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妊娠期急性肾损伤的处理策略


妊娠期急性肾损伤的处理策略
妊娠期急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是危及母婴生命的 高 危 产 科疾 病之一 , 有 报道 显示其 导 致 的孕 产妇死 亡 率 可高 达 16%——42%.

在发达国家与发展中国家,其发生率、病因等存在较大差异。随 着围产期管理水平的提高,妊娠期 AKI 的发生率逐年下降,我国资料 显示

约为0.05%,发达国家在0.01%左右。

尽管妊娠期 AKI 的发生率较以往有所下降, 但是一旦发生则有很 高的母婴死亡率,需要引起我们的高度重视。有报道显示约1%严重子 痫前期(PE)及3%—— 15%溶血、肝酶升高、血小板减少(HELLP) 综合征患者合并 AKI.AKI 是常见的临床综合征, 主要表现为肾功能的 快速下降及代谢废物的蓄积。

2012年改善全球肾脏病预后(KDIGO)组织关于 AKI 临床实践指 南指出:48h 内血清肌酐升高绝对值≥26.5pmol/L(0.3mg/dl) ; 或 较基础值升高為50%(增至1.5倍)或尿量小于0.5ml/(kg?h) ,超过 6h 即考虑为 AKI.妊娠期 AKI—旦发现即应在一般处理的前提下,按 不同病因进行积极的有针对性的治疗。

一、妊娠期肾脏特点

妊娠期肾脏增大,长度增加约1——1.5cm,重量增加约20%.镜下 可见血管和间质容积增加,肾小球体积增大,循环血量增加30%,心排 出量增加30% ——40%,肾小球滤过滤(GFR)在妊娠4周即明显升高, 9 ——11 周达到高峰(较妊娠前增加40% ——60%) ,并维持到36周。

妊娠期血清肌酐、血尿素氮和血尿酸水平均低于非孕期,当三者 分别超过70.7μ mol/L、4.64 mmol/L 和268μ mol/L 应视为异常。妊 娠晚期由于 GFR 滤过率增加,24h 尿蛋白也从60 ——90 mg 增加到 180 ——250mg.

当24h 尿蛋白超过260 mg 时,则被认为异常。妊娠期间血液呈 高凝状态,血小板数量增加、功能增强,β -血栓球蛋白、纤维蛋白 原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加,纤溶系统活性降低,胎盘可分泌凝 血物质,故容易发生局限性血管内凝血和微血栓。

由于妊娠期间肾脏负担加重, 原有慢性肾脏病患者妊娠时较正常 人群更易发生 AKI,轻度肾损伤(血清肌酐<124 μ mol/L)的妊娠患 者,如妊娠初期未出现严重的高血压及蛋白尿,则整个妊娠过程中发 生 AKI 的比例较小,而中、重度肾损伤(血清肌酐>124 μ mol/L) 的妊娠患者发生 AKI 比例明显增加。因此,临床上应严格掌握慢性

肾脏病患者的妊娠指征。

二、妊娠期急性肾损伤的病因及生物标记物

妊娠期 AKI 的病因复杂,其发生时间及常见原因,如图1所示。 孕早期常见于感染性流产导致的败血症或严重的妊娠反应剧烈呕吐 引起的脱水;中、晚期多见于胎 盘早剥、宫内死胎延滞、严重宫内 出 血 或 DIC 、 脓 毒 血 症 、 PE 和 子 痫 等 ; 血 栓 性 微 血 管 病 ( thromboticmicroangiopathy,TMA )、 妊 娠 期 急 性 脂 肪 肝 (acutefattyliverinpregnancy,AFLP) 等也常引起妊娠期 AKI.总之, 缺血和重症感染是妊娠期 AKI 的主要原因。

高血压及蛋白尿可预示妊娠期 AKI 的发生, 一些新的生物标记物 如 胱 抑 素 C ( cystatinC,CysC )、 肾 小 管 损 伤 因 子 -1

(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1) 、中性粒细胞明肢酶相关脂质运 载蛋白(neutrophilgelatinase- assocliatedlipocalin,NGAL) 、白 细胞介素-18(interleukin-18,IL-18) 、N-乙酰屮-D-氨基葡萄糠苷 酶(N-acetyl-betaD-aminoglycosidaseenzymes,NAG )等6也有助于 预测妊娠期 AKI 的发生。

三、妊娠期 AKI 的处理策略

对于妊娠期 AKI 的处理是非常复杂的, 处理不当将会危及母亲及 胎儿的生命。由于缺乏随机对照试验,通常都是基于经验治疗。妊娠 期 AKI 的处理涉及多个学科如产科、肾科、新生儿科以及其他相关学 科,各学科积极配合治疗能提高母婴的救治率。

(一)一般处理原则

1.尽早祛除病因,纠正可逆因素,包括输血、扩容,纠正血容量 不足,处理休克和感染等。

2.维持体液的平衡,每日大致的进液量可按前曰尿量加500ml 计 算。

3.纠正酸碱失衡及电解质紊乱。

4.补充营养以维持机体的营养状况和正常代谢, 有助于损伤细胞 的修复和再生,提高存活率。

5.对于内科综合治疗无效的重症患者应及时给予血液净化治疗。

6.根据病情变化及时把握分娩时机。

(二)不同病因 AKI 的处理

1.妊娠相关血栓性微血管病 (TMA) : TMA 是一组急性临床综合征, 以微血管病性溶血性贫血, 血小板减少以及由于微循环中血小板血栓 造成的器官受累为主 要表现。 妊娠相关 TMA 属于继发性 TMA,约占 TMA 的8%——18%,并且具有很高的死亡率。包括 PE、HELLP 综合征、血栓 性血小板减少性紫癜 (TTP)及溶血尿毒综合征(HUS) 。

(1)子痫前期(PE) :PE 是指在妊娠前无高血压病史的患者, 在孕20周后出现的高血压且伴有蛋白尿、水肿、凝血功能及肝功能的 异常,通常发生在初产妇中。本病发生率为2%——7%,其中2%——12% 的 PE 患者可能发生 HELLP 综合征。

此病能导致和肾脏血流量的下降,GFR 平均下降25%.但是,在少 数情况下会出现肾功能的重度下降, 有时甚至发生肾小管及肾皮质的 坏死。

由于肾小管分泌减少,子痫前期患者血清尿酸水平升高,且血尿 酸水平与肾脏的损害程度成正相关。 最近的一项研究显示血尿酸可以 准确预测妊娠高血压患者存在 PE 及其严重程度,因此,血尿酸也被 认为是子痫前期的标志物。

还有研究证实可溶性血管内皮生长因子受体(sFIt1)和内皮糖 蛋白水平的增高与 PE 的肾脏病理改变相关。

Machado 等提出假说,sFIt1和内皮糖蛋白的升高抑制了血管内 皮生长因子的活性,引起内皮功能障碍,导致高血压和蛋白尿。 PE 相关 AKI 在分娩后迅速消退,2——4周即恢复正常。产后一般不留后 遗症。但病理表现为局灶节段性肾小球硬化者预后相对较差。

治 疗 上 , 对 于 轻 至 中 度 的 PE 患 者 , 即 血 压 <140/90mmHg ( 1mmHg=0.133kPa ) 、蛋白尿 <500mg/24h 、肾功能正 常、血尿酸 <268pmol/L 及不足以诊断 HELLP 综合征条件的,应给予卧床休息等 对症治疗直到妊娠37周以后。

对于重度 PE 患者,有研究报道,若妊娠<24周,继续妊娠对胎儿 存活无益,并且会增加妊娠者并发症的风险,因此,建议终止妊娠; 妊娠24——37周 的患者,在给予母婴监测、血压控制、糖皮质激素 促进胎肺成熟及硫酸镁抑制癫痫发作的治疗措施下, 可继续妊娠到37 周;若妊娠>37周,应终止妊娠。

无论哪种情况下,一旦发生患者病情加重、子痫及胎儿窘迫者, 均应立刻终止妊娠[w].巳有几项试验研究表明使用阿司匹林预防 PE, 特别是在高危人群中,巳 显示出有一定的作用,但是,最近一项随 机试验未能证明在妊娠12周时开始口服阿司匹林100mg/日能获益11, 其确切疗效仍需进一步研究证实。

(2)溶血、肝酶升高、血小板减少(HELLP)综合征:妊娠期高 血压患者同时并发 HELLP 综合征, 多见于重度妊娠期高血压疾病患者 中,发病率约为10%.

典型的临床表现为在妊娠期高血压疾病的基础上出现右上腹部 的不适,黄疸及牙龈出血等。急性肾衰竭是本病的常见并发症之一。

实验室检查可见贫血、网织红细胞升高、外周血涂片可见到破碎 的红细胞、血清乳酸脱氢酶(>600U/L)是溶血的敏感指标之一,还

可有血小板下降 (<100x109/L) 、谷草转氨酶(為70U/L)及胆红素 升高(>12mg/L)等。有20%患者在产后24——48h 仍存在 HELLP 综合 征,亦有患者血小板减少在分娩后持续4d 以上。

治疗如同重度 PE—样,应尽早终止妊娠,并给予积极的对症支 持疗法。有建议使用糖皮质激素治疗血小板减少和肝酶的增高,但需 要进一步证实。

(3)血栓性血小板减少性紫癜(TTP) :TTP 的典型表现为微血 管病性溶血性贫血、血小板减少、肾脏损害、神经精神异常、发热等 五联征。妊娠相关 TTP 主要发生在产前,通常在妊娠24周内,可以是 新发生的或者复发(既往有 TTP 病史) 。

其病因主要是缺乏血管性假血友病性因子(vWF)多聚体裂解蛋 白酶(ADAMTS13) ,可能与先天遗传因素或是存在抗 ADAMTS13自身抗 体有关。虽 然 ADAMTS13缺乏也会导致 DIC、HUS、PE 及 HELLP 综合 征,但是严重缺乏者(ADAMTS13<5%)只存在于 TTP 中。

对于 TTP 的治疗,主要应用血浆置换疗法,除非合并 PE,否则不 需立刻终止妊娠。血浆置换越早越好,即使不能完全确诊,试验性行 血浆置换的益处也远大于 TTP 并发症的风险。

起 始 血 浆 置 换 应 每 日 进 行 , 每 次 置 换 1. 倍 血 浆 容 量 (60——70mL/kg) ,直到连续3d 血小板>150x109/L 及血清乳酸脱氢 酶水平恢复正常,继续逐渐减量应用到两周。

如果 TTP 发生在妊娠前3个月,血浆置换应持续到分娩结束,置 换频率按照血小板计数及血清乳酸脱氢酶的水平调整。 对血浆置换无 效的患者,应尽早终止妊娠。

出现肾功能不全的患者,应行血液透析治疗。最近一项回顾性研 究显示,153例妊娠期 TTP 患者应用利妥昔单抗后,活产率为60%,早 产率21%,2.3% 出现先天性畸形。尽管利妥昔单抗在短期内对于新生 儿似乎是安全的,但是其长期影响现在还不得而知,仍需进一步研究 证实。

遗传性 TTP 患者再次妊娠未预防性血浆置换治疗其复发 TTP 的几 率几乎为100%,在妊娠前三个月应开始预防性血浆置换治疗。

而获得性 TTP 有严重 ADAMTS13缺乏的患者再次妊娠复发率也达 20%,对于这类患者,当 ADAMTS13<10%或血涂片中明确发现破碎红细 胞时,应当尽早开始预防性血浆置换治疗。

(4)溶血尿毒综合征(HUS) :HUS 表现为肾衰竭、血小板减少

和微血管病性溶血性贫血(可找到红细胞碎片)三联征。HUS 分为典 型和非典型两类。典型的 HUS 主要由产生毒素大肠埃希杆菌0157:H7 感染,导致血管内皮损伤。

非典型 HUS 被证实与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关, 即 补 体 因 子 H ( CFH ) 、 补 体 因 子 I ( CFI ) 和 膜 辅 助 因 子 蛋 白 (membranecofactor protein,MCP)缺乏或是存在自身抗体,对补体 旁路途径的异常调控,导致膜攻击复合物形成,继而损伤内皮细胞。

此外,由于感染及失血也能导致补体旁路异常,可以出现产后 HUS.HUS 及 TTP 都属 TMA 范畴,其 TTP 更易出现神经系统症状,HUS 则容易出现肾脏受损,故可以加以区分。

对于 HUS 的治疗同 TTP,主要依靠血浆置换去除导致内皮细胞损 伤和血小板聚集的细胞因子或自身抗体,并能补充正常止血所需的 vWF.

但在临床上需对其疗效进行定期评估,现行的血浆置换治疗 HUS 的疗效评估可能不是最佳的,例如,对于血浆抵抗 HUS 的评估是根据 经过3——5次血浆置换后,血小板数量未增加、血清乳酸脱氢酶水平 未下降。

但是血小板数量的改善并不与肾功能恢复平行,因此有学者认 为,应当将经过3——5次血浆置换后血清肌酐未下降25%也纳入到血 浆抵抗 HUS 的评估标准中。 如果无法进行血浆置换,在患者无容量 过负荷或高血压的情况下可给予血浆输注 (首次30——40ml/kg,而后 改为10——20mL/kg) 。

约有80%妊娠 HUS 患者肾功能在经过血浆治疗后不能恢复,因此 最近有人提出应用 Eculizimab 治疗 HUS.Eculizimab 是人源单克隆 IgG,能够抑制 C5裂解形成 C5a 和 C5b,阻止膜攻击复合物的形成,所 以 Eculizimab 可以阻止3条补体通路的活化。

尽管目前已有应用 Eculizimab 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿妊 娠患者的报道,但是尚缺少应用于妊娠 HUS 治疗的研究。

2.妊娠期急性脂肪肝(AFLP) :是产科的急性并发症之一,其发 病率约为1/7000——1/20000.目前病因未明, 推测与妊娠晚期激素变 化引起的脂肪酸代谢障碍有关,大量胎儿的脂肪酸释放入母亲体内, 过量的长链脂肪酸沉积在肝组织内,导致母亲肝功能损伤。

本病起病急骤,病情凶险,常造成多器官损伤,死亡率曾高达 75%——85%.AFLP 处理时机的早晚与本病的预后密切相关。近年来, 由于认识的提高、早期诊断、及时终止妊娠,母婴死亡率巳分别降低

至12.5%和15%.

本病临床主要表现为黄疸和严重的肝功能损害,早期症状为恶 心、呕吐,常被认为是正常的生理反应而误诊,数日后出现黄疸,渐 进加重,伴有剧烈头痛、神志障碍、全身出血倾向及 AKI.

实验室检查可发现高胆红素血症,血清转氨酶、血清肌酐和血尿 酸增高,其中血尿酸的增高和肾功能减退不成比例,并可在临床表现 出现之前巳升高,有助于早期诊断。

部分患者抗凝血酶Ⅲ减少,提示可能存在 dic.肝活检脂肪染色 可见肝细胞内大量脂肪微滴浸润,细胞肿胀,胞质内充满微小脂肪滴 能明确诊断。肾脏损伤较轻,可见肾小管细胞脂肪空泡形成及非特异 性改变。

治疗措施包括尽早终止妊娠和支持疗法。终止妊娠后,大多数患 者肝功能可以恢复,由于本病发生的时间多在足月时,因此胎儿一般 可以存活。成分输血(如新鲜冰冻血浆、血小板和红细胞等)可补充 血液内一些凝血因子及其他缺少成分。

血浆置换还可以清除体内的一些炎症因子,减少血小板聚集,促 进血管内皮的修复。发生急性肾衰竭时,可以行血液透析治疗,肝功

能衰竭时,还可以行人工肝治疗。

3.急性肾小管坏死(acutetubularnecrosis,ATN) :ATN 是妊娠 期急性肾损伤的最常见病理类型, 其病理和临床表现与非妊娠肾小管 坏死相似。妊娠伴发 ATN 有两个高峰期。

孕早期(孕8——12周)ATN 的主要原因是感染性流产,全身性 感染可引起低血压,从而造成肾脏低灌注和肾实质缺血;另外,自发 性流产引起的失血、妊娠期剧吐导致严重的容量不足也能引起 ATN.

孕晚期(孕34——40周)ATN 的发生多由于产科大失血所致,特 别是胎盘早期剥离或隐匿性胎盘后出血; 其次可继发于妊娠期高血压 疾病、宫内死胎延滞或羊水栓塞等。

不管何种原因导致的 ATN,都必须按 ATN 的一般处理原则积极治 疗,尽可能寻找并被祛除病因。考虑到高毒素血症及缺血缺氧对胎儿 的影响,保守治疗效果不佳时,应尽早釆取血液净化疗法,行血液透 析治疗时会导致黄体酮水平下降,引起早产,故应予以适当补充。

4.急性肾皮质坏死(acuterenalcorticalnecrosis,ARCN) :肾皮 质坏死是一病理学诊断名词,在妊娠期较非妊娠期更为多见,且过去 最常见于妊娠期,近年来妊娠导致的肾皮质坏死有所下降。

发病初期肾皮质坏死在临床表现上没有特异性, 突发无尿是急性 肾皮质坏死最常见和最主要的临床症状。 双侧肾皮质坏死将发展为不 可逆性急性肾衰竭;不完全性肾 皮质坏死表现为肾皮质局灶或片状 坏死,肾功能可有一定程度的恢复,但较 ATN 恢复的慢,预后与发病 初期无尿症状持续的时间有关。

肾活检是本病诊断的金标准, 但由于急性肾皮质坏死患者大多病 情危重,存在凝血功能障碍,限制了早期肾活检的开展。

本病病因尚不明确,多见于胎盘早剥、宫内死胎延滞、严重的宫 内出血及羊水栓塞等,上述原因导致的休克、肾脏低灌注,持续性肾 缺血引起皮质坏死,而包膜下皮 质由肾外血管供血而免于受累。肾 皮质坏死的预后较差,死亡率约为35%,死亡原因主要是脓毒血症、急 性充血性心力衰竭等。

治疗措施主要是肾脏替代治疗、病因治疗及对症支持治疗等。肾 功能恢复情况取决于肾皮质坏死的程度, 部分患者肾功能可恢复到脱 离透析水平。

总之,AKI 是妊娠期严重并发症之一,死亡率高,临床应给予高 度关注。妊娠期 AKI 可由多种原因引起,积极寻找并去除病因十分重

要。妊娠期 TTP 或 HUS 治疗首选血浆置换或血浆输注,HELLP 综合征 和 AFLP 则需及时终止妊娠。

由于妊娠期的特殊性,在药物选择上,也一定要注意对胎儿的影 响。随着对本病认识的加深,其诊治水平会不断的提高。


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