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药物合成简答题


1、试以乙酸甲酯与 Me3SiCl 形成的烯醇硅醚为例说明烯醇硅醚在烃化、酰化反应和迈克尔反 应中的应用。
烯醇硅醚的合成

CH3CO2Me
烯醇硅醚的应用

LDA/Me3SiCl

OSiMe3 CH2=COMe

1. RX/TiCl4 2. H+/H2O RCH2CO2M

e

OSiMe3 CH2=COMe

1. RCOCl/TiCl4 2. H+/H2O RCOCH2CO2Me

1. CH2CHCOR/TiCl4 RCOCH2CH2CH2CO2Me 2. H+/H2O

2、试以 2-戊酮与氯化三甲基硅在 Et3N 存在下生成的烯醇硅醚为例说明烯醇硅醚在烃化、酰化 和迈克尔加成反应中的应用。
烯醇硅醚的合成(1 分) :

Me3SiCl/Et3N CH3CH2CH2COCH3 - Et3NHCl

OSiMe3 CH3CH2CH=CCH3

烯醇硅醚的应用(3 分) :
X2 CH3COCHXCH2CH3

1. RX/TiCl4 OSiMe3 CH3CH2CH=CCH3 1. RCOCl/TiCl4 2. H+/H2O 1. RCOCHCH2/TiCl4 2. H+/H2O 2. H+/H2O

CH3COCHRCH2CH3

CH3COCH(COR)CH2CH3

CH3COCH(CH2CH2COR)CH2CH3

3、试以 2-丁酮与氯化三甲基硅在 LDA 存在下生成的烯醇硅醚为例说明烯醇硅醚在烃化、酰化 和迈克尔加成反应中的应用。
(1)合成(2 分) : 烯醇硅醚通常用烯醇负离子与 ClSiMe3 反应制得, 不对称酮在三乙胺存在下, 与 ClSiMe3 反应,生成多取代的烯醇硅醚占优势(B)而在 LDA 存在下,生成少取代的烯醇硅醚(A) 占优势。

Me3SiCl/LDA CH3CH2COCH3

OSiMe3 CH3CH2C=CH2

(2)以(A)为例说明烯醇硅醚在有机合成中的应用(3 分) :
X2 XCH2COCH2CH3

1. RX/TiCl4 OSiMe3 CH3CH2C=CH2 1. RCOCl/TiCl4 2. H+/H2O 1. RCOCHCH2/TiCl4 2. H+/H2O RCOCH2CH2CH2COCH2CH3 RCOCH2COCH2CH3 2. H+/H2O RCH2COCH2CH3

4、试以 2-萘满酮与六氢吡啶生成的烯胺为例说明烯胺在卤化、羟醛和酰化反应中的应用。
烯胺的合成
N O H - H2O N

烯胺的应用
X 1. X2 2. H+/H2O

O

N

1. RCHO 2. H+/H2O

RCHOH O

RCO 1. RCOCl/Et3N 2. H+/H2O

O

5、试以环己酮与四氢吡咯生成的烯胺为例说明烯胺在卤化、烃化和酰化反应中的应用。
(1)烯胺的合成(2 分)
O N H - H2 O N

(2)烯胺的合成应用(3 分)
O 1. X2 2. H+/H2O X

N 1. RX 2. H+/H2O

O R

O 1. RCOCl 2. H+/H2O

COR

6、试以 2-萘满酮 C10H10O 与吗啉生成的烯胺为例说明烯胺在卤化、烃化和酰化反应中的应用。
烯胺的合成
O N O O H - H2O N

烯胺的应用
X 1. X2 2. H+/H2O O

O N 1. RX 2. H+/H2O

R

O

RCO 1. RCOCl/Et3N 2. H+/H2O

O

7、试说明相转移催化反应 RX + KCN → RCN

+

KX 的原理。

在进行亲核取代反应时,一般亲核试剂 Nu-都是以钠盐或钾盐存在,在这里是 KCN, 这些盐类不溶或难溶于极性小的非质子偶极溶剂中。加入季铵盐 Q+ X- (Q+为 R′4N+),可增 大 Nu-在有机相中的溶解度,在这里将 CN-以 Q+CN-形式转运到有机相中(在有机相中 Nu是非溶剂化的因而是高活性的) ,然后亲核试剂 Nu-,在这里是 CN-,与 RX 反应生成腈。同 时生成的 Q+X-在水相或水-有机相交界,通过与水相的 KCN 交换负离子,迅速再转变为 Q+CN-,如此循环加速反应。另一类相转移催化剂为冠醚, 例如,18-冠-6 可以非常迅速地催 化这一反应。 可用固体氰化钾或其水溶液, 冠醚通过与 K+络合, 将 KCN 转移至有机相中 (3 分) 。

8、试用反应式说明 Friedel-Crafts 酰基化反应的原理及其应用。
Friedel-Crafts 酰基化反应

AlCl3 RCOCl ArH AlCl3 (RCO)2O
应用

ArCOR + HCl

ArCOR + RCO 2H

H2/Pd/C ArCH2R 1.NaBH4 ArCOR 2.H+/H2O H2/Ni ArCH(OH)R
傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较 傅-克烷基化反应 不能停留在一取代,一般生成多取 代产物 存在重排反应 反应是可逆的 当芳环上有第二类定位基如硝基时 反应不能进行 Claisen 反应(2 分) :
2RCH2CO2Et 1. NaOEt 2. H / H 2O
+

ArCH(OH)R

傅-克酰基化反应 只生成一取代产物 没有重排反应 反应是不可逆的 当芳环上有第二类定位基如硝基 时反应不能进行

9、试用反应式说明酯 PhCH2CO2Et 在乙醇钠存在下进行 Claisen 反应的原理及其应用。

RCH2COCRHCO 2Et _ β 酮酸酯

O OEt H CCO2Et

1. NaOEt 2. H / H 2O
+

O CCO2Et β _ 酮酸酯 + HOEt

从最终反应产物来看,一分子酯提供烷氧基,另一分子酯提供 α-氢进行缩合生成一分子 β– 酮酸酯和一分子醇。 Claisen 酯缩合反应是重要的形成碳碳键的反应, 它在有机合成中有广泛的应用 (2 分) :
RCH2CO2Et NaOEt RCH2COC RCO2Et R'X RCH2COCRR'CO 2Et _ 酮酸酯 β
-

RCH2COCH 2R 2. H /H2O 1. NaOH/H 2O H /H2O
+ +

RCH2COCRHCO 2Et _ β 酮酸酯

1. NaOH/H 2O 2. H /H2O
+

RCH2COCHRR'

β-酮酸酯水解后得 β–羰基酸,后者受热容易失羧,得到相应的酮。

10、试用反应式说明卤代烷进行 SN2 亲核取代反应时添加碘盐的原理。
KI/M+NuR-X R-Nu
I-通过如下过程加速反应

R-X

Ifast I-R

Nufast

R-Nu + I由此可知,碘盐 KI 是催化剂

11、阐述 Wittig 反应在有机合成中的应用。
醛或酮与含磷试剂-烃(代)亚甲基三苯膦反应, 醛、 酮分子中的羰基的氧原子被亚甲基(或 取代亚甲基)所取代,生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦,此类反应称为羰基烯化反应, 又称 Wittig 反应。该烃(代)亚甲基三苯膦称为 Wittig 试剂。Wittig 反应是构筑碳碳双键的 重要反应,它的特点是形成双键的位置明确。当碳上连有共轭基团如羰基,酯基,氰基,苯 基和烯基时生成的叶立德称为稳定叶立德(常见的吸电子基团如-COR,-CHO,-COOR,-CN, -SO2C6H5,-C6H5 等) ;当碳上只连有氢和烷基时生成的叶立德称为不稳定的叶立德(又称为活 泼叶立德) 。活泼叶立德与醛反应主要生成 Z-烯烃;稳定叶立德与醛反应主要生成 E-烯烃。 稳定叶立德难于与酮反应此时可采用改良的 Wittig 反应-Wittig-Horner 反应。 Wittig 反应在有机合成中有广泛的应用:可用于环外烯键化合物的合成;分子内的 Wittig 反应可用于环烯的合成; 利用 XCH2CH=CH2 与三苯基膦生成季鏻盐再采用强碱丁基锂除质子制 得烯丙 Wittig 试剂,这一试剂与醛、酮反应可以合成共轭烯烃;合成多一个碳的醛等。

12、试用反应式说明 α-重氮酮(RCOC(N2)R’)进行 Wolf 重排反应的原理及其应用。
α-重氮酮经加热、光解或在某些金属等催化剂作用下脱去一分子氮气后重排成烯酮的 反应称 Wolff 重排(1 分) 。重排机理研究表明:重排与氮气的失去同时进行,即该重排是 一协同过程,并且迁移基团的构型保持不变。其烯酮经进一步反应,生成羧酸、酯、酰胺

R-CO-CN2 R'

R-CO-C - N2 R'

RR'C=C=O

H2O

RR'CHCO2H

RR'C=C=O

HOR''

RR'CHCO2R''

H2NR''

RR'CHCONHR''

Arndt-Eistert 等用酰氯与重氮甲烷反应得α-重氮酮,再经 Wollf 重排,生成比原酰氯多一个 碳的羧酸,该反应称 Arndt-Eistert 反应。

RCOOH

SOCl 2

RCOCl

CH2N2

RCOCHN 2 Ag2O/H2O RCH2COOH

13、多相催化氢化的反应机理
不饱和分子和氢分子首先吸附在金属表面上, 继而进行反应—氢原子从不饱和分子空间障 碍小的一面分步转移到不饱和官能团上, 最后产物分子解吸离开金属表面。 整个加成反应是 顺式加成 (syn-addition)。

14、试解释卤素对双键进行亲电加成为提高产率为何常采用添加 LiX 的方法。
当卤加成反应在亲核性的溶剂(如 H2O、RCO2H、ROH 等)中进行时,由于亲核性基团也 可进攻桥卤正离子中间体,这样,反应得到 1,2-二卤化合物和其他加成产物(如β-卤醇或 其酯等)的混合物。若在反应中添加卤化物,以增加卤负离子浓度,则可提高 1,2-二卤化合 物的比例。

15、试用反应式说明 Gabriel 法合成伯胺的原理
利用邻苯二甲酰亚胺氮上氢的酸性,先与氢氧化钾生成钾盐,然后与卤代烃作用,得 N烃基邻苯二甲酰亚胺,肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件,例如与盐酸在 封管中加热至 180℃,现多用肼解法。此反应称为 Gabrie1 合成,应用范围很广,是制备伯 胺较好的方法。
O NH O N2H4 KOH O NK O O NH NH O O RX N-R O

RNH2 +


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