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青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展


文章编号: 1004-

5422( 2010) 03- 0199- 06

青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展
郭晓强 , 甘
1

亚 , 张信中 , 颜

1

2

军, 姚
610106;

1

>


1

( 1 成 都大学 生物产业学院, 四川 成都

2 中国医药集团 四川抗菌素工业研究所有限公司, 四川 成都 610051) 摘 要: 以青霉素为原料经过化学方法扩环半合成头孢菌素中间体包括 7 ADCA、 GCLE( GCLH) 、 羟基头孢烯、 3

3 环外亚甲基头孢烷酸 和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮. 在此基础上综述了各 中间体合成相 关头孢菌 素品种, 以 及由青霉素扩环制备头霉素和 1 氧头孢菌素的研究进展. 同时 , 针对目前该领域的发展状况提出了适合国情 的 由青霉素半合成头孢菌素一 些思路和建议. 关键词: 青霉素 G; 头孢菌素; 半合成; 扩环 中图分类号: R978 1 + 1 文献标识码: A

0





工业化生产的仅限于 1 碳头孢菌素( 1 carbacephalos [ 5, 6] porin) 类的氯碳头孢菌素等少数几个品种 , 但因 其产量较低而不适合于大规模生产. 1. 2 头孢菌素半合成
[6]

自 1929 年, Fleming 偶然发现青霉素以来, 科学 家们为了克服青霉素抗菌谱较窄、 易引起过敏性休 克和性质不稳定等缺点, 在继续对青霉素进行研究 的同时不断努力寻找更好的抗生素. 1945 年, Brotzn 在对意大利的 Sardinia 近海污水进行药物研究时发 现了一种对革兰氏阳性细菌( G ) 和革兰氏阴性细 菌( G ) 有强抑 制的头孢菌素 ( Cephalosporin) . 头孢 菌素的发现和使用对人类抗感染 治疗具有重要意 义. 但尽管人们经过大量的努力, 头孢菌素仍然难以 达到青霉素的发酵水平, 且面临头孢菌素发酵产物 混合物分离和纯化难度大等诸多问题. 1963 年, Mor in 等首先将青霉素 G 或青霉素 V 氧化, 扩环为 3 去 乙酰氧基头孢菌素, 再以五氧化二磷去侧链, 转化为 7 氨基脱乙酰氧基头孢烷酸( 7 ADCA) , 从而证明由 青霉素母核扩环制备头孢母核的可行性, 此方法为 廉价的青霉素转化为较高附加值的头孢菌素提供了 可能 . 从此, 半合成头孢菌素产量以及品种不断 增加, 目前已发展到第四代头孢菌素共计 50 余种, 其品种数量居各类抗生素首位
[ 3] [1, 2] +

1. 2. 1 以 7 ACA 为母核半合成头孢菌素. 7 ACA 主要是由头孢菌素 C( CPC) 经化学法或 酶法裂解得到, 可对其进行相关结构改造制备各类 头孢菌素. 同时, 由于其市场价格相对便宜等原因, 7 ACA 仍然是半合成头孢菌素的主要中间体. 1. 2. 2 青霉素扩环半合成头孢菌素. 20 世纪 70 年代, 随 着 内酰胺抗生素作 用机 理和构效关系研究的显著进步, 研究人员开始探索 内酰胺母核修饰的可能性, 并开始研究利用经济 的青霉素 G 为原料经扩环制备而得头 孢菌素中间 体, 如, 7 ADCA、 GCLE( GCLH) 、 羟基头孢烯、 环外 3 3 亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮等, 并以此来半合成头孢菌素类、 氧头孢菌素类和头 1 霉素类等新型抗生素.

2

青霉素扩环制备 C3 位功能化头孢

.

菌素中间体合成及应用
在对头孢菌素半合成过程中除了 C7 位的修饰 以外, C3 位取代基改变及功能化将影响药物动力学 性质、 药物溶解性和生物活性等, 因此对 C3 位改造 成为头孢菌素半合成的重要途径 .
[3]

1
1. 1

头孢菌素主要合成方法
头孢菌素的全合成 1966 年, Woodward 首次在实验室全合成了头孢
[ 4]

菌素 C 和先锋霉素 I 号 , 而目前能用全合成方法
收稿日期: 2010- 06- 23. 作者简介: 郭晓强( 1972

) , 博士研究生, 副教授, 从事抗菌药物的研究与开发.

& 200 & 2. 1 7 ADCA 的合成及应用

成都大学学报( 自然科学版)

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ADCA, 该合成 的关 键点 是酶 法裂 解侧 链. 通 过 7 ADCA 可以合成当前全球半合成抗生素销售前列的 头孢氨苄( cefalexin) 、 头孢拉定( cefradine) 、 头孢羟氨 苄( cefadroxil) 等产品( 见图 1) .

目前, 采用青霉素工业盐扩环转化成 7 苯乙酰 胺基去乙酰氧基头孢烷酸( 7 ADCA) 的工艺已经很 成熟, 大 部分 的 医 药 企 业 都 采 用 此 路 线 合 成 7

图 1 以 7 ADCA 为原料半合成的主要品种

2. 2

GCLE 和 GCLH 的合成及应用 7 苯乙酰胺 3 氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯

头孢烷烯酸二苯甲酯( diphenylmethyl 7 phenylacetami do 3 chloromethyl 3 cephem 4 carboxylate, GCLH) , 是从 青霉素通过化学转化合成 3 取代的头孢菌素类抗 生素的关键中间体
[7]

( p methoxybenzyl 7 Phenyl acetamido 3 chloromethyl 3 cephem 4 carboxylate, GCLE) 和 7 苯乙酰胺 3 氯甲基

, 其合成路线如图 2 所示.

图 2 GCLE、 GCLH 的合成路线

由于 GCLE 和 GCLH 分子中 C3 位氯甲基的高 活性为合成 C3 位含有不同基团取代的头孢菌素类 抗生素提供了简捷高效的合成方法. 根据药物设计 基本原理, GCLE( GCLH) 可合成得到: ! C3 位含双键 的头孢菌素类抗生素, 如头孢克肟( cefixime) 、 头孢 托仑( cefditoren) 等; ? C3 位含硫甲基的头孢菌素类 抗生素, 如头孢唑啉( cefazoline) 、 头孢曲嗪( cefatriz ine) 等; # C3 位含氮甲基的头孢菌素类抗生素, 如头 孢他啶( ceftazidime) 、 头孢匹罗( cefpirome) 等. 其合成 产品包括了大多数第一代头孢菌素类抗生素到第四 代头孢菌素类抗生素. 图 3 显示了以 GCLE 和 GCLH 为母核半合成的主要品种. 2. 3 3 羟基头孢烯和 3 环外亚甲基头孢烷酸的合
3

孢菌素衍生物 C3 位的乙酰氧基进行修饰制得

[ 5,10]

.

从经济角度考虑, 由廉价的青霉素 G 出发, 扩环转 化为 3 羟基头孢烯是 一条更适合工业化的合 成路 线( 见图 4) . 早期, 研究人员通过氧化环外双键而得到 3 羟 [11] 基头孢烯 , 而 Hamashima 等采用先氧化后环合的 合成策略, 并且使用? 一锅烩%的工艺, 制备的烯醇收 率达到 70% . 由于该工艺使用臭氧氧化, 在生产过 程中存在一定的危险性, 后来新的氧化试剂 RuCl3 HIO4 CuSO4 已经代替臭氧用于氧化双键
[ 13]

, 从而使

烯醇 的 收 率 提高 到 80% . 此 外, 使 用 BiCl3 Sn 或 TiCl4 Sn 做还原性环合 反应得到目标产物, 烯 醇收 率可达 85% . 目前 上 市的 产 品有 头 孢 唑肟 ( cefti zoxime) 、 头孢 布 坦 ( ceftibuten) 、 孢 沙 定 ( cefroxa 头 dine) 、 头孢克罗( cefaclor) 等. 图 5 显示了以 3 羟基头 孢烯和 3 环外亚甲基 头孢烷酸为母核半合成 的主 要品种.

成及应用 3 羟基头孢烯是制备一系列在

头孢烯骨架

C 3 位直接相连 氢或杂原子如氯、甲氧基的口服头 孢菌素抗生素的通用中间体. 其合成可以通过对头

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郭晓强, 等: 青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展

& 201 &

图3

以 GCLE 和 GCLH 为母核半合成的主要品种

图 4 3 羟基头孢烯和 3 环外亚甲基头孢烷酸合成路线

图 5 以 3 羟基头孢烯和 3 环外亚甲基头孢烷酸为 母核半合成的主要品种

& 202 & 2. 4

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丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的合成及应用 丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮中间体是合成 3 开展了大量的以丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮为中间 体的头孢菌素半合成工作, 特别是合成 3 正头孢菌 [ 17] 素化合物 . 图 6 为丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的 合成路线.

位直接与氮、 氧、 硫、 氯等杂原子相连的头孢菌素中 间体, 同时其也是合成 3 羟基头孢烯和 3 环外亚甲 基头孢烷酸两种化合物的重要原料
[ 14- 16]

. T anaka 等

图 6 丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的合成路线

3

青霉素扩环合成头霉素

这些物质的发现开创了对新型化合物 7 甲氧基头 孢菌素的合成研究工作: 氧化侧链酰胺的氮, 随后经 消除反应形成亚胺而 把氧化点转移到 7 位碳 原子 上, 其后立体选择性地在 C7 位引入 甲氧基
[ 18- 20]

1971 年, 研究人员首先从某些链霉菌中发现头 霉素( Cephamycins) 类抗生素, 其特征是在头孢菌素 的 C7 位上具有 用, 并且对 甲氧基, 增强了抗革兰阴性菌的作 内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌素.

.

图 7 为青霉素扩环合成头霉素工艺路线及品种.

图 7 青霉素扩环合成头霉素工艺路线及品种

4

青霉素扩环合成 1 氧头孢菌素
1978 年, Suarato 等
[ 21]

从青霉素亚 砜酯出发, 经

员在氧头孢菌素的合成研究方面做出了重要贡献, [22] 他们提出了许多有用的合成策略 . 目前, 已经有 氟氧头孢菌素( flomoxef) 和拉氧头孢菌素( latamoxef) 两个产品上市. 图 8 为青霉素扩环合成 1 氧头孢菌 素( 1 Oxacephems) 工艺路线及品种.

一个新颖的开环方法制得光学活 性的 4 酰氧基氮 杂环丁烷酮, 从而启发人们以 6 差向青霉素为起始 物合成 7 差向 1 氧头孢菌素. Shionogi 公司的科研人

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郭晓强, 等: 青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展

& 203 &

图 8 以青霉素扩环合成 1 氧头孢菌素的工艺路线与品种

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由于现代发酵技术降低了青霉素的生产成本, 通过将廉价的青霉素 G 经扩环制备而得各种头孢 菌素中间体及其产品符合我国国情. 同时, 通过青霉 素转化为头孢菌素的合成路线对消化我国过剩的青 霉素产品和提高相关产品附加值将起到积极的促进 作用. 但由于我国相关医药企业缺乏技术创新意识, 只停留在上游产品的低水平重复建设上, 技术含量 低、 附加值低的产品过剩, 而技术含量高、 附加值高 的品种不足, 真正意义上的新化学药物研制和开发 尚末形成气候. 基于此, 本文认为在采用青霉素扩环 半合成头孢菌素工艺路线时应注意以下两点: ( 1) 突破青霉素 G 转化的合成工艺技术难点, 运用新理论、 新技术研究和改进工艺, 提高工艺过程 的技术创新性, 从而增加产品的附加值. 同时, 关注 发达国家即将失去专利保护的优秀药物品种, 以此 来开发出一系列我国需求量大的品种. ( 2) 紧跟国外新品种的开发动向, 进行新衍生物 的开发, 并积极从文献上寻找已报道的优秀的 内 酰胺类抗生素的侧链, 将此侧链引入新化合物中, 走 高起点、 快发展的道路.

& 204 &
[ 9] 杨艺虹, 张 22.

成都大学学报( 自然科学版)
珩, 杨建 设. 头 孢菌 素药 物中 间体 GCLE 和 16.

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Research Progress of Semi synthetic Cephalosporin by Ring expansion of Penicillin G
GUO Xiaoqiang , GAN Ya , ZHANG Xinzhong , Y Jun , YAO Qian AN
( 1. School of Bioindustry, Chengdu U niversity, Chengdu 610106, China; 2. Sichuan Industrial Institut e of Antibiotics, China Nat ional Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052, China)
1 1 2 1 1

Abstract: Penicillin G is often utilized as an economical start ing material to synthesize cephalosporin, which needs many intermediates, such as 7 ADCA, GCLE, GCLH, 3 exomethylenecepham, allene carboxylate s azetidinone. Varieties of cephalosporin which are synthesized by various intermediate products were re viewed as well as the progress of preparing cephamycin and 1 oxygen cephalosporin by these intermediates. At the same time, in the light of the current developing situation of this field, some ideas and suggest ions for semi synthetic cephalosporin by penicilliums which are appropriate for China s national condit ions were proposed. Key words: penicillin G; cephalosporin; semi synthetic; ring enlargement


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