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第二章实验动物质量的标准化


第二章实验动物质量的标准化

第一节 实验动物遗传学质量的标准化
实行实验动物遗传学质量的标准化,具 有十分重要的意义:①可以增加动物实 验结果的可比性和可重复性。②根据模 拟动物基因组与人类基因组的异同,可 以在遗传限定的动物身上复制出更多的 人类疾病动物模型。③标准化实验动物 有利于动物基因组作图。④对实验动物 遗传学质量标准化的深入研究,可以

建 立一系列相关的生物信息数据库。

实验动物品种、品系的概念
一切动物的分类都离不开传统的生物学 分类法则。每一种实验动物都可以在传 统分类法中找到自己的位置。如:小鼠 属于脊椎动物门,哺乳纲、啮齿目、鼠 科小鼠属动物。

在动物分类学中,“种“(species)是动 物分类的基本单位。而实验动物学品种 (stock)、品系(strain)的概念超出了一般 动物学分类的概念,把同一种动物中具 有不同遗传特性的动物分成不同的品种、 品系,它们各自有其品种品系的特征。 品种、品系才是实验动物分类的基本单 位。

实验动物品种品系应具备的四 个基本条件:
1、相似的外貌特征; 2、独特的生物学特性; 3、稳定的遗传性能; 4、具有共同的遗传来源和一定的遗传结 构。

实验动物的遗传学分类
根据实验动物的遗传背景情况分类:1同 基因型动物:普通近交系 、重组近交系、 分离近交系 、同源导入近交系、同源突 变近交系、杂种F1代、单亲纯合二倍体 动物 ;2不同基因型动物:封闭群动物。 根据基因的组成特点分类:1近交系动物; 2封闭群动物;3突变系动物;4杂交F1代 动物。

近交系动物

近交系动物的概念
至少连续20代的全同胞兄妹交配培育而 成,品系内所有个体都可追溯到起源于 第20代或以后代数的一对共同祖先,该 品系称为近交系 。

一个实验小鼠的品系被确认为近交系之 前,如果以杂种作为亲代开始近交,必须 经过相当于20代亲兄妹单线连续繁殖,才 能使动物各条染色体上的基因趋于纯合, 品系内个体间差异趋于零,近交程度达 98.6%以上,即个体之间的遗传差异很小, 这对于小鼠是非常严格的。

但对鸡、鹌鹑、猪等动物“近交系”的 名称仅仅说明了该品系内的遗传差异性 降低了。这种情况出现在:①品系的近 交代数在各繁殖线上少于20代,但是该 品系的某一条繁殖线上所有个体间异体 植皮获得成功。②两代之间间隔时间特 别长的动物,也许只要通过几代的兄妹 交配繁殖就能使用“近交系”这个名称。 例如:犬,全同胞兄妹交配8代就可称为 近交系。

近交系的主要缺点在于近交形成的近交 衰退现象,表现在其生活力和生育力降 低,对外界环境的变化较为敏感,抗病 和适应环境等能力减退。这就增加了近 交系动物饲养繁殖的难度。

亚系
育成的近交系可能由于突变和残余杂合基因而 导致部分遗传组成的改变,从而形成亚系。 下面几种情况可视为亚系(substrain):①同一品 系在兄妹交配40代之前分离,很可能由于残余 杂合性而导致形成亚系。②同一品系长期处于 分离状态(100代以上),可能由于突变而形成亚 系。③已发现有遗传差异的品系,可能由残留 杂合、突变或遗传污染引起。所谓遗传污染是 指一个近交系与非本系动物之间杂交而引起遗 传改变的现象。

支系
当饲养环境改变,或对动物进行某些技术 性处理时,有可能对某些生物学特性产生 影响。这些特性可能是遗传性,也可能是 非遗传性的,则认为是支系的形成。 下列情况可视为支系(subline):①引种到 另一实验室。②经过某种技术处理。包括: 代乳、受精卵或胚胎移植、人工喂养、卵 巢移植、冷冻保存、人工代乳等。

近交系命名
近交系命名可用1~4个大写英文字母为 首,与数字相结合,而在其后面的括号 内用大写英文字母F加上数字表示兄妹交 配的代数。例如:NZB(F95)和C3H(F130)。

亚系命名原则是在品系名称后加斜线号, 再加上数字或培育者名称缩写,或者以 数字开头与缩写同时使用。例如:A/ He(F87)是指近交到87代由Heston培育的 A品系的亚系。 保存在不同地方的支系命名是在品系(亚 系)名称后面加一斜线或双斜线,再加保 持者名称缩写。如:C57BL/6J//Lac 是由英国实验动物中心(Lac)维持的支系。

如果品系经过某些技术上的处理,则应 该用小写英文字母作为相应的符号束表 示,一般称为支系。例如:C3HfC57BL, 表示由C57BL代乳的C3H品系 。 如果已知某品系携带(或经人工接种),或 者经过净化去除某种垂直感染的病毒在 有必要指明的情况下,可在品系名称后 面加连字号,再加大写的病毒符号,再 加上“+”或“-”符号。例如:C3H/ He-MTV+ 和 C3H/He-MTV 分 别 表 示 在 C3H/He品系植入或去除乳腺肿瘤病毒。

近交系动物特征
1、遗传基因位点纯合性(Homozygosity) 通过连续20代以上的近亲繁殖,在一个 近交系内所有动物的所有基因位点都应 该是纯合的,基因是一致的,遗传组成 是相同的。这样的个体与该品系中任何 一个动物交配所产生的后代也应是纯合 子,在这些动物中没有暗藏的隐性基因。

2、同基因性(isogenicity) ? 指一个近交品系中所有个体在遗传 上是同源的,即在同一品系内具有基本 完全相同的遗传组成。所以,在同一品 系内的动物个体间进行皮肤和肿瘤移植 不被当做异己而被排斥。当应用生化或 免疫学的方法检测个体在各条染色体上 的基因标记,可以看到同一品系内不同 个体间的基因型完全一致。

3、均一性(uniformity) ? 由于近交系的动物是相同基因型的 动物,同一品系内的表型也是一致的, 即任何可遗传的生物学特征完全一致。 例如:血型、组织型、生化同功酶以及 形态学上的特征,甚至行为的类型也趋 于一致。同一近交系不同个体之间基本 不存在质的差别,所以对与之有关的实 验处理有均一性极高的反应性。

4、长期的遗传稳定性(long term genetic stability) ? 由于近亲繁殖增加了在特定部位纯 合子相互配合的可能性,因而减少了遗 传变异,使基因型可长期处于稳定状态, 人为选择不会改变其基因型,个体遗传 仅发生在少量残留杂合基因或基因突变 上,而这种机率非常低。在品系确定为 近交系后,坚持近交,辅以遗传检测, 及时发现和清除遗传变异的动物,近交 系的遗传特性可世代相传。

5、可分辩性(identification) ? 每个近交系都有各自特有的标准遗 传概貌,包括毛色基因、生化基因和免 疫学性状基因等。掌握了遗传检测方法, 就可轻而易举地将混合在一起的两个貌 似近似的近交系分辨开来。定期对近交 系动物进行遗传监测,可以识别各个近 交品系动物是否可靠。

6、个体性(individuality) ? 经过近交培育过程之后,每一个品 系从物种的整个基因库中只能获得极少 部分基因,这些基因的组合构成了品系 的遗传组成。因此,各个品系具有独自 的遗传组成和独自的生物学特性。这些 遗传和表型的独特性使各个近交品系之 间的差异相当大。 ? 目前国际上公认的500多个近交品 系小鼠之间,均各有明显的区别,有其 不同的反应性和敏感性。

7、国际分布性(international distribution) ? 近交系动物个体具备一个品系的全 能性,任何个体均可携带该品系全部基 因库,引种非常方便,仅需2至2对动物 即可。目前许多近交系在国际上广泛分 布,从而有可能在世界各国之间进行比 较研究,这从理论上意味着不同地区、 不同国家的科学家有可能去重复和验证 已取得的结果和数据。

8、背景资料(background data) ? 近交系动物由于在培育和保种的过 程中都有详细记录,加之这些动物分布 广泛,经常使用,已有相当数量的文献 记载着各个品系的生物学特性,另外对任 何近交系的每一项研究又增加了该品系 的研究应用履历档案,这些基本数据对 于设计新的实验和解释实验结果提供了 有价值的参考信息。

近交系动物的应用
由于近交系动物具有诸多的优点,目前 已得到越来越广泛的应用。特别是在生 理学、药理学、毒理学、微生物学、免 疫学、肿瘤学、遗传学、实验动物行为 学等学科,使用近交系动物所作论文比 例增加很快。近交系动物的使用极大地 提高了科学实验的正确性和重复性。

1、与远交种(封闭群)相比,近交系动 物个体间极为一致,对实验反应一致, 可以消除杂合遗传背景对实验结果的影 响,因此在实验中,实验组和对照组都 只需要少量的动物。 2、在某些涉及组织细胞或肿瘤移植的实 验中,个体之间组织相容性一致与否, 是实验成败的关键。这样,近交系动物 就成为必不可少的实验动物。

3、由于近交,隐性基因纯和性状得以暴 露,可以获得大量先天性畸形与先天性 疾病的动物模型,如糖尿病、高血压等。 这些近交系动物家系清楚,取材方便, 是进行基因连锁分析、比较遗传学、生 理学和胚胎生物学研究的理想实验动物。 某些近交系具有一定的自发和诱发肿瘤 发生率,并可以使许多肿瘤细胞株在活 体动物上传代,这些品系成为肿瘤病因 学、肿瘤药理学研究的重要模型。

4、多个近交系同时使用可使研究者分析 不同遗传组成对某项实验的影响,或观 察实验结果是否具有普遍意义。

杂交一代动物
一、基本概念 ? 杂交一代动物又叫杂交F1代动物, 是由两个近交系杂交生育的第一代动物, 其遗传组成均等地来自两个近交系,属 于遗传均一并具有表现型相同的动物, 是医学生物学研究中所使用的相同基因 型动物的一种。

杂交F1代动物不是一个品种或品系,因 为它不具有育种功能,不能自群繁殖出 与杂交F1代相同基因型的动物。 ? 两个用于生产杂交F1代的近交系称 为亲本品系(parental strain),提供雌性 的为母系(maternal strain),提供雄性的 为父系(paternal strain)。杂交F1代的遗 传组成均等地来自两个亲本品系,即每 个基因位点上的两个等位基因分别来自 母系或者父系。可能是纯和基因也可能 是杂合基因。

杂交一代动物的应用
1、在同一遗传背景下比较基因位点上不 同等位基因的遗传效应。 2 2、在不同的遗传背景中研究同一基因与 遗传背景及其它基因的关系。 3、消除杂合遗传背景对某些突变基因表 达的影响,以获得更为稳定的实验动物 模型。 4、对复杂的多基因性状进行遗传分析。

所以,杂交F1代动物虽然基因型是杂合 的,但个体间的遗传型与表现型都是一 致的,符合实验动物有明确遗传背景的 基本要求,在实验研究中应用时能获得 一致的、可重复的、正确的实验结果。

命名
杂交F1代动物的命名方法主要是标明杂 交F1代亲本的品系名称与性别。习惯写 法是把亲代母系符号写在前面,以“ ” 法是把亲代母系符号写在前面,以“r” 相连接,后面是亲代父系,后面写上F1, 即为杂交F1代的命名。 ? 例如:C57BL/6 r DBA/2 ? 简写为B6D2F1

特性与应用
1、遗传和表型上的一致性 ? 杂交F1代的基因不是纯和子,但个 体间基因型是整齐一致的,遗传性是稳 定的,表现型也一致。就某些生物学特 征而言,杂交群动物比近交系动物具有 更高的一致性,不容易受环境因素变化 的影响。

2、杂交优势 ? 杂交群动物具有较强的生命力,对 疾病的抵抗力强,寿命较长,容易饲养, 适合于携带某些有害基因和长时间慢性 致死实验,也可以作为代乳动物以及卵、 胚胎和卵巢移植的受体。 3、同基因性 ? 杂交群动物虽然具有杂合的遗传组 成,但个体间基因是相同的,可接受不 同个体乃至接受两个亲本品系的细胞、 组织、器官和肿瘤的移植。

4、具有亲代双亲的特点。 5、国际上分布广泛。 6、作为某些疾病研究的模型。

封闭群动物
一、基本概念 ? 封闭群动物亦称远交系、非近交系 和随机交配品系。 ? ICLAS规定:以非近亲交配方式进 行繁殖生产的一个种群,在不从外部引 入新的血缘条件下,至少连续繁殖4代以 上称为封闭群。

封闭群是长期与外界隔离,雌雄个体之 间能够随机交配的动物群。其遗传组成 较接近于自然状态下的动物群体结构。 虽然封闭群动物群体中个体之间由于具 有遗传杂合性而差异较大,但是从整个 群体来看,封闭状态和随机交配使得基 因频率能够保持稳定不变,从而使群体 在一定范围内保持有相对稳定的遗传特 征。

? 封闭群动物的关键是不从外部引进 任何新的基因,同时进行随机交配,不 让群体内的基因丢失,以保持其一定的 杂合性。 ? 封闭群由于其遗传组成的杂合性较 高,容易受到选择、近交和随机遗传漂 变的影响而发生遗传上的改变,因此在 培育和维持的过程中要注意:a、隔离; b、选择;c、有效群体大小;d、培育代 数。

命名
封闭群动物的命名一般以2--4个大写英文 字母命名,种群名称前标明保持者的英 文缩写名称,第一个字母大写,一般不 超过4个字母,保持者名称与种群名称之 间用冒号分开。如NIH表示一个小鼠的封 闭群名称;而N:NIH则表示是由美国卫 生研究院(N)保存的NIH小鼠。 Lac:LACA表示由英国实验动物中心 (Lac)保持的LACA封闭群小鼠。

? 由于历史原因已广泛使用,又广为 人知的封闭群动物,名称与上述规则不 一致时,可沿用其原来的名称。如: Wistar封闭群大鼠,日本ddy封闭群小鼠 等。 ? 把保持者的缩写名称放在种群名称 的前面,二者之间用冒号分开,是封闭 群动物与近交系动物命名中最显著的区 别。

特征与应用
1、封闭群动物避免了近亲交配,遗传组 成具有很高的杂合性,所以封闭群动物 具有较强的繁殖力和生活力,表现为每 胎产子多,胎间隔较短,仔鼠死亡率低, 生长快,成熟早,寿命长,对疾病的抵 抗力强。在饲养繁殖过程中无需详细记 录谱系,成本低,易生产,,可大量生 产,充足供应。广泛应用于予实验,一 般实验及学生的教学。

2、由于封闭群动物的遗传组成具有很高 的杂合性,所以在遗传学研究中可作为 选择实验的基础群体,用于对一些性状 遗传力的研究。 3、由于其可携带大量的隐性有害基因, 可用于估计群体对自发或诱发突变的遗 传负荷能力。 4、封闭群动物具有类似于人类群体遗传 异质性的遗传组成,因此,在人类遗传 研究,药物筛选和毒性试验等方面起着 不可替代的作用。

实验动物的遗传质量监测
一、基本概念: ? 各种实验动物遗传育种生产的方 法都是为了一个目的即:获得遗传上高 度限定的动物品系,并且使这些品系在 世界范围内,或长期保种繁殖后,其遗 传特征稳定不变。这就是实验动物的遗 传质量控制( genetic quality control ).

要加强实验动物的遗传质量控制,首先 要加强实验动物的遗传学管理,另外要 定期进行遗传监测。 ? 为了对实验动物进行严格的遗传质 量控制,我国已先后颁布了各级实验动 物遗传质量标准,许多科技人员围绕着 实验动物的遗传质量控制开展了大量的 研究工作。

遗传学管理
正确的遗传学管理是确保实验动物遗传 质量的前提条件。如:在使用和繁育实 验动物时需引进遗传背景清晰的品系或 品种,要熟悉和了解它们的遗传特性, 掌握正确的繁育品种品系的方法,并在 使用和繁育时根据需要进行严格的记录, 一旦发生遗传变异,为了查清变异的原 因与发生时间有必要追溯到品系和品种 的各代交配、分娩、育种等有关记录。

建立遗传概貌图
实验动物的遗传概貌(genetic profile)图 一般可根据每个品系、品种支配各种性 状的基因型制成一览表。为了便利进行 遗传学的管理和调查,在制定过程中进 行全面的检查、记录各种质量和数量遗 传性状。但是要检查全部的性状是很困 难的,对于国际上已广泛使用的品系, 可将已报道的品种性状归纳成遗传概貌 图。

开展遗传监测
遗传监测(genetic monitoring )应理解为 对实验动物品系、品种的保种繁育过程 进行遗传学控制和质量监测。如评价品 系和品种的遗传学管理水平,抽样检查 各种品系和品种的遗传性状,核对其基 因型有否发生改变。目前,仅对近交系 大、小鼠全面开展了这方面的工作,封 闭群大、小鼠开展了部分工作,其它种 实验动物由于监测方法不健全尚未开展。

第二节实验动物微生物学质量的 标准化

微生物和寄生虫控制的意义
实验动物携带的微生物及寄生虫有严格 的控制,尤其应控制可引起实验动物爆 发烈性传染性疾病的病原微生物以及引 发严重侵袭病的寄生虫。即使是一般性 的病原微生物和寄生虫,都必须严格控 制。目的是保证实验动物的品质,培养 出标准的合格动物,防止出现:

1. 动物的损失:由于实验动物大多采取 集中饲养,更易引起病原微生物的传播 和扩散,如果不进行动物的微生物控制, 将会对实验动物的饲养和生产带来不利 影响。一些疾病,如鼠痘、犬细小病毒 出血性肠炎、兔球虫病等会导致动物大 批量的死亡。

2. 威胁人类健康:实验动物的疾病,有 许多是人兽共患的传染性疾病,有很多 情况是动物仅呈隐性感染,或仅成为病 原携带者,对动物饲养人员和动物实验 人员潜伏着巨大的危害,并可能造成烈 性传染病大规模的扩散。

3. 影响实验结果:实验动物的微生物和 寄生虫感染会不同程度地影响动物实验 的结果,从而影响实验数据的准确性和 可靠性,甚至会推导出错误的结论。

按微生物控制程度实验动物分类
国际分类法将实验动物分为三级: 一类:普通动物 二类:无特定病原体动物 三类:无菌动物、悉生动物

我国将实验动物分为四类: 一类:普通级动物,亦称一级动物; 二类:清洁级动物,亦称二级动物; 三类:无特定病原体动物,亦称三级; 四类:无菌及悉生动物,亦称四级动物。

普通动物
普通级动物(Conventional animals, CV) 普通级动物是未经严格的微生物学控制, 饲养在开放系统中的动物。属于一级实 验动物。

开放系统
通常为单走廊专用房舍,采用自然通风 或设有排风装置,有防虫、防鼠设施, 要求笼具和垫料消毒、使用无污染的饲 料,人员进出有一定的防疫措施。这类 设施仅适用于普通级动物。

应用
由于普通级动物是实验动物微生物控制 要求较低的一类动物,对实验结果的准 确性和反应性较差,因而国际上普遍认 为仅可作为生物医学中教学示教之用, 或作为某些科学研究为探索方法而从事 的预试验之用,不可供科研、生产和检 定之用,由于普通级动物繁殖力强,生 产量大,适宜作一般性的实验用途。

清洁动物
一、清洁动物(Clean animals,CL) 除普通级动物应排除的病原体外,不携 带对动物危害大和对科学研究干扰大的 病原。属于二级实验动物。

清洁级动物饲养于温湿度恒定的10万级 空气净化的清洁级屏障系统(亚屏障系统) 中。其所用的饲料、垫料、饮用水、笼 器具等都经过消毒灭菌处理。工作人员 需换灭菌工作服、鞋、帽、口罩等进入 动物室进行操作。 清洁动物来源于SPF动物或无菌动物或 悉生动物或剖腹产动物。

应用
清洁级动物是根据我国国情而设立的等 级动物。它较普通级动物健康,又较 SPF级动物易达到质量标准,在动物实 验中可免受动物疾病的干扰,其敏感性 与重复性亦较好。目前在我国已成为适 用于科研的标准级别的实验物。

无特定病原体动物
无特定病原体动物(Specific pathogen free animals,SPF) 无特定病原体动物或称SPF动物,是指 动物体内无特定的微生物和寄生虫存在, 但带有非特定的微生物和寄生虫的动物。

SPF动物除一、二级动物应排除的病原 体外,不携带主要潜在感染或条件致病 和对研究实验干扰大的病原。 SPF动物来源于无菌动物或或剖腹产动 物。

应用
目前国际上公认SPF动物适用于所有科 研实验,是国际标准级别的实验动物。 它的应用价值在于它无人畜共患病,无 主要传染病,无对实验研究可能产生干 扰的微生物。

无菌动物
一、无菌动物(Germfree animals ,GF) 是指不能检出一切生命体的动物。即用 现有的检验技术在动物体内外的任何部 位均检不出任何活的微生物和寄生虫。

必须饲养在温湿度恒定的百级空气净化 的隔离系统中,实行严格的微生物控制。

无菌动物形态生理特点
消化系统:变化主要在肠道上。无菌动 物肠道肌层薄,更为特异的是盲肠肥大, 比普通动物大5--6倍,无菌豚鼠的盲肠可 达体重的1/3,主要是由于肠壁薄,张力 低而增大,常易导致盲肠扭转或肠壁破 裂而死亡。如给无菌动物注入梭状芽胞 杆菌等则可缩小盲肠体积。无菌动物肠 粘膜绒毛增多,肝脏重量相对下降,导 致解毒功能有所下降。

免疫系统:胸腺,淋巴结,脾脏发育不 良,处于不活跃状态。吞噬功能低下。 产生丙种球蛋白的能力很弱。免疫应答 速度慢,过敏反应、排异反应、自身免 疫反应减弱或消失。对微生物感染抵抗 力很低。

生长率:无菌鸟类生长率高于同种普通 鸟。无菌大、小鼠与普通鼠差不多。无 菌豚鼠和无菌兔比普通的豚鼠和兔生长 得慢,因肠内无菌,不能帮助消化纤维 素。 泌尿系统:肾脏较小。

血液循环系统:心脏相对缩。白细胞减 少。与普通动物比白细胞总数波动范围 小。 生殖系统:无菌豚鼠及兔比普通的豚鼠、 家兔繁殖率低,可能是盲肠大之故。

代谢:血中含氮量少。肠管对水的吸收 率低。代谢周期比普通动物长。 营养:不能合成维生素B和K,易产生这 两种维生素的缺乏症。 寿命:无菌动物的寿命普遍长于普通动 物。

悉生动物
悉生动物Gnotobiotic animals,GN 又称已知菌动物或者已知菌丛动物,是 指在无菌动物体内植入已知微生物的动 物。在我国,与无菌动物一样同属四级 动物,按植入微生物种类可分为单菌 (Monoxenie) 、双菌(Dixenie)、三菌 (Trixenie)、多菌(Polyxenie)动物。

无菌动物由于肠道里没有细菌,所以不 能在肠内合成机体所需要的某些维生素 和氨基酸,而必须由日常的饲料中补给。 无菌动物饲养管理困难,且生活能力较 差。把对机体有益的若干种肠道细菌喂 给无菌动物,使之在肠道内定居,这就 成为悉生动物。它远较无菌动物的生活 能力强。饲养管理也比较容易,在多种 研究试验中,可以代替无菌动物。

必须饲养在温湿度恒定的百级空气净化 的隔离系统中,实行严格的微生物控制。

与无菌动物比较,悉生动物肠道内存在 细菌可以合成维生素,不会像无菌动物 一样发生维生素缺乏症。抵抗力、生活 力较强,易于饲养管理。

无菌动物和悉生动物的应用
1. 微生物学寄生虫学动物模型研究 2. 免疫学研究的应用 3. 肿瘤学研究 4. 老年病学研究 5. 营养学的研究 6. 放射医学研究 7. 毒理学研究 8. 心血管病研究 9. 无菌动物和悉生动物可用于传染病学、微 生物学、宇航医学等许多领域的研究。

洁净动物与普通动物的比较

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