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鸡主要组织相容性复合体的结构与功能研究进展


动物医学进展。2010,31(12):112—115
Progress in Veterinary Medicine

鸡主要组织相容性复合体的结构与功能研究进展
侯艳霞,王靖飞’
(中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室,黑龙江哈尔滨150001)



要:鸡主要组织

相容性复合体(MHC)分子是免疫应答过程中抗原递呈的分子基础,利用其多肽结

合特性可鉴定病原的T细胞表位,阐述不同单倍型鸡的抗病机制。论文总结了鸡MHC I类分子的结构特 征,分析了与哺乳动物MHC分子在结构上的差异,并对鸡MHC I、MHCⅡ、MHCⅣ类分子在免疫应答过 程中功能的研究进展做了综述。 关键词:鸡;主要组织相容性复合体;结构;功能
中图分类号:s852.4 文献标识码:A 文章编号:1007—5038(2010)12—0112—04

鸡的主要组织相容性复合体(major
patibility

histocom—

子发挥作用的关键部位。槽内的各个结合口袋A-F
是根据哺乳动物的MHC I类分子来定义的。与哺

complex,MHC)最早是作为血型系统被认

识的,因此又称为B复合物。鸡的MHC位于16号 染色体上,包括3个基因功能区域:B-F区基因编码 与哺乳动物同源的MHC I类分子,主要负责递呈内 源性抗原肽,供CD8+T细胞识别,诱导细胞免疫; &L区基因编码MHCⅡ类分子,主要负责递呈外源 性抗原,供CD4十T细胞识别,诱导产生的细胞因子 调节细胞免疫和体液免疫;B-G区编码红细胞表面 抗原,为鸡MHC所特有,对于它的功能还不是很清 楚,Kaufman J等n3鉴定它为第一个非哺乳动物的 NK细胞的受体基因。


乳动物相比,A和F口袋的保守氨基酸组成和分子 特性几乎是一致的。A口袋Tyra7(7),Tyra58
(59),Glua62(63),Tyrul56(159),Tyral68(171)

(括弧内的数字是哺乳动物的序列号,不带括弧的数 字是鸡的序列号)形成的氢键网络是高度保守的,只 是F口袋Arga83取代了哺乳动物的Tyra84,但是 F口袋锚定的C端残基的侧链主要是疏水的,这与 许多哺乳动物的MHC I类分子的结合特性是一致 的。首次解析的B21单倍型的MHC I类分子 BF2‘2101(PDB登录号为3BEV和3BEW)的结构
显示了B 121袋中独特的结合特性。当结合肽的第2

鸡MHC分子的结构
关于非哺乳动物的MHC分子的结构人们知之

位(P:)氨基酸为带正电的His时,Arga9与结合肽 上带负电荷的Glu9形成电荷中和作用,而B口袋的 Aspa24则与His2形成氢键结合。当Pz为Olu时, 表面上看Aspa24与Glu是有静电冲突的(Aspa24
081与P:Glu O£1和0£2的距离分别是2.7A和3.

甚少,直到2007年,Koch M等[2]首次解析了B21

单倍型鸡的MHC I类分子BF2。2101的晶体结构, 这是第一个关于非哺乳动物的MHC分子结构的报
导。

MHCI类分子由重链(a链)和轻链(8链)经非 共价键连接成的异二聚体。a链包含dl、旺2和a3结 构域。a1结构域和a2结构域分别折叠成一个a一螺 旋和4条8片层,共同组成MHCI类分子的抗原结 合槽。a3结构域与免疫球蛋白恒定区域结构同源, 是与T细胞表面的CD8分子相结合的部位。p 使其有效地表达于分子表面。 al和a2结构域组成的抗原结合槽是MHC分
2m

oh),但是Arga9从疏水的Leu8旋转到Glu2(P:位
的Glu OE2和Ar99 N£的距离是2.3A)形成氢键,

从而形成了一个没有电荷的电荷中继系统Ks.pa24一
Glu2一Arga9 E引。

鸡MHC I类分子BF2。2101的每个结构域和

哺乳动物相比,Ca的均方根偏差很小,从0.8到1.5 A[2]。但是a3结构域的相对位置表现很大的旋转 性。表明旺3结构域和p 2m的表面作用有改变。此 外,a3结构域和哺乳动物相比,只有两个残基是保

由非MHC基因编码,它可以稳定MHC I类分子,

收稿日期:2010—04-29 基金项目:中国农业科学院哈尔滨兽医研究所院所长基金(2008—17)

作者简介:侯艳霞(1983~)。女.山东德州人.硕士研究生,主要从事分子病原结构及分子免疫学研究。"R-通讯作者

万方数据

侯艳霞等:鸡主要组织相容性复合体的结构与功能研究进展

113

守的,Glna222(226)和Aspa223(227)。但是它们却
和CD8a上的3个保守氨基酸Set(35)34,Tyr(50)

子无法装配这样的短肽,因此即使它表达于细胞表 面,也不递呈抗原肽。但Shaw I等[73通过研究表 明:许多的BFI基因在肽结合位点上有一个明显的 氨基酸残基群,这些氨基酸残基在某种疾病的诱导 下,可以选择性的结合特定的肽递呈到细胞表面供 NK细胞识别。研究表明,表达在靶细胞表面的 BFl类分子能够强有力的抑制NK样细胞的杀伤作
用‘8】。 细胞表面高表达的MHC I类分子是由BF2基

51和Ser(52)53发生多重作用,表明这种相互作用
的核心特征是保守的。

鸡MHCⅡ类分子(BL分子)在结构上和功能上 都与哺乳动物的MHCⅡ类分子相似。它是由B LA和B-LB编码的重链a和轻链8通过非共价键 形成的异二聚体[3]。重链a和轻链B各自含有两个 胞外结构域a1,a2和p1,p2。其中a1结构域和p1 结构域折叠成的螺旋和片层构成了鸡MHC II类分 子的抗原结合槽。d2/B2结构域与MHC I类分子 的a3结构域相似,与T细胞上的CD4分子受体结 合。 B-G分子是由多基因家族编码的,其结构不同
于MHCI类和MHC 11类分子[4]。有关它的结构

因编码的。主要功能就是结合内源性的肽递呈到细 胞表面供抗原特异性的T淋巴细胞识别。当病毒 或胞内病原体感染细胞时,胞质中产生的抗原肽就 和新合成的MHC I类分子结合,转运到细胞表面。 带有受体的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic
T lym—

phocytes,CTL)识别MHC-抗原肽复合物,杀死感 染性细胞,防止病原的复制扩散。一般来说,MHC I类分子主要结合8个~10个氨基酸的多肽。一 个特定型别的MHC I类分子具有相当广泛的肽结 合特异性,然而每一个型别的MHC I类分子结合的 肽都有自己的结合基序,即在结合肽的某个位置锚 定一个特定的氨基酸或是一类氨基酸。如果MHC I类分子不能结合一种蛋白的任何的肽段,就不能
启动针对这种蛋白的T细胞反应。利用MHC I类

有待进一步研究。

2鸡MHC分子的功能
鸡的MHC分子的功能和哺乳动物有很大的不 同,尤其表现在对一些感染性病原的抗性和易感性 方面。Kaufman.J等[1]从分子水平上解释为鸡的& F/B-L区域比较简单并紧密连锁,还有一些基因的 缺失和保留。例如,鸡的MHCI类分子可以结合羧 基端为酸性残基的多肽,而哺乳动物的MHC I类分 子只结合羧基端为碱性或疏水性的氨基酸残基。这 种差异归因于低分子质量多肽基因(10w
mass molecular

分子的这种特性,我们可以阐明鸡的抗病机制及鉴 定病毒蛋白的T细胞表位。Wallny


J等[9]解析

polypeptides,LMP2)和LMP7的存在。LMP

了B4,B12和B15单倍型的肽结合基序,并用结合
基序预测出罗氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV)蛋白中符合B4,B12和B15的多肽序列的数

基因可以改变蛋白酶体的水解特异性,而鸡体内缺
少这种基因。Koch M等[23则从结构上阐明B21单

倍型抗马立克病病毒的原因在于MHC I类分子结 合槽的中央大空腔以及Arga9构象的柔韧性使得I 类分子可以递呈性质完全不同的抗原肽而表现出广 泛的肽结合特性。
2.1

目。结果显示,RSV中符合B12单倍型的结合基序 的多肽为134条,是B4和B15单倍型的10倍,这说 明B12单倍型有更多的机会递呈RSV的抗原肽供 T细胞识别,启动机体的细胞免疫,防止肿瘤的扩 散。Hofmann A等口o]鉴定了癌基因v-src羧基端短 肽。。,抛;(LPACVLEV)能够上调外周血淋巴细胞上
B-F12 MHC

MHC I类分子的功能

MHC上含有两个紧密连锁的MHC I类基因,
BFl和BF2。与BF2基因相比,BFl基因具有很低

I类分子的表达,刺激T细胞增殖,诱

的多态性,在细胞表面低表达,且重链Ql结构域的a 螺旋是高度保守的,具有部位特异性的基序。这些
特点与人的MHC I类分子HLA—C非常的相似,因 此Ewald S J等嘲推断B-FI类分子和HLA—C分子

导对RSV感染的免疫保护。Liu G等[11]成功构建

了鸡的BF2。15一肽四聚体,用来评估抗原特异性的 细胞毒性T淋巴细胞反应。而Yah 鉴定结合的九肽,包括T细胞表位。
2.2 R

Q等[12]构建

的鸡BF2蛋白复合物BF2一(G4S)3—8 2m可以用来
MHCⅡ类分子的功能

具有相同的功能,即调节自然杀伤(natural

killer,

NK)细胞的主要配体。Kaufman J[63发现B4单倍型 上的抗原加工相关转运物(transporter associated
with antigen

MHCⅡ类分子主要结合外源性抗原肽,递呈到 细胞表面供CD4+T细胞识别,诱导产生的细胞因 子调节抗体的产生和CTL细胞的活性。在MHCII 类分子的抗原递呈过程中,恒定链(invariant
chain,

processing,TAPl)只能转运含有3个

负电荷的氨基酸残基到内质网(endoplasmic reticu—

lure,ER)管腔中,而BFl基因编码的MHC I类分

万方数据

114

动物医学进展2010年第31卷第12期(总第210期)

Ii)负责其在ER中的组装。Ii链中的第一个序列 MHCⅡ类相关的恒定链(classⅡ一associated
ant

3结语
鸡的MHC和许多疾病的抗性和易感性以及生 产性能有很大的关系。如B21单倍型对MDV表现 很大的抗性,而B12单倍型对RSV不易感。培育抗 病力强,生产性能高的优良鸡群成为遗传学家研究 MHC的热点,并取得了很大的成效。人类已经用 MHC分子的特性成功鉴定了许多病原的HLA限 制性表位,这无疑对于研究基因工程疫苗以及免疫 机制提供了丰富的资源库。然而对于鸡MHC的免 疫学功能的研究还有待深入。加深对MHC结构的 认识,通过现有的资源进行病原表位的鉴定,功能基 因的研究。在此基础上我们才能够从机制上充分了 解MHC分子的免疫功能和遗传特性,为抗病育种 和疫苗的发展提供宝贵的资源。
参考文献:
[1]Kaufman J,Milne S,Gobel


invari—

chain,CLIP)可以和所有的MHCⅡ类分子在抗


原结合槽结合,阻止内源性抗原与其结合。Ye

等[133用新城疫病毒F蛋白343位表位序列取代了 CLIP,并没有影响MHCⅡ类分子的组装。Heri M 等D43解析的B19和B21单倍型争L分子结合的肽 来自线粒体,细胞溶质和膜蛋白。这种现象的发生 解释为MHC II类分子可以交叉递呈,即通过胞质 溶胶途径降解的肽被转运到ER和新合成的MHC Ⅱ类分子结合或者内源性肽转运到内体中,通过高 尔基体复合物结合到MHC 11类分子。关于MHC Ⅱ类分子结合基序的研究很少。Cumberbatch J


等[15]解析了B19单倍型B—L分子上结合的30个短 肽的序列,通过分析发现结合肽的P。和P。出现频率 最高的氨基酸分别为Leu(72.7%)和Glu(50%),初 步推测P;和P。是B19单倍型MHCⅡ类分子的主要 锚定位置。同时还解析了5个源于鸡合胞体病毒蛋 白含有重叠区域的短肽。这是首次对B-L限制性病 毒表位的描述。Haghighi


W,et a1.The chicken



locus

is



minimal essential major histocompatibility 1999,401(6756):923-925.

complex[J].Nature,

[21

Koch I

M,Camp S,Collen from B2


T,et

a1.Structures of

an

MHC class
peptide

molecule

chickens illustrate

promiscuous

R等[16]用肽库扫描的

binding[J].Immunity。2007,27(6):885—899. [3]Salomonsen J,Marston D,Avila
D,et II

方法首次鉴定了H5亚型禽流感病毒血凝素抗原的 双特异性T细胞表位H5246-260(WTILKPSDTIN— FESN)。在病毒与宿主的对抗中,病毒还通过调节 MHC分子在细胞表面的表达来逃避机体的免疫, 如马立克病病毒(Marek's
disease virus,MDV)通过

a1.The

properties

of the

single chicken MHC classical class
indicate
an

alpha chain(PrLA)gene
isotype

ancient origin

for

the

DR/E—like

of class

II

molecules[J1.Immunogenetics,2003,55(9):605—614. [43
Kaufman J.Co-evolving for nonmammalian 50(3-4):228-236.
genes in

MHC haplotypes



the”rule”

vertebrates?[J].Immunogenetics,1999,

上调MHCⅡ类分子在感染细胞表面的表达,使T 细胞活化增殖,从而增加产生完整病毒的细胞和易 感的活化T细胞之间的接触机会而利于病毒的传
播‘17。18]。
2.3


[5]Ewald



J,Livant



J.Distinctive polymorphism of chicken complex class



FI(major histoeompatibility

I)molecules[J1.

Poultry Sci,2004,83(4):600-605.

[6]

Kaufman J.The simple chicken major histocompatibility com— plexI life and death
in

MHCⅣ类分子的功能

the face

of

pathogens

and

vaccines[J].

对于&G基因编码的MHCⅣ类分子的功能还
不是很明确。Salomonsen J等[1鲴通过研究发现Ⅳ

Philosophical Transactions

of the Royal Society of London,

2000,355(1400):1077-1084.

[7]Shaw I,Powell
histories of the
trate



J,Marston D

A,et

a1.Different evolutionary
genes

类分子不仅分布在鸡的红细胞表面,外周血中的B 细胞和T淋巴细胞,法氏囊的B细胞和胸腺细胞以 及盲肠扁桃体上都有MHCⅣ类分子的存在。初步 推断B—G分子在法氏囊中B细胞的选择上具有重 要的作用。此外,B-G基因编码的MHCⅡ型跨膜蛋 白含有免疫受体酪氨酸样的抑制基序(immunore—
ceptor

tWO

classical class I
within the

BFI

and

BF2 illus—

drift

and

selection

stable MHC haplotypes of

chickens[J].J Immunol,2007,178(9);5744—5752. [8]ONeill A M,Livant E J,Ewald S J.The chicken BFl(classieal
MHC ClaSS”gene shows evidence of selection for
expression diversity in

and in

promoter

and signal peptide

regions[J].Im—

munogenetics,2009,61(4):289—302.

tyrosin}based inhibitory motifs,ITIMs)[¨,

[9]Wallny
single



J,Avila D,Hunt



G,et a1.Peptide motifs

of

the

该基序在蛋白酪氨酸磷酸酶的作用下发生磷酸化, 传递抑制信号,抑制NK细胞的活性。最新的研究 表明在鸡疱疹病毒2型(gallid
herpesvirus一2,

dominantly

expressed class I response the
to

molecule explain the strik。
virus in Sciences

ing MHC—determined

Rous sarcoma

chick— of the

ens[J1.Proceedings
United
States of

of

National Academy of

America,2006,103(5):1434—1439.
L,et a1.v—src

GaHV一2)感染的早期,BGl通过调节淋巴样细胞的
应答性而抵抗该病原的感染呦]。

[10]Hofmann A,Plachy J,Hunt
carboxy—terminal
peptide is

oncogene-specific
against Rous

immunoprotective

万方数据

侯艳霞等:鸡主要组织相容性复合体的结构与功能研究进展
sarcoma growth
in

115

chickens

with

MHC class



allele B-F1



[16]Haghighi H R,Read L R,Haeryfar S M,et a1.Identification
of


[J3.Vaccine,2003,21(32):4694—4699. [11]Liu G,Wang Q,Tong T,et a1.Construction
test

dual—specific
avian



cell

epitope in

of

the

hemagglutinin antigen of

and

functional

an

h5

influenza

virus

chickens[J].PloS One,2009,4

of



chicken MHC一1(BF2*15)/peptide

tetramer[J].Vet

(11):e7772.

Immunol Immunopathol,2008,1 22(1-2):卜7.

[17]Dalgaard T,Boving M K,Handberg


K,et

a1.MHC

expres—

[12]Yah



Q,Wu Z M,Fang Q M,et a1.Reconstruction of
BF2 protein

sion

on

spleen lymphocyte subsets

in genetically resistant

and

chicken

complex and identification from avian influenza

of

binding hemag-

susceptible chickens infected with Marek7s disease Viral Immunol,2009。22(5):321?327.

virus[J].

nonamer peptides

derived

virus

glutininFJl.Vet Immunol Immunopathol,2008,126(1—2)l
91—101.

[183

Niikura M,Kim T,Hunt H

D,et

a1.Marek's disease

virus up-

regulates major histoeompatibility complex class II cell surface

E133

Ye H,Xu F Z.Yu
gomerization

W Y-The intracellular localization

and

oli—

expression in infected 219.

cells[J].Virology,2007,359(1):212—

of chicken invariant chain with major histoeom-

patibility complex class II (8):1594-1600.

subunits[J].Poultry Sci,2009,88

[19]Salomonsen J,Dunon D。Skjodt K,et a1.Chicken major histo—
compatibility complex-encoded
B-G antigens
are

found

on

[14]Haeri
tides

M,Read



R,Wilkie B N,et a1.Identification of

pep—

many cell

types

that
the

are important

for the irrrthune

system[J].
of the

associated with chicken major histocompatibility complex
II

Proceedings ed States

of

National Academy of Sciences

Unit—

class

molecules of B21

and

B19

haplotypes[J3.Immunoge—

of America,1991,88(4):1359—1363.
R L
to

netics.2005,56(11):854-859.

[20]Goto
I,et



M,Wang Y,Taylor

Jr,et a1.BGl

has



major
in the

[15]Cumberbatch J

A,Brewer

D,Vidavsky
II

a1.Chicken major

role in MHC-linked

resistance the

malignant lymphoma

histocompatibility complex class
type present

molecules of the B haplo—

chicken[J].Proceedings of
of

National Academy of

Sciences

self

and

foreign

peptides[J].Animal Genetics,

the United States

of

America,2009,106(39):16740-

2006。37(4)。393—396.

16745.

Progress

on

Structure and Function of Chicken Histocompatibility Complex
Veterinary Research

Major

H OU Yan—xia.WANG J ing—fei
(State Key Laboratory of Biotechnology,Harbin Chinese Academy of
Agricultural Institute,

Sciences,Harbin,HeilongJiang,150001,China)

Abstract:Chicken major histocompatibility complex(MHC)is the molecular basis of antigen presentation, the peptide binding properties of which
can

be used

to

predict T cell epitope and explain the mechanism of
struct
ure

resistance of different haplotypes.In this

paper,the

characters of chicken MHC I

molecules
ana-

were described,and the differences of MHC molecular

structure

between chicken and mammal were

lyzed,and the functions of MHC I,MHCⅡand MHCⅣduring the process of immune response were also reviewed. Key words:chicken;major histocompatibility complex;strcture;function

万方数据


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