍液体灌装硬胶囊技术的研究应用情况,对灌装材料、应用、灌装设备和工艺条件等

方面进行概述。 关键词:液体灌装硬胶囊;半固体骨架;热熔;触变:综述 中图分类号:R944.5 文献标识码:A 文章编号:1001—8255(2005)06.0377—05

软胶囊装填液体药剂已是一项较成熟的制剂工 艺,但操作较复杂,胶皮处理与内容物包裹须同时进 行。与硬胶壳相比,软胶囊的水分和氧透过率明显较 高,不利于药物的贮存;软胶囊胶皮易失水老化, 导致产品崩解不合格。早在19世纪,国外就有用硬 胶囊灌装油类药剂的报道,但一直未见应用。20世
纪7 O年代,美、英、德、法等国相继开始液体

象。可通过封口的方法解决漏液问题,还可有效屏 蔽不良气味和氧气渗透,并可作为鉴别标识∞],大 大降低了漏液的可能性,但工序延长,生产成本增 加。用触变凝胶或热熔物灌装硬胶囊则无需封口, 该类材料可自发形成黏度较大的凝胶或冷却固化, 也称为半固体骨架…或胶囊栓[4]。明胶胶囊和羟丙 甲纤维素胶囊是含药液体或半固体制剂的理想容 器。 1.1液体药剂 文献[5,s1报道了用混悬药液灌装硬胶囊的情况, 脂溶性的维生素A、E等可直接或与适宜辅料混匀 后灌装于硬胶囊。Takahashi等[71将尼可地尔 (nicoralldil)混悬或溶解在油性基质(如玉米油)或亲 水性基质[如聚乙二醇(PEG)]中灌装软胶囊或硬胶 囊。Capsugel、Pharmaceutics
International Inc.、

灌装硬胶囊技术的研究,并取得了较快的发展。本技 术制备工艺简单,设备占地面积较小,较诸传统的粉 末装填和软胶囊装填有许多优点[1],在20世纪80年 代出现了大量相关的专利和文献报道,国外有多种 产品上市。本文从灌装材料、工艺条件、设备和应用 等方面对液体灌装硬胶囊技术进行概述。 1灌装材料 油状液、溶液、混悬液或糊状物等是常见的软 胶囊填充物,也可灌装于硬胶囊,但易出现渗漏现

Liquidceuticals等公司已有多种采用本技术的产品上

产品名称

装量:主药

组成

市,见表1。 1.2触变凝胶 触变凝胶指药物与适宜的赋形剂混合后,在外 力作用如搅拌下呈低黏性、灌装于硬胶囊后呈高黏 性特征的材料。常用惰性载体与黏性调节剂混合以
收稿日期:2004一04.27 作者简介:沈航孝(1980),男,本科,从事药物制剂和分析研究。
1’el:021—55514600×151 E—mail:Lwshx983494@sohu.com

产生触变性。walters等[8]报道用二氧化硅(Aerosil 200)胶体为增黏剂,与Miglyol 829(caprylic/c叩ric/
succiIlic

triglyc嘶de)混合制备溴丙胺太林触变凝胶,

室温灌装于硬胶囊。Aemsil 200与氢化蓖麻油和液 体石蜡混合也可获得触变性[引。蜂蜡、高分子量 PEG等也常用作黏性调节剂[10叫:];植物油常用作触 变凝胶的载体,且用量相当大。CuiIle等…]以植物油 (如花生油)为惰性载体,与增黏剂(蜂蜡等)混合产

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生触变性。文献[?:1报道的触变凝胶中含84%~95%
的植物油、l%~9%的黏性调节剂和1%~15%的

蜡、单硬脂酸甘油酯、PEG

4000、PEG

6000及

Gelucire等以不同比例混合,制备盐酸氧烯洛尔 (oxprenol01)热熔物灌入硬胶囊。Mathis等[161应用 Gelucire、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚 (Simulsols)、硬脂酸甘油酯(Precirols)等制备阿司 匹林硬胶囊。结果显示载体材料组成和比例不同, 制品的释药速率不同;混合载体熔点越高或HLB值 越低,则药物释放越慢。此外,聚维酮类、表面活性 剂、纤维素类、聚丙烯酸树脂及其它一些来源于动植 物、矿物、半合成或合成的蜡状物和混合酯等都是适 合灌装硬胶囊的载体材料,如泊洛沙姆F68、PEG
6000、PEG 8000、PEG

表面活性剂。制备时先将植物油加热至25~35℃, 加入表面活性剂混匀后再加入熔融的黏性调节剂, 匀化后冷至室温。使用时加热至35℃或搅拌至充分 流动后加入活性成份,再灌入硬胶囊。 1.3热熔物 在灌装温度能保持熔融状态的载体材料称为热熔 性材料。本工艺系将药物分散在熔融材料中灌入硬胶 囊,冷却固化得到产品,适用于对热较稳定的药物。 常用载体材料为高分子量PEG和法国Gattefosse 公司的Gelucire系列产品[13“]。Gelucn的成分是聚 乙二醇脂肪酸甘油酯,规格有G
44/14、G 50/13、

10000等[17,1 8】。植物油的

加入可调节热熔物的熔点和释药速率。Seta等[?,]报 道以大豆油和单硬脂酸甘油酯为载体制备曰服2次 的卡托普利缓释硬胶囊(普通片须日服3次),对血 管紧张素转化酶的抑制率维持在80%以上的时间长
达8.5h,普通片仅2.5h。

G 46/07等,前一数字表示熔点,后一数字表示亲水

亲油平衡(HLB)值,部分已收载于欧洲药典第4版。 Baykara等[151用I m-witor 742(caprylic/capric
glyceride)、Miglyol 8
l 2、Precirol ATO一5(glyceryl

palmito—stearate)、氢化蓖麻油(Cutina HR)、蜂

表2列举了部分热熔物灌装硬胶囊的产品。

表2热熔物灌装硬胶囊产品

2工艺条件
2.1相容性

会产生拖尾,过小则易溅液。混悬药液也应具备适宜 的黏度以保证制品的含量均匀度符合要求。 McTaggan等[21]报道黏度在0.1~270Pa.s间的灌装材 料装量差异不大于1.2%。 2.4表面张力 囊壳与囊帽的套合处易漏液。灌装材料的表面张 力越高,越不易漏液。一般以大于30111N.m叫为好[¨。 2.5冷却速率 为防止漏液,热熔性材料灌入胶囊后应快速冷 却固化。冷却过程中可能会出现过冷状态而导致析 晶或晶型改变,从而影响药物的溶出。Hawley等[171 用显微镜、差示扫描量热法和x一射线衍射法观察了 不同冷却速率下几种赋形剂和药物.赋形剂混合物的 晶型变化。结果表明,肉豆蔻酰甘油三酯(Dynasan—

液体灌装材料与胶壳之间的接触面积比粉末或 颗粒大得多,其潜在反应性也相应增大。因此在处方 筛选时应充分考虑灌装材料与胶壳的相容性。C01e [∞]综述并列举了一些与硬胶壳不相容的赋形剂,同 时建议避免使用高浓度的载体材料。 2.2灌装温度 含药液体和触变凝胶可常温灌装。热熔性材料 在灌装过程中须长时间维持在高于熔点5~10℃的温 度,以胶壳的耐受温度为限,一般控制在70℃以下。 可适当调整温度使灌装材料具备适宜的黏度。
2.3黏度

材料的黏度对灌装效果有较大影响,黏度过大

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114)在0.2和3℃,IIlin的冷却速率下分别出现1种和 3种晶型结构。 3灌装设备 Bavkara等n51介绍了一种用注射器将熔融液注入 硬胶囊的实验室用灌装设备,使用时注射器外须加 玻璃水浴套防止熔融物凝固。Wiley等[::1报道了一种 半自动液体硬胶囊灌装系统,适于临床前研究和小 批量样品的制备。传统的粉末胶囊灌装机改装后也 可用于灌装液体。如将zanasi Lz64型粉末胶囊灌 装机改装后用于触变性和热熔性材料的灌装,具有 良好的适用性[21]。该系统用储液池代替粉末加料 斗,精密控制灌液体积,并装有加热装置为储液池、 喷头及输入输出管道保温,以防止灌装物凝结。整个 灌装过程包括胶壳的导入、脱帽、检测、灌装、盖帽 和排出等环节。目前国外已有自动的高速液体硬胶 囊灌装机用于工业化生产,见表3。 表3液体硬胶囊灌装设备

却速率和贮存时间对产品的溶出度基本无影响[z引。 本文作者以米非司酮、尼莫地平、达那唑、黄体 酮等难溶性药物为模型开发的半固体骨架硬胶囊, 大大提高了生物利用度。米非司酮胶囊的剂量 (50mg)仅为市售片(商品名为息隐,150mg)的1/3, 但临床疗效相似㈨。尼莫地平胶囊[26]和达那唑胶囊 的人体生物利用度分别约为原有剂型的1.5和10 倍。黄体酮胶囊[:,1在犬体内的吸收则达到了注射剂
的2.8倍。 4.2缓释作用

不同规格的Gelucire混合可制得不同释药速率 的制品[15,28]。walker等吲用醋酸乙烯聚合物和致孔
剂(PEG 1500)制备的诺米芬辛(nomifensine)胶囊,

可在释放初期快速释药,后期醋酸乙烯聚合物呈海 绵体状,维持药物缓慢释放。醋酸乙烯聚合物的用 量增大,则突释量减少,缓释时间延长。FraIlcois[剐 将盐酸苯丙胺醇混悬在由花生油、Aerosil 200和蜂 蜡组成的触变系统灌入硬胶囊,也获得了缓释性能。 Gutie玎ez。Rocca等[30]将难溶性药物洛伐他丁分散在 由高熔点脂肪酸酯、低黏度油类、纤维素和非离子表 面活性剂组成的系统中,灌入硬胶囊。所得制品的体 外释放以溶蚀和扩散为主,显示了较好的缓释效果。 4.3增加稳定性 对湿或氧敏感的药物易变质而降低药效,采用 半固体骨架胶囊技术将此类药物分散于合适的赋形 剂中,能减少药物与水分和空气的接触,增加稳定 性。如BowⅡe等[311以PEG为载体制备的盐酸万古霉 素半固体骨架硬胶囊的有效期为2年。

4应用

4.4小剂量药物 本技术可明显提高小剂量药物的含量均匀度, 在制备和灌装过程中,胶囊内容物以液态形式存 在,通过搅拌使主药均匀分散在赋形剂中,获得良好 的均一性。Walker等[9]分别用本技术和粉末装填法 制备小剂量氨苯蝶啶胶囊(20¨g/粒),结果显示前 法所得制品释药迅速,且含量均匀度优于后法,装量

4.1难溶性药物 将难溶性药物制成溶液、混悬液、微乳或热熔 物等装填于硬胶囊,可有效改善吸收,提高生物利 用度。Erlich等[231将达那唑溶解在含PEG 400或吐 温.80的非水混合物中装填硬胶囊,在犬体内的生 物利用度分别是市售胶囊的3.7和15.8倍。Gelucire 44/14是增加难溶性药物口服吸收的高效热熔性载体 材料,分别以对乙酰氨基酚、酮洛芬、维生素c 等为模型药物进行稳定性考察,结果表明不同的冷

尺.如分别为1.0%和2.0%,含量尺.妨分别为1.8%
和3.1%。

此外,低熔点或液态药物较难制成固体制剂,

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Pha珊aceuticals 2005,36(6)

6365181,2002—04-02.(CA 2002,136:284441)

采用半固体骨架胶囊技术仅须混合和填充两步操作 即可得到硬胶囊制剂。对于复方制剂中不相容的药 物,可先灌装包含一种药物的液体,待固化后再灌装 包含另一种药物的液体、半固体骨架、粉末、颗粒或 小丸等。 本法制得的胶囊载药量较小,一般适用于制备 小剂量药物。辅料和贮存条件对制剂稳定性影响较 大,须严格控制。

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Liquid Filled Hard Capsules Techn0109y

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Key W打ds:Hquid 611edhard capsules;selllisond matrix;molten;廿lixotropic;reView

氢卤酸盐类药物容量分析方法的研讨
谢沐风
(上海市药品检验所,上海200233)

摘要:研究和比较了氢卤酸盐类药物两种容量分析法一高氯酸滴定法和氢氧化钠滴定法。结果显示,后法较前法更
能科学地评价产品质量和合成工艺的优劣,且准确度高、操作简便、更利于环保。 关键词:氢卤酸盐类;容量分析:高氯酸滴定法;氢氧化钠滴定法 中图分类号:TQ460.7+2;0655.2 文献标识码:A 文章编号:1001.8255(2005)06.0381—03

许多药物结构中均含有“胺基”部分(往往是 季胺或叔胺),由于具有一定的碱性,故常与氢卤酸 (主要是盐酸或氢溴酸)成盐,有时还会结合有若干 个结晶水,结构如下:
\/


1滴定方法 高氯酸滴定法:取样品适量,加冰醋酸30~ 50IIll(如有结晶水,则须再加入醋酸酐20~301111)和 醋酸汞试液5ml,用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定,

?H1Hx?H2H20

使用指示剂(或电位法)指示终点。滴定度为每lml


氢卤酸盐类药物的组成,一部分为胺基;一部 分为酸根。此类原药的含量测定通常采用容量分析 法,即高氯酸滴定法和氢氧化钠(或氢氧化钾)滴定 法。
收稿日期:2004.06.06 作者简介:谢沐风(1972),男,主管药师,从事药物分析研究。
T色l:02l一64703139 E—mail:xiemufeng@sina.com.cn

O.1mo儿高氯酸滴定液相当于0.1mmol的待测物质
量。

氢氧化钠滴定法:取样品适量,加0.01mol/L 盐酸5IIll和乙醇(或丙酮、异丙醇等能与水相溶的适 宜溶剂)30~50ml,用0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴 定,电位法指示终点,读取两等当点间的体积数。 滴定度为每lml 0.1mol/L氢氧化钠滴定液相当于 0.1mmol的待测物质量。

万   方数据

液体灌装硬胶囊技术的研究概况
作者: 作者单位: 刊名: 英文刊名: 年,卷(期): 被引用次数: 沈航孝, 顾林金, SHEN Hang-Xiao, GU Lin-jin 上海医药工业研究院,上海,200437 中国医药工业杂志 CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 2005,36(6) 3次

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引证文献(3条) 1.卞志家.李桂龙.王成港.王春龙.董鸿业 硝苯地平缓释液体填充硬胶囊的研制[期刊论文]-实用药物与临床 2009(4) 2.马家骅.杨明.曾敏.陈雪梅.兰洁 充液胶囊的研究进展[期刊论文]-中国中药杂志 2008(5) 3.胡玉熙.LIU Qing-fei.陈曦.WANG Yi-ming.罗国安 大蒜素自微乳肠溶制剂的体外评价[期刊论文]-中国新药杂志 2008(15)

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