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置宫内节育器后子宫异常出血与血管内皮细胞所受剪切力关系探讨


宫内节育器(IUD)是目前我国育龄妇女的主要避孕措施,但对置器出血副反应的确切 机制,现代医学尚未阐明。本文就置 IUD 后子宫异常出血与血管内皮细胞(VEC)所受剪 切力的关系作一综述,为进一步深入研究置器出血副反应机制提供新思路。VEC 为单层扁 平上皮, 覆盖于血管壁内表面, 受到流动的血液对血管壁面摩擦而产生的剪切力的作用。 IUD 置入机体压迫局部子宫内膜血管,导致血管内流动的血液作用于管壁内表面 VEC 的剪切力 变大,引起 VEC 功能改变 [1] ,从而引起局部子宫内膜血管舒缩、血管生成、纤溶活 性发生改变,导致子宫异常出血,现综述如下。 1 子宫内膜血管收缩功能下降 1.1 VEC 释放内皮素(ET)减少 ET 是 VEC 合成分泌的强缩血管活性太多,ET-1 的释 放随剪切力作用的时间和强弱而变化,并由蛋白激酶 C(PKC)和 cGMP 介导 [2] 。高 剪切力下调 ET-1mRNA 的表达,减少 ET-1 的分泌 [3] 。尤昭玲等 [4] 通过实验首 次证实置 IUD 后异常出血患者子宫内膜(包括螺旋动脉)ET-1 水平明显下降。 1.2 VEC 分泌前列腺环素 (PGI 2 ) 增加 PGI 2 具有强烈的扩张血管和抗血小板聚集作 用。陈友琴等 [3] 实验表明,PGI 2 生成峰值随剪切力增加而明显增高。 1.3 VEC 分泌一氧化氮(NO)增加 作为内皮依赖性舒张血管的介质―NO,也被证明 与剪切力作用有很大相关性 [5] 。一氧化氮合酶(NOS)将 L-精氨酸转化为 L-瓜氨酸 并释放出 NO [6] 。陈友琴等 [3] 实验证明,剪切力作用下,VEC 的 NOS mRNA 和蛋白质的表达显著增加,上调 NO 的合成。对置 IUD 后动物和人子宫内膜组织的系列研 究表明, IUD 后子宫内膜 PGI 2 的代谢产物 6-酮-PGF la 含量增高, 置 证明内膜 PGI 2 含 量增加[7] ;子宫匀浆 NO 含量明显增高,NOS 活力明显升高 [8] 。IUD 置入机体, 导致局部子宫内膜 VEC 所受剪切力变大,使 VEC 分泌 ET-1 减少,PGI 2 、NO 增加,引起 子宫内膜螺旋动脉异常舒张,局部血流增加,血浆渗出增多,致使月经增多;在行经早期, ET-1 的减少及 PGI 2 、NO 的增加使海绵层螺旋动脉收缩功能下降,不能完全阻断血流,使 子宫内膜功能层组织坏死较慢,剥离延迟,导致月经量增多和经期延长。 2 子宫内膜血管生成作用增强 VEC 能分泌血管内皮生长因子(VEGF) ,VEGF 是最重要的血管生成因子之一,参与 子宫内膜周期性血管生成。周智等 [9] 实验证明,低氧时 PKC 活性升高,上调血管内 皮细胞 VEGF 的 mRNA 和蛋白质的表达。剪切力通过下列途径使 VEC 处于低氧环境。 2.1 剪切力诱导白细胞粘附 VEC 正常情况下, 白细胞很难与 VEC 粘附, 剪切力作用于 VEC 后使 VEC 表面不表达或低表达的粘附因子如:细胞间粘附分子-1(ICAM-1) 、血管细胞 粘附分子-1(VCAM-1) 、E-选择素(E-selectin) 、颗粒膜蛋白-140(GMP-140)等表达增加, 有助于白细胞粘附 VEC [10] 。 2.2 剪切力下调血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)的表达 TM 是 VEC 合成的、 存在于 VEC 膜上的一种凝血酶受体,极易与凝血酶结合,使该酶活化凝血因子 V、VⅢ、X Ⅲ及血小板的能力下降 [11] ,有抗凝作用。VEC 受到剪切力作用后,TMmRNA 水平 呈一过性增高后显著降低 [3] 。辛志敏等 [12] 研究结果证实 FCu-IUD 可刺激大鼠

子宫内膜 VEGF 的生成, 提示 VEGF 参与了 Cu-IUD 所引起的子宫异常出血的发生。 IUD 置 入机体,导致局部子宫内膜 VEC 所受剪切力变大,诱导白细胞粘附 VEC,堵塞局部内膜血 管;下调局部内皮细胞 TM 的表达,局部抗凝作用不足,加重凝血,均可造成局部血液循环 障碍,导致局部子宫内膜 VEC 处于低氧环境,PKC 活性升高,上调局部子宫内膜血管内皮 细胞 VEGF 的表达,局部子宫内膜血管生成作用增强,使海绵层螺旋动脉异常增生,功能 层组织血供增加,引起行经早期子宫内膜功能层组织坏死较慢,剥离延迟,导致月经量增多 和经期延长。 3 子宫内膜纤溶活性增加 VEC 是合成和释放组织纤溶酶原激活物(t-PA)的主要部位。陈友琴等 [3] 实验证 明剪切力作用下,t-PAmRNA 表达水平增高。黄晋红 [13] 指出:置 IUD 后月经过多患者 子宫内膜 t-PA 活性明显高于置 IUD 后月经正常组和对照组。 IUD 置入机体,导致局部子宫内膜 VEC 所受剪切力变大,使 VEC 分泌 t-PA 增加。局 部增加的 t-PA 可激活纤溶酶原形成纤溶酶,使局部纤溶亢进,纤溶酶裂解纤维蛋白使纤维 蛋白降解产物(FDP)增加,血浆纤维蛋白减少,形成子宫内膜去纤维蛋白状态,从而影响 正常内膜螺旋小动脉顶端和血管湖凝血和止血过程, 导致出血量增多 [14] ;而增加的 t-PA 还可激活激肽系统,产生缓激肽,使血管扩张,通透性增加 [13] ,从而导致月经过多。 综上所述, IUD 置入机体压迫局部子宫内膜血管, 导致血管内流动的血液作用于管壁内 表面的 VEC 的剪切力变大,引起 VEC 功能改变,从而引起局部子宫内膜血管舒缩、血管生 成、纤溶活性发生改变,导致子宫异常出血。但 IUD 置入机体,导致局部子宫内膜 VEC 所 受剪切力变大,尚需实验证明,其机制尚有待进一步深入研究。可以肯定,置 IUD 后子宫 异常出血与置器后引起局部子宫内膜 VEC 所受剪切力改变密切相关,对 2 者关系研究的不 断深入必将对置器出血副反应的病因学及临床治疗学产生深远的影响,从而更好地防治置 IUD 子宫异常出血,为人类健康造福。 参考文献】 【参考文献】 [1] 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义[J]. 中 国实用妇科与产科杂志. http://www.ccclw.cn/yxyy/main/index.php.2011(04) [2] 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值[J]. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) [3] 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究[J]. 实用 医学杂志. http://www.yixue68.com/xyfm/class/. 2010(10) [4] 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义[J]. 中国实用妇科与产科杂志. http://www.jiaoyu68.com/chuanmei/class/.2010(02) [5] 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT 扫描计算机三维 重建女性骨盆的研究方法和应用[J]. 中国实用妇科与产科杂志. 2010(01) [6] 欧阳振波,张随学,刘萍,陈春林,唐雷,李泽宇,黄睿,钟光明,梁波,全显跃,刘畅,钟世镇. 宫颈癌子宫动脉血管网模型的构建及其三维可视化研究[J]. 中国临床解剖学杂志. 2009(06) [7] 吴龙,周义军,高劲松,孙建永,李玉飞,马俊,金科. 女性盆腔的 MRI 三维重建[J]. 第四 军医大学学报. http://www.yixue58.com/qikan/class/. 2009(12) [8] 张绍祥. 数字化人体与数字医学的研究概况及发展趋势[J]. 第三军医大学学报. http://www.baokan8.com/.2009(01)

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