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具有实用价值紫杉醇半合成路线概述


    中国民族民间医药
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Chinese journal of ethnomedicine and ethnophar macy

药 物 研 究
The medicine study

具有实用价值紫杉醇半合成路线概述
孙浩岩   黄兴富   唐艳梅   王继良
昆明医学院药学院

, 云南   昆明  650031 【   】  摘 要 紫杉醇是最好的抗癌药物之一 , 主要用于治疗卵巢癌 , 乳腺癌 , 前列腺癌 。本文概述了以 10 - DAB 为原料半合成紫杉醇 的主要合成路线 , 并作简要分析及评价 。 【 关键词 】  抗癌药物 ; 紫杉醇 ; 半合成法 ; 10 - DAB 【 中图分类号 】R28413    【 文献标识码 】A     【 文章编号 】1007 - 8517 ( 2010) 13 - 0026 - 02

A survey of sem isyn thetic paclitaxel routes of u ility
Sun Haoyan, Huang Xingfu, Tang Yanmei, W ang J iliang

( Faculty of Phar maceutical Sciences, Kunm ing Medical College, Kunm ing 650031)

ment in the sem isynthetic paclitaxel from 10 - deacetylbaccatinⅢ is reviewed and discussed.

   紫杉醇 ( Pac1 itaxel , 商品名 Taxol) , 分子式为 C47 H51 NO14 , 相对 分 子 质 量 为 853133。白 色 粉 末 结 晶 , 无 味 , M P1213 ~216 ℃。溶于乙醇 、丙酮等 , 几乎不溶于水 。 1971 年由美国一研究所从短叶红豆杉树皮中首次分离得到的一 种紫杉烷二萜类化合物 。以其结构新颖 、抗癌机理独特 , 多用于治疗卵巢癌 、乳腺癌 、多囊性肾病 、前列腺癌等 。 作为一线抗癌药物已在 40 多个国家被批准上市 , 被认为是 最好的抗癌药物之一 。目前 , 药用紫杉醇的主要来源是从 天然红豆杉属植物的树皮中提取分离 , 但由于该种属植物 数量少 , 生长慢 , 含量低 , 提取难度颇大 , 从长远考虑根 本无法满足日益增长的临床需求 。近年来 , 化学家们对紫 杉醇的化学全合成已经取得可喜的进展 , 但因合成路线长 , 产率低等原因 , 目前仅具有理论研究意义 。紫杉醇的组织   在 N icolaon 的方法中 , 采用味道较臭的吡啶介质 , 要 求较高的通风环境 , 而强腐蚀性氢氟酸使用限制了玻璃材

作者简介 : 孙浩岩 ( 1983 - ) , 男 , 在读硕士 , 主要从事药物化学等方面的研究 。

通讯作者 : 王继良 ( 1963 - ) , 男 , 副教授 , 硕士生导师 , 主要从事药物化学研究 。

Abstract: Paclitaxel is an app roved drug for advanced ovarian cancer , breast cancer and postate cancer The recent develop 2 . Key words: anticarcinogen; paclitaxel; sem isynthesis method; 10 - deacetylbaccatin Ⅲ

培养法 , 因其成本高难以大规模生产 。所以 , 化学半合成 为当前之必需 [ 1 - 7 ] 。半合成方法研究很多 , 起始原料有 10 - 去乙酰基巴卡亭 Ⅲ (10 - DAB ) 、巴卡亭 Ⅲ、 10 - 去乙酰 基 - 7 - 表紫杉醇等 , 绝大部分为 10 - DAB。本文简述了以 10 - DAB 为原料半合成紫杉醇的四种具有实用价值的方法 及评价 。 1  紫杉醇的主要合成路线 [8] 111  N icolaon等研究出紫杉醇的半合成路线 : 无水吡啶 为反应介质 , 三乙基氯硅烷为 7 位羟基的保护剂 , 乙酰氯 为 10 位羟基的酰化剂 [ 9 ] , 引入侧链 , 48%氢氟酸作用脱 7 位保护基 (图 1 ) : 料的应用 , 作用侧链水解同时引起侧链从母核脱离 , 使产 率降低 。此侧链的合成较复杂 , 提高合成成本 。

药 物 研 究
The medicine study

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Chinese journal of ethnomedicine and ethnophar macy
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112  Laze等人研究的紫杉醇的半合成方法 : 无水吡啶 为起始反应介质 , 三乙基氯硅烷为 7 为羟基保护剂 , 乙酸 酐为 10 位羟基的酰化剂 [ 11 ] , 1, 3 - 二环己基碳化二亚胺 酯缩和剂及 N , N - 二甲氨基吡啶催化剂作用下引入 ( 4S, 5R ) - 2 - 甲氧基 - 3 - N - 苯甲酰基 - 4 - 苯基 - 5 - 羧基 噁唑烷侧链 , 在盐酸 作 用 下 侧 链开 环 , 脱 去 7 位 保 护基 (图 2) : 上述合成路线中 , 应用了最为常用的保护剂三乙基氯 硅烷 , 且最佳反应条件用量大 , 价格昂贵 , 增大反应成本 ,

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  Bombardeil的研究路线中 , 应用三氯化铈选择性催化 剂 , 产率达 95% 。有铈离子存在的反应液体 , 纯化产物时 候在较低的温度下 , 避免可逆催化反应进行 。 [ 14 ] 114  Ki 等人研究出紫杉醇的半合成路线 为 : 吡啶为起 m 始反应的介质 , 氯甲酸三氯乙酯为 7 位羟基保护剂 , 乙酰
参考文献

  Kim 的合成路线较长 , 反应起始应用用吡啶缚酸剂 , 味道臭 ; 氯甲酸三氯乙酯保护剂对 7, 10 位羟基选择性差 , 降低产率 , 应用的侧链 2 位为两个甲基与康立涛合成的侧 链 2 位苯基比较 , 两个甲基结构对称 , 不利于侧链的开环 反应 。胡章 [ 15 ]对 7 位保护剂为 1, 1, 硫代羰基二咪唑 , 产 率只有 70% , 较低 。 2  总结以及展望 综上所述 , 紫杉醇的合成路线 : 对 10 - DAB 母核 7, 10 - 羟基的选择性保护后 , 侧链和母核对接 。总的来说难 点在于 : 酰化反应时候酸酐或酰氯水解问题 , 选取合适的 溶剂对抑制副反应也是影响很大 。侧链开环时 , 副产物多 。 依据具有实用性的合成方法 , 改善反应过程 , 设计出一条 反应条件要求低 、总体收率高 、成本便宜 、反应过程容易 控制 、副反应少 , 对于工业化大生产具有重要的意义 。

Chem Soc , 1994 , 116 (14) : 1579. [ 5 ] N icolaou KC , Yang Z, L iu J , et al . Total synthesis of taxol Nature , . 1994 , 367 (17) : 630. [ 6 ] 王俊丽 , 刘海英 , 杨林 , 等 . 红豆杉组织培养及其产物紫杉醇研究进 展 . 生物技术 , 2007, 17 (3) : 26. [ 7 ] M lele M ariangela, A r irotti Andrea. M ethod for the p roduction of taxol and m taxanes from culturs of hazel cells EP: 05425463. 6, 2007 - 01 - 03. . [ 8 ] N icolaon, Philippe, Rodney, etal Transfor ations of Taxol U. S: . m . 5504222, 1996 - 04 - 02. [ 9 ] 阎家麒 , 徐文中 . 紫杉醇半合成方法 . CN: 01144921. 7. A , 2003 07 - 09. [ 10 ] Laze Antoine, panol gaston. Process for p reparation paclitaxel FANCE: . 200501838. A1, 2005 - 02 - 23. [ 11 ] 康立涛 , 王刚 , 王涛 . 一种紫杉醇和多烯紫杉醇的合成方法 . CN: 200610027595. 5, 2007 - 12 - 19. [ 12 ] Bom bardeil, Ezio. A p rocess for the p reparation of taxanes from 10 deacetylbaccatin Ⅲ WO: 0052003, 2000 - 09 - 08. . [ 13 ] 杨凌 , 张延延 , 葛广波 . 一种选择性酰化紫杉烷 C (10) 位羟基的方 法 . CN: 200610047687. X, 2008 - 03 - 12. [ 14 ] Ki , Kyoung Process for p reparation paclitaxel WO: 199635754. A1, m . . 1996 - 08 - 27. [ 15 ] 胡章 , 程 佩 玲 , 徐 少 军 . 紫 杉 醇 及 多 烯 紫 杉 醇 的 合 成 方 法 . CN: 200710066940. 0. A , 2007 - 08 - 01. (收稿日期 : 2010102119)

强酸的使用造成环境污染 , 2 位苯基的五元环侧链利于与 母核缩和反应 , 保证产率 。 [12 ] 113  Bombardeil等研究的紫杉醇半合成路线 : 反应起始介质 为二氯甲烷 , 吡啶 , 三氯乙酸酐为 7, 10位羟基的保护剂 [13 ] , 1, 3 - 二环己基碳化二亚胺酯缩和剂作用下引入 2 - (4 - 甲氧基苯 基 ) - N - 苯甲酰基 - 4 - 苯基 - 噁唑啉 - 5 - 羧酸五元环侧链 , 弱碱氨水作用脱保护基 , 乙酸酐在 CeCl3 17H2 O [14 ]催化下选择性 乙酰化 10位羟基 , 酸作用侧链开环 (图 3) : 氯为 10 位羟基的酰化剂 , 1, 3 - 二环己基碳化二亚胺酯缩 和剂作用下引入侧链 , 产率为 95% 。甲酸作用下除去 N 保护基 团 , 继 而 对 侧 链 进 行 N 苯 甲 酰 化 , 最 后 以 Zn , AcOH 去掉 7 位保护基得到紫杉醇 (图 4) 。


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