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用新中间体合成头孢曲松钠


   年第 13 卷 2005   5 期 , 513 ~515 第

合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chem istry

Vol 13, 2005   .   No. 5, 513 ~515  

? 研究简报 ?

用新中间体合成头孢曲松钠
吕  

, 杨景贤 莹
(丽珠合成制药有限公司 ,广东 珠海  519030 )

       

   头孢曲松钠 ( 1, Ceftriaxone)是瑞士 Roche 公司 1982年上市的广谱长效抗菌素 ,其使用剂量小、 毒副 作用少、 血药半衰期长达 8 h。临床上主要用于革兰 氏阳性和阴性需氧菌以及某些厌氧菌引起的呼吸道 感染 ,肾脏及尿路感染 ,败血症 ,脑膜炎 ,骨及关节、 软组织、 皮肤及伤口感染 ,腹膜炎 ,胆管及肠胃道感 染等疾病的治疗和手术前预防感染 ,是目前临床上 应用广泛的第三代头孢菌素。 [ 1~4 ] 1的合成路线 较多 ,现在生产中大多采用活 性酯法 ,即采用 72 基头孢烷酸 (简称 72 氨 ACA )与三 嗪环 (简称 TT )反应 ,生成中间体 ( 6R , 7R ) 2 2 基 2 A 7氨 32{ [ ( 62 基 2 2 基 2 2 代 2 52 氢 2 2, 42 嗪 2 2 羟 2 甲 5 氧 2, 二 1, 三 3 )硫杂 ]甲基 } 2 2 代 2 2 杂 2 2 杂双环 [ 4, 2, 0 ] 基 8氧 5硫 1氮 辛 2 2 2 2 酸 (简称 72 2烯 2羧 ACT) , 72 ACT再与 S 2 2 氧 2甲 亚氨基 2 2( 22 基 2 2 唑基 )硫代乙酸苯并噻唑酯 2 氨 4噻 (简称 AE 活性酯 ) 缩合生成 1。本文采用新中间 体 —— — 二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2( 22 基噻唑 2 2 ) 2 氨 4基 甲
3 收稿日期 : 2005 2 2 修订日期 : 2005 2 2 06 01; 06 20

摘要 : 以二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2( 2 2 基噻唑 2 2 ) 2 氧酰胺 2 酸钠盐为中间体合成了头孢曲松钠 , 收率 氨 4基 甲 乙
94. 77% 。 保存 2 年后头孢曲松钠的含量平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5 号 ,质量稳定性较好 。

关     : 头孢曲松钠 ; 中间体 ; 合成 ; 质量稳定性 键 词 中图分类号 : R914. 5 文献标识码 : A

Syn thesis of Ceftr i xone Sod ium from a New I term ed i te a n a
L Β Ying,  YAN G J in 2xian
1  实验

(L ivzon Syntpharm Co. , LTD. , Zhuhai 519030, China)

one sodium exhibits a good stability that the average content decreased 0. 4% , and the gradation of tone droped 0. 5 after it was stored for 2 years . Keywords: ceftriaxone sodium; intermediate; synthesis; guality stability

Abstract: Ceftriaxone sodium in yield of 94. 77% was synthesized from a new intermediate. Ceftriax2 1. 1   仪器与试剂
作者简介 : 吕莹 ( 1968 - ) ,女 ,汉族 ,天津人 ,主要从事药物合成的研究 。

? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.

氧酰胺 2 酸钠盐 (DAMA ) 代替 AE 活性酯 , 与 72 乙 ACT进行缩合反应生成 1 ( Scheme 1) ,其收率和质量 都令人满意。 美国尼高利 AVATAR330 型红外光谱仪 ( KB r 压片 ) ; 日本岛津 LC 2 10ATVP 型高效液相色谱仪 [流动相 : V ( 0. 84%四庚基溴化铵乙腈溶液 ) ∶ V (水 ) ∶ ( pH 7. 0 磷酸盐缓冲溶液 ) ∶ ( pH 5. 0 V V 枸橼酸盐缓冲溶液 ) = 500 ∶ ∶ ∶ ]; 瑞士万 440 55 5 通 701 型微量水分测量仪 。 72 ACA,工业品 ,福抗药业 ; AE 活性酯 ,工业品 , 浙江普洛化学有限公司 ; TT 工业品 ,山东金城医药 A, 化工有限公司 ; DAMA, 工业品 , 韩国 LG 化学品公 司 ;纯化水 ,本厂自制 ,符合 中国药典 》 版要求 ; 《 2000 其它试剂均为工业品。

文章编号 : 1005 2 1511 (2005) 05 2 0513 2 03

3

— 514 —

 

合 成 化 学    

Vol 13, 2005 .

DAMA Schem e 1

1

1. 2   合成

1603 cm 。 1 的 IR 谱图与中检所标准品对比测

- 1

在三口烧瓶中加入乙腈 100 g, 7 2 ACA 40 g ( 147 mmol) , TTA 40. 4 g ( 254 mmol) , 用少量乙 腈冲洗瓶壁 ,搅拌下降温至 10 ℃ 以下加入 BF3 乙腈溶液 [ w ( BF3 ) = 18% ] 150 mL ,升温至 30 ℃ 反应 30 m in。于 15 m in内加入纯化水 300 mL ,升 温至 10 ℃~20 ℃ 反应 2 h,加入氨水将反应液调 至 pH 1. 6 ~2. 0,降温至 10 ℃ ± ℃。过滤 ,滤饼 1 用乙腈 - 水 、 水洗涤 , 干燥得 7 2 ACT 48 g, 重量收 率 1. 2 [ m ( 7 2 ACT ) /m ( 7 2 ACA ) ] , 摩 尔 收 率 85. 71% [ n ( 7 2 ACT) / n ( 7 2 ACA ) × 100% ]。 ( 2 ) 1 的合成 方法一 (以 AE 活性酯为中间体 ) : 在三口烧瓶 加入混合溶剂 [ V (异丙醇 ) ∶ (水 ) ∶ (乙酸乙 V V 酯 ) = 1 ∶ ∶ ] 350 mL , 7 2 4 2 ACT 48 g ( 128 mmol)和 DAMA 60 g ( 169 mmol) , 于室温搅拌下加入三乙 胺至反应液呈碱性 ,反应 1. 0 h ~1. 5 h 后加入醋 酸钠 ,再在 1. 5 h 内滴加异丙醇 200 mL 至晶体完 全析出 ,过滤 、 滤饼用异丙醇洗涤 、 干燥得 1 80 g, 重量收率 1. 66, 摩尔收率 94. 53% , 纯度 99. 58% ( HPLC 法 ) 。 I ν 3431, 3275, 1740, 1649, R : 中加入混合溶剂 [ V (水 ) ∶ ( THF) = 1 ∶ ] 300 mL, V 2 72 ACT 48 g ( 128 mmol ) 和 AE 活 性 酯 45 g ( 128 mmol) ,在 0 ℃~2 ℃ 反应 2 h,加入三乙胺至反应液

呈碱性后再反应 7 h。 1 h 内加入含异辛酸钠 250 g ( 502 mmol)的丙酮溶液 170 mL。升温至 25 ℃~27 ℃ 反应 2. 5 h, 加入丙酮 720 mL, 1 h 内 降温 至 15 ℃ ± ℃。过滤、 1 滤饼用丙酮洗涤、 干燥得 1 78 g ( 118 mmol) ,重量收率 1. 63 [ m ( 1 ) /m ( 72 ACT) ],摩 尔收率 92. 18% [ n (1) / n (72 ACT) × 100% ]。 方法二 (以 DAMA 为中间体 ) : 在三口烧瓶中

? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.

( 1) 72 ACT的合成

试结果一致 。
2  结果与讨论 2. 1   中间体对反应条件的影响

以 AE活性酯为中间体时 ,温度跨度为 0 ℃~30 ℃,且有降温 → 升温 → 降温过程 ,操作复杂 ; 反应时 间为 7 h,整个过程需 12 h~14 h。以 DAMA 为中间 体 ,整个反应均在室温 ( 20 ℃~25 ℃)进行 ,反应时 间为 1. 0 h~1. 5 h,整个反应过程仅需 7 h ~8 h,反 应时间缩短近一半 ,反应非常容易控制。
2. 2   中间体对产品质量稳定性的影响

以 AE 活性酯或 DAMA 为中间体 , 生产出的 1 均符合《中国药典 》 2000 版的质量要求 。但头 孢类品种一般稳定性较差 , 主要集中在色级这一 指标变化较快 ,因此我们将此项指标做为重点稳 定性考察指标 。实验数据见表 1。由表 1 可见 , 以 DAMA 为中间体的 1 存放 24 个月后 , 1 的含量 平均下降 0. 4% , 色级平均下降 0. 5 号 ; 以 AE 活 性酯为中间体的 1 存放 24 个月后 , 1 的含量平均 下降 1. 4% ,色级平均下降 2. 2 号 。显然以 DAMA 为中间体生产的 1 质量稳定性更好 。
3  结论

以 DAMA 为新中间体合成头孢曲松钠具有 反应时间短 、 反应条件温和 、 产品质量稳定等优 点 ,值得采纳 。但由于 DAMA 本身较不稳定 , 不 易储存 ,且价格较贵 ,因此还需进一步研究 DAMA 自身的合成工艺优化 ,以降低成本 ,且使其能够得 到广泛应用 。

第 5期

     吕莹等 : 用新中间体合成头孢曲松钠 表 1    中间体对 1 质量稳定性的影响
Table 1   Effect of inter mediates on the guality stability of 1

 

— 515 —

中间体

批号

1 (初时 )

1 (12 个月 )

1 (24 个月 )

含量 / %
0305203 AE活性酯 0305204 0305205 0305211 DAMA 0305212 0305213 92. 4 92. 6 92. 5 92. 5 92. 2 92. 5

色级
< YG4 < YG4 < YG4 = Y4 < Y3 < Y3

含量 / %
92. 0 91. 9 92. 0 92. 4 92. 2 92. 3

色级
< YG5 < YG5 < YG4 < Y4 < Y3 < Y3

含量 / %
91. 4 90. 9 91. 1 91. 8 92. 0 91. 9

色级
= YG6 < YG6 < YG6 < Y5 < Y3 < Y4

按《 中国药典 》 2000 版储存条件留样 : 温度 < 20 ℃, 45% <相对湿度 < 65%

参考文献
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(上接第 466 页 )

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