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肝素钠生产工艺中若干问题的研讨


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口 服 剂 型 临 床研 究 资
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卫 志 华等

新 桑 与 临床

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肝 素 钠生产工 艺中若 干 问题 的 研 讨
四 川 大学 生 物 系

魏 章祥
?

肝 素是 重 要 的 生 化药 物 之 一

,

它 具 有抗 凝

工 艺流程 可 表示 如 下





抗 肿瘤



抗 病 毒 等药理 作用


,

广 泛 分 布于
由于

离 粘膜 、 提 取
!!
?


? 。‘ ,

哺 乳 动 物 的肺





, 小 肠 粘膜 等组 织 中

我 国 猪 的 资源 丰 富
、 ,

,

小 肠 粘 膜 价 格低廉
,

,

故目


前大都 以 此 为原 料 生产 肝 素 钠

如 何 提 高粗 品




的产 量 质 量 如 何 提 高精 品 生 产 中 肝 素 的 回 收

精品




洗脱 液





这是 本文 所 要 讨 论 的 主 要 问 题
,


从 目前 国
4? ? Ν
,

下面 分 别对 各工 艺步 骤 中 某些 易 出现 的 问 题 加 以 讨论 一


内收 购的租 品 来看 Β7
Κ

Ι 抗 凝 效 价一 般 在 % Ρ
,


乙醇 沉 淀

Κ

或Τ

Τ


? ‘ ?

洗涤

,




氧化



抽滤 烘 干 一 粗 品



有 的 甚 至 将 粗 品 经 过 除 酸 蛋 柱 贡后 彩
Κ




提 取 过 程 中 某些 因 素对 肝素 产 / 的

价 也 仅有



Β7

Κ

左右

作 者认 为

,

这 些原 因


影响

的 造 成 并 不 在于 工 艺 本 身 有 什 么 大 的 差 异

提 取 过 程是 在 一 定 条 件 下 肝 素从肥 大细 胞 内 释放 并 使 肝 素蛋 白 质 复合 物 发 生 解 离的 过

,

是 由于 生产 粗 品 的 厂 家 技 术 力量 较 弱

,

而工业

生产 中的 情 况 往 往 是 较复 杂 的
,

,

要 正 确 掌握 和

对于 提取 过 程 的 某些 影 响因 素
, ,

,

国 内也 有
,

灵 活 运 用 国 内 已报 道 的 离子 交 换法 生产 肝 素钠



豹 各 种 工 艺 条 件 就 必 须 将 粗 品生 产 中 常 见 的 闷 题 提 出来 加 以 深 入 的 研 究 以提 高 和 稳定 我
,

资料 报道 在 实际 生 产 中 情 况 较 为复杂 作 , 者 曾考 察 了 几 个 肝 素租 品 厂 的枯膜 康料 发现
里 面常 常 混 杂着 大 量 的肠 皮 和 断节小肠
固 体量 只 有 ?
,

,

且总

国 肝 索生 产的产 量 和 质 量
!
Σ



现在 国 内普 遍 使 用
,

Ω 左右 这是 影 响 提取 率 和 产 盘 的

Κ Τ
,

? 。 ‘,

Τ

Υ ‘ ?

等 几 种 强 碱 阴 树脂

基本

原 因之 一

,

如 果 要 使这 样 的原 料达到最 大提 取



,

必 须 将 粘膜 里 混 杂 的 肠 皮 和 断 节 小 肠 加 以
,

的 暂 时储 存 问 题

,

现 在 先 讨论 下 树 脂 使 用 前 的
, ,

切 割或 绞碎

原 则上说
,

,

在 以 生物 材 料 提 取 生
,

冲洗



这 个 问 题 看 起 来 似乎 很 小 但 影 响 甚 大
,

化产 品 时

,

组织 的 粒 度愈 细
,

则生 物 物 质 就 越


有 许 多 单 位为 了 图 方 便
处 理 或浸 泡后 来 水 冲洗
,

省事

,

当树 脂 在 经 过

易 从 细 胞 内释 放 出 来
国 家 的 专 利报道
+ 需 进 行绞 碎或在 ? 2

据英 国
3? 4
?

西德



美 国等

,

不是 进 行 漂 洗 & 尽 管 许 多 工 艺
,

含肝 素 的 动 物 组 织 在 投 料 前
冷 冻后刨 成 片 状并


书 上 写 的 是 漂洗 ?
的 杂质 排 除掉
,

而 是 将树 脂 装在 袋 内 用 自
,



这 实 际 上 是 不 能 将 树 脂 内 部或 表 面
日积 月 累

纹碎



然 后 再 进 行原 料 的 进一 步处 理


这 样可

树 脂 的 表而 孔 穴 就
,

使 肝素 的 提取率 大 为提高

实验 证 明
。 ,

,

如 果在
则 一次


会 被大 量 堵 塞

,

在交换 吸 附时
,

肝 素 就 不能进
,

投 料 前将 原料按 以 上 方 法 进 行 预 处 理
,

,

入 树 脂 内部 进 行 反 应 只 能 进 行 一 些 表 而 交换
& 部分 堵 塞 的 孔 穴 ?


? 提 取 的 提 取 率 可 达 5 6 左 右 反 之 一 次提 取 ? 的提 取 率 仅 为 7 6 左 右 有 的 甚 至 7 6 都 不 到 ?

能 够 进 去 反 应 的 物质 大 多是 一 些 小 分 子 物质 有 些 粗 品 厂 在 用 新 树脂
,

由 此 可 见 提取 前 原料 预 处理 的 重 要 性 温度 声
,



此外

,

进 行生 产 时

,

开 始 几 个 月 内产 量 质 量 都 毕木 正


8

)

: 9 用量
,
;

,

时 间 等对 提 取率都 有 很
,



,

但 到 后 来 就 发 现 产 量 和 质 量 都 明显 ) 降 ’ Ξ
,

大影 响



在 具 体运 用 这些 条件 时


应 当注 意 以
,

其 部份 原 因 就 是 忽 略 了漂 洗 树 脂 的 爪 要 性



下一 些 原 则
果 不 注意
以 致 丧失
,

温度

<

开 始 时应缓 慢 升 温
,
,



次是 树 脂 在 每 次 使用 完 毕 & 洗 脱 后 ? 后
分 漂洗 干 净
,

应充

在保 温期 间将 温 度 升 过头 了
阻 碍 肝 素 释放
,


就会

浸 泡于 <Φ
, ,

)



!

的 酸水 中
%
,

,

使其
? Χ

使 细 胞膜 蛋 白过 早 变 性
,

使 细 胞膜 通 透 性 降低
?
;

充 分 膨胀

Χ
3

,

有 的则不 然

将 其 浸泡于



食盐 用 量

,

提取
: 9 的

,)

溶液 中

生 产 实践 证 明
,

离子 交 换 树
,

时 食盐 的 用 量 应 考 虑 到 后 一步 交 换 时

8)

脂 在高 离 子 强 度 的 溶 液 内 浸 泡 五 小 时 以 上 脂 的 颗粒 会 发 生 收缩 率 小的 树 脂
‘如
!





浓度

,

因此
)

提取 食 盐 的 用 量 标准 应 该 以 提 取
;

致 使 树 脂 的 孔 穴 变小


液 内 的 8 9 浓 度不 超 过 ? :

=>
,

为限

,

其 它 如 ??
,

达 不 到 各种 树 脂 的 额 定 交 换 容 量
?

尤 其是 膨 胀


和 时 间等 在 生 产 中 都易掌 握

提取 时

如果按
,

Κ

?

#

对 肝 素 产 欣和 质


一 般工 艺 要 求

,

肠 粘膜 应 加 一 定 量 的 水

如肠 且还
,

量的影响 更 为明显 产 中常 见 的 树 脂 一 条件 下
,

, 以 上 两 种七 就 是 工 业 生 6况

粘膜 原 料 中 含有 大 量 的 断 节 肠 皮 和 小 肠

,



中毒



现象 之一

作 若价对
,



有 大 量 水分
提取
,

,

若 肠 粘膜 的 总 固 体 量 低 于 + 6


以 上 两 种 倩 况 的 分 析 结 6仑 行 了 考 察 进

即在 同 非正
交换 吸 Ψ 材

就 不 用 加 水 提取



反之

,

应 加 适 当 自来水 进行


将 正 常 漂洗

,

储存 的
,

6 亏 树乃与
,

以 利 用 以后 的 过 滤 和 交 换

常 冲洗

,

储 存的 树 脂 加 入 提 取 液 内
,

交换 吸 附 对 产 量 和 质 量 的 影 响

八 小 时 & 按 工 艺 条件 ? 后
的 残 留量 表
4

测定 提取



Ζ



甲Ψ 盯 素

; ? 强 碱性 阴 离子 交 换树 脂 在 肝 素 钠 生 产 中

结果见 下表

?

的 使 用 和 储存 问 题
,?5 5
Α

Β

和Χ
一8

。。 Δ

树 脂 是 由 苯 乙 烯和 对 苯二
,

乙烯

或 液 体石 蜡 % 共 聚 合 成 后


在 其 苯 环上
,

批号

友 …正 常 漂 洗 储 存 造
!

[ 非 正常漂 洗储存
∴ 4 ? 吸 附有 ! ! ? # ? ?



引入 季胺 基

9?

<

% 9 ?

<



% 而成 的


外观为
一 。

?? # ?%
叹 了 1 氏 0 乃 / .

附前

吸 附后
!

?

# ?%


吸附后 &Ν Β 7 4 ?
, ( 今 土

球形

,

它 们 的 活 性 基 团是 季 胺 基
,

能够 与 肝 素
以 增 加树 脂
,

? +
, ?


月 住 一 舀) 八 一 了

? 只

&

进行 交 换反 应 的 离 子 是 季 胺 基 因 上 的 9 离 子 ? 这 两 种 树 脂的 表 面 具 有许 多 孔 穴
的 表面 积 和 交 换 容 量


3

ΕΦ
,

?

Ε,




新购 买 的 树 脂
,


由于 孔
,

由上 表 可见

在其它工 艺 条件 不 变 的 估 况 「
,

穴 内 部很 多 杂质 是 指 在 树脂 加

,

以 致 孔 穴堵 塞

所以

应该
,

树 脂 的 正 常 漂洗 出的 是
,

,

储 存 是 十 分 关键 的
,

,

应 当指
,
,

飞尸

按 常 规 将 树 脂 进行 认 真 处 理 所 谓 使 用 和 储 存
人提

即 使是 非 正 常 的 冲洗 和 储 存 的 树 脂

取 液 之 前 的 冲 洗 以 及 使 用后

尽管 肝 素钠 吸 附 得 很 少

但 是 在 最 后 的 洗涤

、、

洗 脱沉 淀 时 仍 有大 量 的 白色沉 淀
无 检验 手段
,

,

有 的 单位 因




!

无 法 判 断 是 肝 素 还是 杂质


待以
这是

后 发现 时
!
#

,

生 产 巳 经 蒙受 了 很 大的 损 失

,

批号

静态 洗 涤
Ι!Ν
Ι%Ν
Ν Ν

动态洗 涤
?ΙΝ !
Ν

应 该特 别 注 意 的

Β7

Κ

Β7

Κ
Κ Κ 1

离 交 过 程 对 粗 品 产 量 和 质 量 的影 响 要使 离 交 的 效 果 好
, ,

Β7

Κ Κ Κ

Β7

这 里 主 要 强 调 的 是 对 工 艺 本 身 的 正 确 掌握 问题
,

Β7 Β7

+ΙΝ
!(
Ν

首 先提 取 液 必须 澄


Β7 Β7



,

尽量

性 杂质 在 离 交 过 程 中 由 于时间 较 长 户 会有 所 下 降 夏天 这 种 情 况 尤 为明 显 应 随 时
, ,



渺瞬 罚版溯 理
,
, ,

竞争
,


涤 为宜
!
#

要 获得较 高 质 量 和 产 量的 肝 素粗 品


,

调 整 到 规定 的 范 围

因 为 <Φ 是 影 响 肝 素 或树 脂 当<月下降 到 一 定 程
,

洗脱

电荷 情 况 的 一 个 重 要 因 素 度后
司卜
,

目 前 国 内生 产 肝 素 钠 的工 艺 中

不 仅肝 素不 能 交 换 上 去

就是 交 换 上 树
,

浓 度 多数 为? ] Χ ⊥ 4
3

脂 的 肝 素 也会 因 本 身 电 荷 的改 变 而 脱 离 下 来



?

] Χ ⊥ 在工业 生 产 中 的 实 际 效 果 4
? 。‘

3

某 些 厂 就 是 忽略 了 上 述 原 因造 成 了 经 济 上 的 很

定 了Τ 树 脂用

大 损失

#



和 + ] Χ , 的 洗脱 情 况 )



洗涤
?



洗 脱 对 肝 素 质/ 的 影 响
,

?
,

洗涤

指 从树 脂 上 除 去 杂 质 的 过 程
,



无 咸味

前一 般均 采 用 静 态 洗 涤
要特 殊 设 备
,

其 特 点是 简 便

,

不需



Χ
3

4

小 时后
,

但 是使 用 静 态 洗 涤要 获 得 在产 量
,

4 ⊥ 洗 脱 后 的 浸 泡液 内含肝 素 ! Ι Ρ 而+ ]

Χ
3


,
,

以 动 态洗

洗 脱 液的
,

且 都为 静态 洗 脱

为了 考
我们 测

,

树脂用 于 肠 衣 盐 液 生 产 时
,

? ] Χ3

4 ⊥

3

首先按 工 艺 要 求将


] Χ ⊥ 分 别 静 态 洗脱 三 次 后 4

3

水洗 至 次 日搅
? Χ

浸泡 于
,

+

Ρ

_ ]Χ3

4 ⊥ 中过 夜
,

,

取 其 上 清液 进 行测 定

发现

?。 Ν 7 4 。Β

和 质 量 上 两 者 兼 顾 的 满 意结果 似 乎 比 较 困 难 因 为 在 静态 洗 涤 时

不等

4 ⊥ 洗 脱 后 的 浸 泡 液 内 含肝 素
,

涤洗 液是 非 流 动 相 的

,





仅Ι 一
? ] Χ3

Β

7 4 或几 乎 没有 肝 素
,

从理 论 上 讲
,

,

洗 涤 开始后 液
,

,



杂质
,

不 断 从树 脂 上 进 入 洗 涤

4 ⊥ 洗 脱 是完 全 可 以 的

但 在 实际 生 产


洗 涤 速 度 就 逐 步减 慢
,

最 后达 到 平 衡

#

,




Χ
Χ
3 3

,

尽 管在 加 洗脱 液 前 将 树 脂 滤 干
, )洗脱 液加 入 时 ,

使杂质 能 洗 干 净
液 的 体积

就 必 须 增 加洗 涤次 数 或洗 涤
,

孔 穴 内 仍 含 有大 量 水 分 或 洗 涤 液

但树 脂 的 当其 ? ]
#

据实 验 证 明

!

] Χ 3, 作为 )
?

实际 浓度 仅 有!

%Ρ !


#

]

洗 涤 液时

,

溶 液 每 毫 升 含肝 素约
,

单位左右
,

,

4 ⊥
+

,

因 而 不 能 保证 将 肝 素 洗 脱 完 全
,

但 当采
左右




因 此 如 果洗 涤 液 的 体 积 过 大 相应 增 多
断被



肝 素 的 损失 也 就
因 洗 涤液




] Χ 3 ⊥ 洗脱 时 4
,

实 际 浓度 就 有 ?
,

#

%]
,

但是 如果采 用 动态 洗 涤
,

这 是 静 态 洗脱 的 情 况

如果用 动态 洗 脱
3

因洗
,

是 流 动相 的
带走

杂质 从 树 脂 中进 入 洗 涤 液 后 便 不


脱液是 流动 的
预 期 目的
,

? ]Χ

4 ⊥ 洗脱 就 完 全可 以 达 到




这 样 在 树 脂 的 每一
,

位点


,



还 可 使 用 天 青 ) 法 判断洗 脱 终 点
,

围 就 不 会达 到 平 衡

直 至 将 杂质 全 部 洗 掉
!




Φ

保 证 洗 脱完 全 目的
,

且 可以 达 到


浓 缩 ” 洗脱 液 的

们 曾 对 以 上 两 种 洗 涤方 式 进 行 了 考察 分 析

,

节约 乙醇


在 同一 条件 下 一 4 )] Χ
#

,


+

% 树 脂用。 Ι
#

Χ
,

) ,
影响



肝 素 粗 品 的质 盘 对 精 品 产 / 和 质 且 的
,

3

4 ⊥ 分 别进 行 静 态 和 动态洗 涤

?

同样
3

洗 至 树脂 体 积 的

%



,

最后用
,

+



4 ⊥ 洗

粗 品 的 质量 如 何

直 接关 系 到 精 品 生 产 的
,



脱后 效价

,

#

%

倍 % Ω 乙 醇沉淀
!
,

粗 品烘干后 测定

产 量 和质 量

,

肝 素 精 品 的生产 目前 国 内大 都 采


,

结 果 见表
,

用 过 氧 化 氢 高 锰 酸钾 组 合 氧 化 法
,


即使 采用

可 以 看 出 在 同 一 条件 下 动 态 洗 涤 比静 态 洗 涤 的 肝 素效 价平 均 提 高 约 Υ ? Ν 7 Κ 因 此 说 Β
,


这 种 两 步 氧 化的 方 法 有 的 质 觉 也 不 一 定 达 到 , , 双 版 本 标准 由于 近 年 来 精 品 的 需 求 量 大 粗

品 货 源相对 紧 缺

,

故 目前对 粗 品 的质 量 要 求 不
Ν

! 虽一 次氧 化 & Φ Ι

?

?后

,

精 品 的 各项 质 量 指
,



,

仅要 求抗凝 效价 在 Ι
,

Β7
,

Κ

以上

,

有的 地
,

标 均超 过 或 达 到 双 版 本 标 准
和 钾 含量 更 好
巧 ?Ω
#

尤 其 是 光吸 收 值
+ ?
#

方 甚 至 要 求 在 % Ι Ν Β 7 Κ 以 上 对 其 它 质 量 标准 无 任何 要 求 以 目前 的状 况 进 行 肝素 精 品 生 产
产 量 & 效 价回收 率
至 连( Ω 也达 不 到 Ι
,



色 泽洁 白

,

且 效 价 回 收 率一 次
Ω
, ,

& 不包括 回收 ? 最 低 可达
,

最 高 可达

? 一 般在 ( Ω 左 右 Ι

,

有的 甚

平 均 回 收 率 也在


#

!

Ω

较 目前 一 般
? %ΙΙ

但 是如 果 将粗 品 的 抗 凝 效
,

的 精 品产 量 提 高 Ι 一 ! Ω Ι

成本 由
,

元Β 亿

Ι Β 价 提高 到 ! Ν 7 Κ 左右 其 它 质 量 指 标 & 如 重 金 属等 ? 加 以 适 当控 制 则 精 品 的 产量 将会大 大 提高 据 李 菊平 等采 用 猪 肠 衣 盐 提 取 的 肝素
, ,

单位 降低 至 缩短 约 Β
上事 实
,

!(%Ι

元 Β 亿单 位
,

生 产 周 期 较 原来


?

,

经 济效益是 不 言而 喻 的
,

根据 以

作者 认 为

如 果 通 过 提高粗 品 的 质 量

租 品 & ? Β 7 Κ 以 上 ? 进 行 精品 生 产的报 告和 作 者的 一 些 实 验 事 实证 明 如果 采 用 较 高效 价 的 肝 素粗 品 & ! ? Ν Β 7 Κ 左 右 ? 来 生 产 精 品 仅
Ν
, ,

指 标 来 增加 精 品 生 产 的 经 济 效益

从 而 从 本扭


转 目前 许 多 精 品 厂 的 亏 损 局 面是 完 全 可 行 的

肝素 钠 生 物 测 定 法 中 一 种 简便猪血浆 法 的 研 究
重 庆 市 药 品检 验 所

谢金 明
,

肝 素钠 生 物测 定 方 法 有多 种

,

所 使 用 的血 英 国 药典 规


素 钠 产 品 的 质 量控 制

提 高产 品 的收 得 率
,

,




凝 材料 各国 药 典规 定不 同



如 美国 药 典规 定 绵
,

文 采 用 混 合 猪 血浆作 血 凝 材 料

按简 捷法 进 行
,

羊血 浆

,

日本 药 局 方 规 定 牛全 血
,

实验设计
药 典法
果近似
,

& “?

,

对肝 素 钠 进 行 抗血凝 效 价测 定

定 牛全 血 和 绵羊血 浆 我 国药典 规 定 兔 全 血等
随 着对 肝素钠 生 物 测 定法 血 凝 材 料的 研 究 否 把 猪 血 浆 作为法 定 血 凝 材料 工 作者 的 重视 定



测 定 结 果 与 采 用 山 羊 血 浆作 血 凝 材 料

按 美国

,



美 国? ] 公 报导 于 下
?

司 瑞 克尔 药 厂 法 测 定 的 结

,

一 直受到 药检



由 于 各 国药 典 对 肝 素 钠 生 物 测
,





材 料与 方 法
?

定 方法 的 实 验设计 要 求 不 同
处理
因此
。 、

对血凝 材 料 的 规
,

Ε 拘修 酸 钠 猪 血 浆 的 制备



?

ΔΩ

拘摊


贮存 对血 凝 终 点 观 测 的 方 法 不 同
,

酸 钠 溶液

,

预 先放 入 清 洁干 燥 的 广 口 瓶 内
,



以 及对 肝 素钠 的 抗 血 凝效 力 强 度 要 求 不 同 等 因

一 清 洁干 燥 的 容器



!



?

头健 康 猪 屠 宰 时




,

,

肝 素钠 产品 外 销或 内 销
, ,

,

必 须 根据

放 出 的 新 鲜血 液 匀后
,

,

加 入广
,

口 瓶内

使构株 酸钠
?


不 同 国家药典 的规 定

而 采 用 相 应 的 生 物测 定

溶液 与 新 鲜 猪 血 液的 容 积 比 为
置 离心 机 内
,

混合均

方法

但是
,

在 肝 素钠 粗制 品 生 产 和 精 制 品 生


以 % Ι Ι 转 Β 分的 速 度 分 离


产过 程 中

质 量 控 制 所 采 用 的生物 效价测 定 方
应 满 足 取 材便 捷


血浆

离心 % 分 钟


血 浆分 装 于 清 洁 干 燥 的血
,




,

一般 为非 法 定 方 法




浆瓶 或 其 他 适 宜 的 容 器 内
冰箱 内 冻 结 贮 存 瓶
,


置 Δ℃Ρ



Ι ℃的

果 准 确 等要 求
,

国 内 曾 报 导 用 猪血 浆 代 替 兔 血


实验 时

,

取 冻 结 猪血浆一
,

参 照 美 国 药典 法设 计所 测 得 的 肝 素 钠 抗 血
由 于取 血 条件 复 杂 和


置 ? ℃ 值温 水 浴 中解 冻 (
,


用 双 层 纱 布 或脱
,

凝 效 价 与 兔血 浆 法近似 实 验 结 果 计算 较繁
可 行性


脂 棉 过滤

除去 血 浆 中游 离纤 维 蛋 白物
Ι ? 一


放入
Ι时

,

较难 推 广 应 用

但是

,



冷 藏瓶 中 待 用

表 明 了 猪 血 浆 应用于 肝 素 钠 抗血 凝 效 价 测 定 的

一 般将 猪 血 浆 ? 。 专 调 节在





,

以Ι
!
#

#

Ω 氯 化 钠 溶液 为 稀 释 剂
?

为 了促 进 墓 层 生 产 单 位能 就 地 取 材 开 展 肝

肝 素钠标 准品溶 液的配 制

精 密称取肝



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