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头颈部黏膜恶性黑色素瘤的治疗与预后研究进展


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中华现代眼耳鼻喉科杂志

Chinese Journal of Modern Eye Ear Nose and Throat 2008 年第 5 卷

第4 期

?综

述? 头颈部黏膜恶性黑色素瘤的治疗与预后研究进展
屈 学( 综述) , 扬占泉(

审校)

[ 摘要] [ 关键词]

头颈部黏膜恶性黑色素瘤的 发病率 低, 但 其组织 病理学 恶性 度高, 预后 差。本文 简要 综述 了其 临床 病理 学特

点、 治疗进展及影响预后的主要因素。 恶性黑色素瘤; 头颈部黏膜; 治疗与预后 R363123 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1681 - 6412( 2008) 04 - 0312 - 04

[ 中图分类号]

恶性黑色素瘤( 简称 恶黑) 恶性 程度高, 主 要发 生在皮肤, 原发 于 头 颈 部 黏膜 的 恶 黑 少 见, 自 1885 年 Lincoln 报道第一例头颈部黏膜恶黑以来, 至今文 献报道仅近千例。 本病 发 生率 很低, 全 身及 头 颈部 恶黑分别为 2% 左右和 613 %
[ 1]

区, 声门 区 少 见, 目 前 尚 未 见 声 门 下 区 恶 黑 的 报 道
[ 4]

。该病临床症状与 肿瘤 部位、 大小 及病 程长 短

有关。由于其发病部位大多隐蔽, 早期症状不明显, 也无特异性, 常常延 误 诊断。 鼻腔 鼻窦 恶黑 患者 常 表现为患侧鼻塞和 鼻衄, 疼 痛 和面 部变 形多 见于 晚 期病例。约 35 % ~37 % 的 口腔 恶 黑 患 者 发病 前 有 黏膜色素 沉 着症 存 在
[ 5]

。近年来, 发病率有

逐年增加的趋势。美国九所肿瘤登记处的人口资料 ( 1973 ~ 1991 年) 显示, 口腔、 鼻腔 黏 膜恶 黑 的年 发 病率分 别 为 01012 /10 万 和 01018 /10 万, 总的 口 鼻 黏膜恶黑年 发病 率 为 01041 /10 万
[ 2]

, 肿 瘤 生 长 较快, 易 出 现 溃
[ 6]

疡及侵犯邻近骨骼、 肌肉或神经, 引起相应的临床症 状。病期几周到两年不等, 以 1 ~ 个月多见 5 见
[ 5]

。种 族 间的 发
[ 3]

。易

病存在一定差异, 在日本, 该病的发病率占全身恶黑 的 25% ~ 33% , 而在西方人种中不到 2% 。 头颈部黏膜组 织 恶黑 的发 生与 皮肤 恶 黑一 样, 起源于由神经嵴衍生并迁移而来的黑素细胞。其确 切病因还不清楚, 可能与吸烟、 饮酒等不良刺激因素 有关。日光照射仅 与皮 肤 恶黑 的发 病相 关, 而 对黏 膜恶黑来说则并不太重要 1 临床观察 该病以男性多 见, 平 均发 病年 龄比 皮肤 恶 黑大 20 岁, 50 岁以上 年 龄组 占 50% ~ % , 20 岁 以 下, 78 特别是少儿发病非 常少 见, 迄 今为 止文 献报 道 发病 年龄最小的是 1 例 8 个 月 黑人 女婴, 患 病后 经 治疗 无瘤生存到 415 岁 占 70%
[ 3] [ 1] [2]

发生区域淋巴结和 远处 转移, 尤以 口腔 黏膜 恶黑 多 , 文献报道
[ 1]

总的区域 淋巴 结转 移率和 远处 转

移率分别为 3314 % 和 40% , 有 1817% 的患者就诊时 即存在区域淋 巴 结转 移, 1614% 的区 域淋 巴 结转 移 发生在治疗后。 2 诊断和鉴别诊断 该病的诊断, 首先 要排 除 来自 其他 部位 恶黑 的 局部转移。一般来 说, 原发 性 恶黑 常累 及肿 瘤表 面 的黏膜, 色素形成较 多, 且主 要集 中 在原 发灶, 而 转 移性恶黑的黏膜层常完整, 色素形成少, 分布范围广 泛, 常累及头颈部多 个器 官组 织
[ 7]



。对 色素 性恶 黑

较易诊断, 镜下构成该 病的 瘤 细胞 与皮 肤恶 黑无 明 显区别, 细胞中可见 典 型的 黑色 素颗 粒。对 无色 素 性恶黑, 需要与低分 化鳞 癌、 小细 胞 癌、 淋巴 瘤和 某 些软组织肉 瘤 ( 横 纹 肌 肉 瘤、 管 肉 瘤 或 神经 内 分 血 泌性肉瘤 ) 相 鉴 别
[ 8]

。不同部位的发病年龄有所不

同, 鼻腔鼻窦黏 膜 恶黑 的 发 病年 龄 较 大, 50 岁 以 上 , 口腔恶黑的发病年 龄则较 小, 小于 40 岁
[ 1]

者占 82%

。头颈部各处黏膜几乎 都可发 病, 但发

。 可 借 助 电镜、 殊 染色 法 发 特

病部位存 在 明显 差 异, 以 鼻 腔 鼻 窦 及 口 腔 最 多 见, 咽、 喉和食 管 很 少 见, 上 鼻 甲 甚 或 嗅 区 罕见。 在 口 腔, 以腭和齿龈常见, 尤以硬腭和上齿龈在口腔黏膜 恶黑发病中居首 要位 置, 而 软腭、 和口 底 则少 见。 舌 在鼻腔、 鼻窦, 81% 的发病在鼻腔, 其中以鼻甲多 见, 其次 为 鼻 中 隔
[ 1]

现色素颗粒或免疫组化检测发现特异性肿瘤标记蛋 白来进行诊断和 鉴别 诊 断。免疫 组 化分 析表 明, 该 病瘤细胞抗波形纤维蛋白 抗体和 NKI /C - 3 抗 体均 呈阳性反应, 对 S - 100 蛋白 和 HMB45 呈强 阳性 反 应, 而且口腔黏膜恶黑细胞对抗 S - 100 蛋白。亚基 抗体的反应具有特异性
[ 9]

。大 多数 喉 恶 黑 发生 在 声 门 上



头颈部 CT 或 MRI、 线胸片和腹部超声检查可 X
作 者单位 : 130012 吉 林长 春, 吉林省 第四 人民医 院

早期发现病变, 了解肿 瘤范 围 及有 无区 域淋 巴结 或

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Chinese Journal of Modern Eye Ear Nose and Throat 2008 年第 5 卷 取得了很好的局部控制效果
[ 13 ]

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远处转 移, 有 助 于 临床 分 期。 Harwood 等 将 黏 膜 恶 黑分为三 期
[ 4]

。 此外, 放疗作 为术

: Ⅰ 期: 病 变 局 限; Ⅱ 期: 有 区 域 淋 巴

后辅助治疗, 可防止 术后 复发, 延长 患者 生存 时 间。 有报道手术联合 放疗 者 平均 生存 期( 43 个月 ) 高 于 单纯手术治疗者( 31 个月) 313 化疗
[1]

结转移; Ⅲ期: 有远处转移。头颈部黏膜恶黑以Ⅰ期 患者占大多数 ( 7513% ) 。若 从发 病部 位来 看, 在鼻 腔鼻窦恶黑中, Ⅰ期占 8612 % , 而在口 腔恶 黑中, 则 以Ⅱ期多见 3 311 治疗 手术治疗 治疗 头 颈部 黏膜 恶黑 的主 要 有效
[5] [1]



化疗对头颈黏膜恶黑几乎无效果, 作为



辅助或姑息治疗的 方法, 单 药 或多 药联 合化 疗治 疗 局部未控或复发, 其 结 果令 人失 望。可 用的 化疗 药 物很多, 常用 的 有 DTIC、 CCNU、 CDDP、 - FU 及 左 5 旋苯丙氨酸氮芥等, 虽可取得暂时缓解, 但均无延长 患者生 存 的 确 切 疗 效
[ 14]

方法是行肿瘤根治 性切 除, 其 疗效 明显 优于 其 他非 手术治 疗 方 法。 Lee 等 比较了 肿瘤根治 性切除 术、 局部切除术和放化 疗 方法 治疗 头颈 黏膜 恶 黑的 结果, 发现分别 有 6 /15 例、 /11 例和 0 /8 例达 到局 1 部控制。现代外科 技术 的 发展, 已 有可 能在 首 次治 疗时, 做到肉眼下将肿 瘤 整块 彻底 切除 并达 到 安全 切缘。过去认为切缘距肿瘤 的各 个方向 应为 5 cm, 这在头颈部黏膜恶黑的治疗中很难达到, 事实上, 近 20 年来, 在保 证 切缘 无 痛的 情 况 下, 建 议 恶黑 的 切 缘越来越接近肿瘤。因为手术切除范围与患者的预 后并无直接关系, 根据 肿 瘤浸 润程 度切 除包 括 肿瘤 以外 015 ~ 310 cm 的组 织已经 足够, 手 术后 的 结构 和功能 缺 损 可 用 各 种 肌 ( 骨 ) 皮 瓣 修 复, 有 学 者 认 为
[4]

。 近 来, 有 些 学 者

[ 15 , 1 6]



区域灌注左旋苯丙氨酸氮芥化疗加热疗 ( 39 ℃ ~ 42 ℃) 的 方 法 用 于 临 床, 总 有 效 率 达 78 % 。 日 本 学 者
[ 17 ]

采用化疗激 素疗 法, TAM 联合 DTIC、 CDDP 及

MCNU 治疗头颈黏膜恶黑, 取得了良好的近期效 果, 6 例患者治疗 10 ~ 个 月 后, 肿瘤 完 全 消 失 3 例, 37 肿瘤缩小一半以上 2 例, 仅 1 例无效。 314 生物治疗 已有 确切 依 据表 明生 物免 疫疗 法 对控制恶黑生长具有重要作用。使用恶黑疫苗治疗 Ⅰ期及Ⅱ期恶黑肿 瘤已 全部 切除 的 患者, 其 缓解 期 可达两年以上, 总的存 活期 是未接 种者 的 2 倍( 89 / 44 个月) , 甚至对部分进展期的患 者, 亦可使病 变消 退或减 缓 转 移 性 病 变 的 发 展, 延 缓 术 后 复 发
[ 1 8]

, 近年来患者 5 年生 存率 的改 善应 归功 于 外科



技术的进展和为根 治性 手 术保 驾的 各种 术中、 术后 监测和护理手段 的 提高。 若出 现颈 淋巴 结肿 大, 患 者无远处转移发生, 大 多 数学 者主 张应 行根 治 性颈 淋巴结清扫术。也有少数学者认为患者颈淋巴结肿 大的出现, 预示着肿瘤病变的进展和播散, 颈淋巴结 的清扫并不能提高患者的生存时间。对术后复发的 处理, 只要患者条件 许可, 无远 处转 移, 最好 的 方法 仍是再次手术切除。虽然很多患者最终都是死于本 病, 但也有一 些 患 者 经 过 再 治 疗 能 存 活 很 长 时 间。 有些学者
[ 5 , 6, 10 ]

Von Sussow 等对 51 例 恶黑 患 者于 病 损内 注 射精 制 天然人淋巴细胞 IFN - α及重组 IFN - α b, 结果 24 2 例被 注射 的肿 瘤结 节 完全 或部 分消 退, 9 例 注射 部 位 淋 巴 引 流 区 域 外 的 结 节 消 退。Lié nard 等
[ 15 ]



道, 对高危患者单用左 旋苯 丙 氨酸 氮芥 治疗 失败 的 患者, 联合大剂量 rTNF - α和 rTFN - γ与左旋 苯丙 氨酸氮芥治 疗, 疗效 令 人 鼓 舞, 有 效 率 为 100 % , 完 全缓解率 达 90% 。目 前 免 疫疗 法 用 于 治 疗黏 膜 恶 黑的资料不多, 现有的 仅仅 是 应用 卡介 苗治 疗的 散 在报道。但是, 大量实 验和 临 床应 用免 疫疗 法治 疗 皮肤恶黑的丰富资 料, 为头 颈 部黏 膜恶 黑的 免疫 治 疗提供了坚实的基础, 可以预料, 免疫疗法及其与手 术或化放疗的联合应用将是今后治疗头颈部黏膜恶 黑最有前途的有效方法之一。 4 预后 本病预后较差, 平均生存期 为 2 年, 5 年生 存率 约( 25 ± % 4)
[ 2]

对局部复发者实施挽救性手术, 局部

控制成功率达到 1815% ~ 3112% 。 312 放疗 以往认为恶黑对放疗不敏感, 放疗仅用 于切缘阳性、 颈淋巴结转移、 复发或晚期患者的辅助 或姑息治疗。最近 的研 究 发现, 恶 黑细 胞的 放 射敏 感性不是不变的, 通过 改 进放 疗技 术和 在每 一 疗程 中采用高剂量疗法, 可 对 控制 肿瘤 生长 或复 发 发挥 作用。在 Gilligan 经仔细选择的 28 例鼻腔鼻窦恶黑 病 人 中, 经 过 放 疗, 局 部 控 制 率 达 到 61%
[ 12 ] [ 11 ]

。其预后差可能有以下因素: ( 1 ) 早

。近

期缺乏典 型症 状, 临 床 医 生 对 该 病 缺 乏 一 定 认 识; ( 2) 由于周围解剖关系的 限制 常难 以保证 足够 的切 缘, 术后易复发; ( 3 ) 肿瘤 组 织 学恶 性 度 高, 侵 袭 力

来, 采用超分割 放 疗技 术, 局 部控 制 率 可 达 44% ~ 61% 。更有学者使用中子束 治疗Ⅲ期 皮肤恶 黑,

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强, 且黏膜淋 巴、 管 网 丰 富, 易 早 期 播 散 和 转 移; 血 ( 4 ) 患 者 年 龄 大, 病 期 较 晚, 且 免 疫 功 能 低 下。 无 疑, 肿瘤分期对患者 的预 后很 重 要
[ 2]

很大程度的更新, 但 其 预后 仍不 理想。 影响 其预 后 的主要因素有临 床分 期、 病变 部 位、 肿瘤 浸润 深 度、 区域淋巴结转移及治疗方法。随着临床病理学及肿 瘤分子生物学研究 的进 展, 选 择合 理适 宜的 治疗 方 法, 头颈部黏膜恶黑的预后将会有重大的改善。
[ 参考文献]
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。发病 部 位也

是影响预后的一个 重要 因 素, 发生 在鼻 窦者 预 后最 差, 其次是口腔、 咽, 而 发生 在鼻 腔和 喉黏 膜 恶黑 下 者预后较好 重要 因 素
[ 1 , 4]

。肿瘤浸 润深度 是影 响生存 的 另一 。 Lee 等 发 现 肿 瘤 浸 润 深 度 超 过

[ 5 , 19 , 20]

017 cm 时与患者生存呈负相关。 Shah 等报道 74 例 头颈 部黏膜 恶黑, 发 现当 肿瘤深 度小 于 015 cm 时, 生存 率 为 30% , 016 ~110 cm 时, 生 存 率 下 降 至 18% , 超过 110 cm, 生存 率仅 10%
[ 19 ]

。治 疗方 法对

预后也有一定影响, 手 术 治疗 的效 果明 显优 于 单纯 效疗、 化疗或生物 治疗。 但是 手术 与其 他方 法 的联 合治疗是否明显优 于单 纯 手术 治疗, 尚 无明 确 一致 的结论。多数学者 认为, 以手 术为 主联 合治 疗 的效 果较 好, 但 有少 数学 者, 如 Freedman 等 发现 手术 与 放疗 联 合 治 疗 的 3 年 和 5 年 生 存 率 ( 分 别 为 6017% 、 3412 % ) 并 不 优 于 单 纯 手 术 治 疗 ( 分 别 为 75% 、 6113% ) 。局 部 复 发 特 别 是 反 复 复 发 是 患 者 迅速死亡的主要原 因, 也 可作 为预 测患 者远 处 转移 发生的一个因 素。在 Lee 等报 道的 20 例 发 生远 处 转移患者中, 15 例存 在局 部复发 ( 75% ) ; Stern 等的 报道也发现, 在 37 例有远处 转移 者中, 24 例存 在局 部复发( 6419 % ) , 同时还发现在获得长 期生存的 10 例患者中, 无复发生 存 占 9 例。因 而防 止局 部 复发 对提高患者长期生存至关重要。与头颈部皮肤恶黑 不同, 区域淋巴结转移 对 患者 长期 生存 的影 响 并不 明显。Stern 等 报 道, 淋 巴 结 阳 性 者 5 年 生 存 率 为 2816% , 而 阴 性 者 为 3413% , 两 者 无 明 显 差 异。 Guzzo 报道的结果与 此相 似。其原 因可 能是 由 于该 病严重的局部病变, 使 得 区域 淋巴 结转 移的 出 现并 不能改变其病程, 进而 影响 患者 的 生存 结果。 但最 后的结论尚有待更 进一 步 的观 察, 因为 该病 总 的生
12 11 10 9 8 7 6 5

Lee SP, Shimizu KT, Tran LM, et al. Mucosal melanoma of the head and neck: the impact of local control on survival. Laryngoscope, 1994, 104( 2) : 121 - 126. Anders en LJ , Berthelsen A, Hansen HS. Malignant melanoma of the upper respiratory tract and the oral cavity. J Ot olaryngol, 1992, 21 ( 3) : 180 - 185 . Billings KR , Wang MB, Sercarz J A, et al. Clinical and put hologic di s2 tinction bet ween primary and metustatic muwsal melanoma of the head and neck. Otholaryngol Heacl Neck Surg, 1995 , 112( 6) : 700 - 706. Stern SJ, Gaillamondegui OM. Muwsal melanoma of the head and neck. Head Neck, 1991, 13( 1) : 22 - 27. Fujita S, Takahashi H, Tsuda N, et al. Immunohistochemical localiza2 tion of S - 100 protein and its s ubunits i n melanotic lesions in the oral mucosa and s kin. J Oral Pathol Med, 1991 , 20( 9 ) : 429 - 432. Guzzo M, Grand C, Licitra L, et al. Mucosal malignant melunoma of head and neck: forty2eight cases treated at lstitllto Nazionale Tumori of Milan. Eur J Surg Oncol, 1993, 19( 4 ) : 316 - 319. Gilligan D, Slerin NJ. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nosal cavity and si nuses, Br J R adiol, 1991, 768 ( 64 ) : 1147 - 1150. Trotti A, Peters LJ. Role of radiotherapy in the primary management of mucosal melanoma of the head and neck. Semia Surg Oncol, 1993, 9( 3) : 246 - 250 .

存率也非常低。从 现有 资 料来 看, 在获 得长 期 生存 的病例中, 未发现有性别差异存在。其他一些因素, 如患者发病年龄、 肿瘤细胞学类型、 生长方式及有无 溃疡等, 其有关资料太少, 对本病的预后意义有待进 一步研究探讨。 5 结语 头颈部黏膜恶 黑的 发 病率 低, 多采 用以 手 术为 主的 综合 治疗。近 20 年来, 尽管 在影 像学 诊断、 外 科技术及免疫治疗 方面 进 展很 快, 许多 观念 也 有了
15 14 13

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18

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( 编辑: 杨

熠)

青光眼包裹滤过泡临床研究
路向红
[ 摘要] 青光眼包裹滤过泡是青光眼滤过手术后出现的一 种常见滤过 泡类型, 对患者 滤过术 后的眼 压控制 以及滤 过手

术远期成功率有显著影响, 人们一直试图明确它的发生机制, 了 解与发 生有关 的危险 因素以 及探讨 有效的 治疗方 法, 提 高手 术的成功率。其中一些已应用于临床, 但这些药物和方法也有其不足之处, 应用不慎会 带来一些负 面效应。正确评 价及合理 使用它们非常重要。 [ 关键词] 青光眼; 滤过手术; 滤过泡; 包裹 R775 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1681 - 6412( 2008) 04 - 0315 - 03

[ 中图分类号]

滤 过手 术 是治 疗 青光 眼 术式 中 最常 用 的 方 法 。1982 年 Van Buskirk
[1]

或葡萄膜炎等因素 的影 响, 偶 有迟 发性 滤过 泡包 裹 发生。发生包裹性滤过泡后患者的主要临床表现是 原有的功能性滤过 泡形 态发 生改 变, 滤 过泡 变为 高 度隆起、 局限圆顶状、 泡壁厚且张力大, 边界清晰, 滤 过泡表面和周围 充血 明 显; 可伴 有眼 压升 高。患 者 常诉眼部不适、 异物感。 术后滤过泡包裹的发生率与患者种族、 年龄、 性 别构成、 青光眼类型、 前青 光眼 用 药、 术 术前 激光 治 疗、 手术者的手术技巧、 手术中抗代谢药物的使用等 众多因素的不同有关。大多数文献报道的发生率介 于 10 % ~ 20% 之间。 2 211 发生因素 手术前状况 多 项研 究 表明 男性 发生 率较 女

首次 对包 裹 性滤 过 泡

进 行了 报道。 目前 对 包 裹性 滤 过 泡 诊 断 仍 然 是 通 过 患者 的 滤 过 泡 形 态 。定 义 是 : 青 光 眼 滤 过 手 术 后 3 个月 内出 现, 形 态 表 现 为高 度 隆 起、 壁 厚 且 泡 紧 张、 顶 状 的 滤 过 泡 圆
[ 2]

。在包裹 性滤 过泡形 成

早 期患 者 的 眼 压 可 维 持 在 正 常 范 围 内 , 然 而 许 多 患 者会 出现眼 压 增高 。 滤过 手 术 后 滤 过 泡 瘢 痕 化 与 成纤 维细胞 增 生 有关 , 这 已 被 大 家 公 认。 然 而, 滤 过泡 瘢 痕 化 后 滤 过 泡 形 态 变 为 扁 平 , 包 裹 性 滤 过 泡表 现为高 度隆 起 ; 5 - 氟 尿 嘧 啶 ( 5 - FU) 可 以 降 低滤 过泡瘢 痕化 发 生 率 却 对包 裹 性 滤 过 泡 的 发 生 无明 显影响 。由 此 研 究者 们 推 断 引 起 包 裹 性 滤 过 泡的 成纤维 细胞 类 型 与 导 致滤 过 泡 瘢 痕 化 的 成 纤 维细 胞 类 型 是 不 同 的, 前 者 主 要 合 成 非 收 缩 性 胶 原, 后 者 主 要 合 成 收 缩 性 胶 原 。因 为 5 - Fu 主 要 作用 于 产 生 收 缩 性 胶 原 的 成 纤 维 细 胞, 所 以 对 包 裹性 滤过泡 的影 响不大 1 临床特点 包裹性滤过 泡最 常 发生 于 滤 过手 术 后 的 2 ~ 8 周, 一般 不 超 过 3 个 月
[ 4 ~7 ] [ 3]

性高, 年轻患者发生率高于老年患者, 可能因为年轻 患者成纤维细胞增长活跃。 患者在滤过手 术之 前使 用的 青 光眼 药物、 部 眼 激光治疗、 既往的眼部 手术 史 以及 对侧 眼是 否曾 发 生滤过泡包裹均可能与包裹滤过泡的形成有关。 ( 1) 药物: 长期 局 部 使 用青 光 眼 药 物 会使 滤 过 手术的成 功 率 降 低 已 得 到 多 项 研 究 证 实。 Richter 等
[ 8]



。由 于 其他 内 眼手 术

发现术前 长期 局 部使 用 β受 体 阻 滞 剂和 拟 交

作 者单位 : 137000 吉 林白 城, 白城中 心医 院眼科

感类药物也会导致 包裹 滤过 泡发 生 率升 高, 长期 局


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