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内源性大麻素受体与非酒精性脂肪性肝炎


临床肝胆病杂志  2010 年第 26 卷第 2 期

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内源性大麻素受体与非酒精性脂肪性肝炎
蔡卫民 (浙江大学医学院附属第一医院 、 传染病研究所 、 传染病诊治国家重点实验室 ,杭州 310003 )
【 R575 【 A 【 1001 - 5256 (2010) 02 - 0149 - 04    中图分

类号 】 15     文献标识码 】     文章编号 】

  1998 年 Day等发现非酒性脂肪性肝炎 ( NASH ) 可发展为肝纤维化和肝硬化 , NASH 才获学术界与 临床医师极大的关注 。 2002 年后非酒精性脂肪性 肝病 (NAFLD )的概念被广泛接受 , 将该病分为非酒

精性单纯性脂肪肝 、 NASH 及 NASH 相关肝硬化 。 因 NASH 预后欠佳 ,人们更多重视 NASH 的研究 ,特 別是內源性大麻素受体与其的关系 , 本文介绍其近 年这方面的进展 ,供参考 。
1  研究 NASH 的重要性及相关的机制

近 Charlton 回顾人们对 NAFLD 的认识过程 , NAFLD 在肝硬化与肝衰竭的原发病中的比例不断 增加 , 从 被 忽 视 的 小 病 到 致 命 的 严 重 性 疾 病 , 以 NAFLD 与 NASH 二者为题检索出版原著论文数从
1998 年 < 25 篇 , 而 2006 年 > 300 篇 , 以最初诊断 NAFLD 而要求肝移植者从 2001 年到 2005 年增加

35 倍 , 美国因 NAFLD 导致终末期肝病者每年有 9

万人 ,其中许多患者并发代谢综合征或肥胖成为肝 移植相对和绝对禁忌 。早在 1990 年 W anless等报

道 ,死体解剖证实北美成人肥胖者 1815%有 NASH , 但也有 217%无肥胖 ; 肥胖者中约 1 /7 患者有桥接 [1] 样肝纤维化或肝硬化 , 此并未引起人们的重视 。 业已肯定脂肪有益于 HSC, 有害于肝细胞 。W ieck2 ow ska 总 结 人 们 重 视 NAFLD 与 NASH 研 究 的 原 [2] 因 有 : ( 1 )近 20 年 NAFLD 发病率不断的增加 ,美 国受其影 响者 8 千万 到 1 亿 人 口 , 约 30% 成 人 , 10% 儿 童 患 有 NAFLD。 Fan 等 ( 2005 ) 报 道 上 海 [3] NAFLD 发病率在 15%左右 ,且逐年增加 。 HB sAg 阳性 ( 7118% )者近 110 亿 ,但血脂异常高 116 亿人 。 上海地区 ( 6 ~14 )岁学生 1180 名 , NAFLD 检出率的 [4] 211% ; ( 2 )长期随访结果 , 证实单纯性 NAFLD 基 本是一 个 良 性 临 床 过 程 , 占 脂 肪 性 肝 病 的 ( 80 ~
90 ) % ,而 NASH 则是趋向严重情况发展 , 肝病相关

的发病率与病死率均显著增高 。美国调查 2450 名 ( 12 ~18 )岁青少年 NASH 检出率为 3% , 韩国 1543 名 ( 10 ~19 ) 岁在校青少年检出率 312% , 国内尚缺
收稿日期 : 2009 - 08 - 04    修订日期 : 2009 - 09 - 21 病因肝纤维化发病机制与诊治 。 作者简介 : 蔡卫民 ( 1938 - ) , 男 , 教授 , 博士生导师 , 主要研究 : 不同

乏相关报道 ; ( 3 ) 对 NASH 至今尚缺乏敏感性与特 异性的诊断方法 ,肝活检仍是最可信的诊断方法 ; 肝 活检确诊为 NAFLD (单纯有肝细胞脂肪变性 ) ,经反 复肝活检 ,随访 ( 1317 ± 13 ) 年 ,单纯性脂肪肝死亡 1 率没有增加 ,而 NASH 除有肝细胞脂肪变性外 ,还有 41%肝纤维化加重 , 7 例 ( 514% ) 进展为终末期肝 [5] 病 ,其中 3 例为肝癌 ; ( 4 ) NASH 目下没公认有效 的治疗方法 ,但许多新药正在临床试用 ,考核临床疗 效的方法仍待建立 。从单纯性脂肪肝发展为 NASH 的病理生理学基础一个必要条件是肝细胞的脂肪变 性 ,结果致肝损伤和纤维化的发生 。线粒体的功能 障碍从脂肪变性到 NASH → 肝硬化的全过程中起重 要作用 , 其机理包括 : ( 1 ) 活性氧 ( ROS ) 产物的增 加 ,线粒体外膜的渗透性变化 ,在多种因素作用下发 生 ; ( 2 )炎症 (主要是枯否细胞活化 , 产生大量炎症 因子 ) ; ( 3 ) 肝细胞凋亡 , 其中凋亡蛋白酶半胱天冬 蛋白酶 (简称凋亡蛋白酶 ) 3 的活化很重要 ; ( 4 ) 纤 维化的发生和纤维化 。NASH 发生过程中第一步可 能是胰岛素抵抗 ( IR )导致肝细胞内脂质堆积 , 第二 步主要为 ROS导致脂质过氧化 、 细胞因子 (主要是 炎症性 ) 和 Fas 配体 (肝细胞凋亡 ) 诱导 。氧应激 (OS)和脂质过氧化损伤是从单纯性脂肪肝发展到 NASH 关键因素 。因此了解这过程的生化改变有助 [2] 于 NASH 诊断 。研究认为核受体组成型雄烷受 体 ( nuclear recep tor constitutive androstane recep to r , CAR ) 在 NASH 的发病机制中发挥关键作用 , CAR [6] 活化后促脂质过氧化反应的发生 。研究进一步 证明过量的脂肪酸在肝细胞沉积 , 直接诱导微粒体 功能障碍和 OS,其机制是依赖溶酶体酶裂和组织蛋 [7] 白酶 B 活化 。但近研究较多的是大麻素及其受 体与 NASH 的关系 。 2  大麻素及其受体与 NASH 内源性大麻素样物质是一类由酰胺 、 酯类和长 链不饱和脂肪酸组成的新的脂质介质 , 包括 N - 花 生四烯酸氨基乙醇 (AEA )和 2 - 花生四烯酶甘油 ( 2 - AG ) 它 们 能 激 活 特 异 性 大 麻 素 受 体 。 AEA 是 1992 年以色列的 Raphael研究室首次发现从猪中提 取的一种大麻素样物质 ,其与 Δ9 - 四氢大麻酚 (Δ9 - tetrahydrocannabind, THC )极为相似 , 从而提出内

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源性大麻素样物质的理论 , 进一步论证了体内与之 相结合的 CB 受体存在 , 大麻素通过与特异性受体 [8] 结合发挥一系列的效应 。 AEA 已被证明能由神 经元细胞 、 内皮细胞 、 血小板及巨噬细胞产生 , 并且 在局部可达到有效浓度 , 在急性肝炎和代偿性肝硬 化患者血清中的 AEA 的浓 度升 高 。 AEA 能诱 导 [9] HSC 的死亡 。现认为肝脏已成为内源性大麻素 重要 作 用 的 靶 点 , 大 麻 素 有 两 个 受 体 即 CB1 和 [ 10, 11 ] ( 1 ) 对肝硬化所 CB2。 CB1 主要作用有两方面 致血液动力学 ; ( 2 ) 对食物与酒精引起脂肪肝炎肝 纤维化过程的影响 。 2001 年 Batkai在“Nat M ed ” 发 表“ 内源性大麻素作用在血管 CB1 受体调节进展性 肝硬化鼠血管舒张状态 ”其后 ( 2007 ) 报道 CB1 受 , 体调节肝硬化大鼠的心脏收缩功能 , 在总胆管扎结 大鼠肝硬化模型中 , 证实内源大麻素在肝硬化心肌 [ 10 ] 病的发病机制中起重要作用 。内源性大麻素活 化在肝脏的 CB1 受体刺激脂肪酸合成 , CB1 受体 活化具有促肝纤维化作用 , 其拮抗剂 ( R imonabant, [ 12 ] R I )则有抗肝纤维化作用 O 。 CB1 受体主要分布 在中枢与外周神经系统中 ,参与大麻素对记忆 、 认知 及运动等活动调节 。 CB2 主要分布在外周 , 如脾脏 边缘区 、 、 睾丸 免疫细胞及扁桃体等 , 可能参与免疫 调节 ,但是目下发现它在其他细胞中有低水平表达 。 在小鼠的缺血再灌注肝损伤模型中 , CB2 受体活化 能减少炎症细胞的趋化 、 组织及血清中 TNF - α的 [ 13 ] 水平 ,脂质过氧化水平及细胞粘附分子的表达 。 。 食物诱导的肥胖与脂肪肝 、 胰岛素抵抗 、 瘦素抵抗和 血浆脂肪谱的改变 , 现认为内源性大麻素影响这些 发生与变 化 。 O sei - Hyiaman 等用 肝脏 CB1 敲 除 (LCB - / - ) 小鼠 , 接 受高 脂食 物所致 代谢 结果 。
LCB - / - 小鼠给予高脂食物发展到肥胖程度类似 CB2 受体的活化具有明显的抗肝纤维化的作用
[ 14 ] [ 11 ]

性大麻素在肝脏的炎症 、 肝纤维化的发生 、 血管性并 [ 17 ] 发症和神经学功能障碍已有重大影响 。内源性 大麻素对肝脂肪变化和肥胖的调节是肝内或内源性 大麻素受体的作用 ,现已证实肝内与肝外的 CB1 受 [ 15 ] 体的不同 ,亦有证明酒精诱导脂肪变性需要肝内 。总结认为在肝脂肪变性中 ,内源性大 麻素新的病理生理作用是脂肪性食物通过肝内星状 细胞或肌成纤维细胞产生内源性大麻素 (例如 2 AG) ,经旁分泌刺激肝内 CB1 受体导致肝细胞内甘 油三酸脂和游离脂肪酸的合成 , 最后使肝细胞脂肪 [ 18 ] 变性 。近几年大麻素系统已有大量研究 ,一种选 择性 CB1 受体拮抗剂 ( rim onabant, taranabant) 是应 用治疗肥胖相关的脏器损伤 , 在改进的食物诱导动 物严重 NASH , rimonabant已证实有效 , 并能预防肝 [ 19 ] 纤维 化 。定 位 在 肝 脏 相 关 的 大 麻 素 系 统 对 NASH 的重要性尚未完全清楚 , 因为 CB2 受体中免
CB1 受体
[ 18 ]

疫细胞含量丰富 ,在 NASH 发展中亦起重要作用 ,肝 脏的脂肪变性是最为常见的肝脏疾病 , 现已有好的 开端 ,但内源性大麻素的作用尚需进一步研究 ,特别 [ 16 ] 从分子生物学方面 。 以肝脂肪变性为重要病理改变的慢性丙型肝炎 (慢丙肝 )与大麻的关系已有研究 , 对 315 例慢丙肝

患者 ,详记录每日吸大麻与不吸者 , 吸烟与饮酒者 , 作肝脏病理检查 ,比较吸大麻者 (每日吸大麻 , 至少 6 个月 ) ,与多种因素的关系 , 发现吸入大麻造成严 重脂肪性肝炎独立于另外因素例如大量饮酒 、 、 吸烟 维持美沙酮 、 丁丙诺菲 、 HCV - RNA 基因 3 型 。因 此认为导致丙肝患者严重性 NASH 吸入大麻是一个 [ 20 ] 新的危险因素 ,慢丙肝患者应禁止使用大麻 。 3  CB1 受体拮抗剂的应用 人们已有更多的研究 CB1 受体拮抗剂 (阻滞 剂 ) R I ( SR141716 ) 不仅有动物实验 (敲除 CB1 基 O 因 ) ,更有甚多的临床研究 ,欧洲与北美均分别成立
R I 研究小组发表的大样 、 O 随机对照临床研究资料

野生小鼠 , 但是类似的 CB - / - 小鼠较野生小鼠很 少发生脂肪变性 、 高甘油三脂血症 、 血脂异常 、 胰岛 素和瘦素抵抗 。结论是在高脂食物喂养的小鼠肝内 CB1 受体的内源性大麻素的活化有助于食物诱导的 脂肪变性和相关激素和代谢的改变 ,但不增加肥胖 , 该研究提示外周的 CB1 受体能选择地靶向治疗 ,在 [ 15 ] 治疗肥胖相关情况的治疗期 。其后专家作评论 , 认为虽然肝脂肪变性已有大量的病理生理研究内源 性大麻素系统在 NAFLD 和另外的肝病中的重要作 用 ,在近期获正确评价 , CB1 和 CB2 受体有显著 不同的特征 。在组织分布不同 , 这些受体在正常肝 脏弱阳性或不表达 , 在不同病因的肝损伤肝实质细 胞与非实质细胞有重大价值的上调表现 。因此内源
[ 16 ]

均证实其对超体重 、 血脂代谢紊乱 ,心脏代谢危险因 子或肥 胖 者 或 伴 有 糖 尿 病 者 均 有 较 好 的 治 疗 效
[ 21 ~24 ]

果 。W asmuth等总结了 R I 治疗脂肪性肝炎 、 O 肝纤维化的机制 ,认为 CB1 受体拮抗剂可以通过抑 制 HSC 的活化与肝内免疫调节 ,经活化 TH1 细胞促 进行 IFN - γ分泌 , 另提高血清脂联素水平 →降低 胰岛素抵抗 ; 再有促进活化 HSC 凋亡 , 从而达到促 进 ECM 降解 。研究认为内源性大麻素产生导致 靶向肝细胞和 HSC 上的 CB1 受体活化 ,可能有助于 肝脏脂肪产生和纤维化的发生 , 有认为抗病毒治疗 [ 10 ] 慢丙肝时 ,同时应用 CB1 受体拮抗剂是有益的 。
[ 25 ]

Chin J Clini Hepatol, Ap ril 2010, Vol126, No12

临床肝胆病杂志  2010 年第 26 卷第 2 期 近有发现内源性大麻素 2 - AG通过线粒体 ROS能 [ 26 ] 杀死 HSC ,它们之间的关系尚待进一步研究 。 随着分子生物学方法研究进展 , 关于使用基因 组学与蛋白组学技术分析研究已有报道 , NAFLD 和 NASH 是典型的伴有千个基因及其编码蛋白变化的 复杂疾病 ,高通量分析方法如基因表达芯片 、 质谱技 [ 27 ] 术和反向蛋白质组学等还在应用于该病的研究 。 丙型肝炎肝纤维化的研究 , Huang等对 HCV 感染者 进展全基因组扫描分析 , 发现 2 个基因的变化与慢 [ 28 ] 丙肝发展为进展性肝纤维化有关 。近有报道对 慢丙肝患者发展为肝硬化的危险因素分析 , 从全血 中提取 DNA ,进行基因学组进行扫描分析 , 筛选出 361 项指标 ( SNP ) 作相关基因 , 对 420 例列为建模 组 ,进行统计学处理 , 建立一个评分系统 , 即肝硬化 危险计分 ( CRS ) , 应用 ROC 曲线分析 , 曲线下面积 (AUC )为 0175 为危险的界限 , 发现有 7 个指标 (基 因 )有关 。以 154 例作为验证组 ,确是 Cut - off值 > 能较好的预测慢丙患者发展为肝硬化 。此仍需进一 [ 29 ] 步验证 。目下已建立了小鼠肝脏基因表达网络 的基因调节的基因组学水平分析 , 数量性状基因座 ( quantitative trait loci, QTL s ) 图 可 供 比 较 使 用 (www. genenetwork. org) [ 30 ] 。近有报道小鼠肝脏与 血浆全面的定量蛋白组学分布图 , 此有助研究各种 [ 31 ] 肝病的发现机理 、 诊断 、 治疗和预防 。这些均可 为研究 NASH 的参考 。 近 CB1 受体拮抗剂 R im onabant 已列 NASH 治 疗最为重要药物之一 ,每日 20m g持续 1 年 , 体重下 降 ( 417 ~514 ) kg,改善腰围 、 血清甘油三脂 、 HDL 水 平、 胰岛素抵抗 、 脂联素水平 、 、 、 ALT GGT AKP 等均 [ 32 ] 有好转 。
4  结语

151

此值得进一步研究 。
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本文限于篇幅不能全面介绍内源性大麻系统对 肝脏病发病的影响及临床治疗的应用 。但已有这方 面的总结 ,包括对小鼠肝缺血再灌注损伤的影响 、 四 氯化碳与总胆管结扎诱导小鼠肝纤维化的影响 , 四 氯化碳与总胆管结扎大鼠肝硬化的影响 , 以及对人 [ 17 ] 体 NAFLD ( NASH ) 、 肝炎 、 肝硬化 、 肝癌的作用 , NASH 是不同病因致肝纤维化的一个特殊途径 , 关 [ 33 ] 键是肝细胞脂肪变性 。笔者认为内源性大麻素 对肝脏的作用不仅有通过受体 ,还有非受体的作用 ,

特别是对纤维化的发生 ,对免疫的调节亦不可忽视 。 活化的 HSC 或肌成纤维化细胞分泌 2 - AG →CB1 受体 → 肝细胞脂肪变性 , 这也可能是肝纤维化患者 恶性循环 ,病情 (肝纤维化 ) 不断进展的因素之一 ,

0170 为高险性 。研究结果认为 CRS 较临床因素更

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- arachidonoyl glycerol induces death of hepatic stellate cells via m i2

Chin J Clini Hepatol, Ap ril 2010, Vol126, No12 (金晶兰 译 )


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包括单纯性脂肪肝、 脂肪性肝炎、 脂肪性肝纤维化...脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时,促进脂肪细胞内脂肪...a 受体 p55 在非酒精性脂肪肝中表达增加与其...
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南诊断标准解读
儿童 NASH 静止性 NASH 的病理组织学特点以及非酒精性脂肪性肝病与病毒性肝炎并存的 情况,分别总结了非酒精性脂肪性肝病以及脂肪肝合并病毒性肝炎的诊断流程, ...
业务水平测评模拟试卷
慢性肝炎 E 妊娠合并肝炎时,子宫对催产素的敏感性...有关受体放射分析与放射受体分析的比较,两种分析法的...[1 分] A 三羧酸循环 B 脂肪酸β -氧化 C ...
非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展
外酒精其他明确的损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞 大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性非酒精性脂肪肝(nafl)以及由其 演变的脂肪性肝炎(nash)...
《病理生理学》试卷及答案
(C)脂肪摄入增多 (D)上消化道大出血 (E)肠道内...细胞内液缓冲 (D)肾脏代偿 (E)骨骼代偿 19.受体...肺性脑病的发生机制 4.简述为什么孕妇患急性肝炎时...
第八版内科第十三章 自身免疫性肝病
免疫性肝炎(autoimmune hepatitis , AIH )、发性...自身抗原为去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)和微粒体...汇管区炎症一般不侵犯胆管系 统,无脂肪变性及肉芽...
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