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氢化可的松的合成研究进展


中国抗生索杂志2007年9月第32卷第9期

?525?

文章编号i 1001—8689(2007)09

0525—06

氢化可的松的合成研究进展
贾春燕1 陈建新““’ 尹秋响1 王静康1

(1天津大学化工学院,

天津300072;

/>
2天津经济技术开发区博士后工作站,天津300457)

摘要:氧化可的1 成、半合成法及全生物合

哺乳动物主要的肾上腺皮质激素类药物和重要的甾体药物合成的中间体。本文简要综述了其垒化学合 法、路径的国内、外现状及相关进展情况,并对其发展方向进行了评述和展望。 甾体药物;化学台成;半台成法;生物合成
文献标识码:A

关键词:氢化可的枉, 中图分类号:TQ467

Research advances of hydrocortisone synthesis
and

Jia Chun—yanl.Chen Jian xinl~.Yin Qiu—xian91
(1 School of Chemical Engineering and 2 Postdoctoral

Wang Jing—kan91

Technology,Tianjin University,Tianjin 300072; Area,Tianjin 300457)

Workstation.Tianjin

Economic—Technological Development

ABSTRACT

Hydrocortisonc is the

major glucocorticoid and

an

importanl

intermediate in

steroid drug

synthesis.The main synthetic approaches and progresses including total chemical synthesis,semi—synthesis and whole—eell bioconversion for hydrocortisone manufacture in domestic and other countries were briefly reviewed. Prospective and evaluation of hydrocortisone synthesis were also discussed. KEY

WORDS

Hydrocortisone;

Steroid agents;

Chemical synthesis;

Semi—synthesis;biosynthesis

氢化可的松(hydrocortisone,HC)的化学名称为 11B,17a,2l一三羟基孕甾一4一烯一3,20一二酮,属肾上腺皮 质激素类药,是激素类药物中产量最大的品种,其结构 式如图1所示。目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药 典均有收载。5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的 主要糖皮质激素,其药理作用是通过弥散作用于靶细 胞,与其受体相结合,形成类固醇受体复合物,激活的 类固醇一受体复合物作为基因转录的激活因子,以二聚 体的形式与DNA上的特异性顺序链结合,调控基因 转录,增加mRNA的生成,并以此为模板合成相应的

蛋白,这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理 和药理效应;HC能影响糖代谢,具有抗炎、抗病毒、抗 休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退 症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治 疗,也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气 管哮喘、过敏性疾病,并可用于严重感染和抗休克治疗 等““]。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料 药。1 948年,美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎

的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。因
发现可的松和HC的药理作用,Hench、Reichslein和 Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖,并从此掀起

图1 收稿日期:2007

。舻O

21





了开发皮质激素的高潮。Wcndler等用化学法合成r HC,但由于步骤多、收率低,导致药品价格昂贵而难以 工业化。此后,人们开始把目光转向生物转化方法。 Fieser首先采用微生物转化方法使HC工业化生产成 为可能”J。为提高转化率和收率,国内外研究人员做出 了不懈努力,并取得较大进展。

氢化可的松结构示 意图

03一12

基金项目:圜家自然科学基金(20676092);中国博上后科学基金(2005038466)。 作者简介:贾春燕,女,生于1981年.在凄博生研究生。 *通讯作者,E—mail:chjx2000@gmail
COral

万   方数据

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氢化可的松的合成研究进展贾春燕等

l化学台成法制HC Woodward报道的HC全化学合成法近40步合 成步骤“j,以4一甲氧基一2一甲基苯醌作起始原料,经20 步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl一△“““”一双 脱氢一20一去甲孕酮,后转化成甲基dl一3一酮一A4,g(11).16三 烯胆酸,甾体骨架中A、c和D环具有对应的活性位, 三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷,然 后用三价的铬酸对11位氧化,经一系列转化得HC。 但向Cll一氧代氢化茚满的C一17位引入HC侧链是很 困难的。烯基溴化镁可在c一1lp位具有高的立体选择 性”J。报道的18步合成可的松o],该方法由环己烯衍 生物开始经11步反应合成17一异丙烯基茚满酮,再据 Stork方法经7步反应台成可的松,Oliveto将HC醋 酸酯转化成它的3,20一二肟,二腙和缩二氨基脲,再通 过钾硼氢,硝酸作用脱去缩氨基脲得HC口]。Minagawa 等“”向2,3一二氢茚中间体同时引进11一氧代基团和可 的松侧链,可使合成步骤大大缩短,但化学合成法步骤 多,总收率低。 2半合成法制HC
2.1 围2

薯芋皂素结构示意图

这两种合成方法都是以薯芋皂素为起始原料,经 双烯醇酮酸酯环氧化后,再经Oppenauer氧化得环氧 黄体酮。区别是在由环氧黄体酮出发后的不同合成路 径。梨头霉法是由环氧黄体酮先上溴开环、氢解除溴上 碘置换得醋酸化合物,再经梨头霉氧化直接引入Cll 位上B—OH得HC。黑根霉法是先在c11位上引人一OH 后,经用铬酐铬酸氧化C11位a—OH为酮基。再上溴开 环,用Raney镍氢消除溴,上碘置换得醋酸可的松,而 后以缩氨脲保护Cll、C20位上的酮基,用钾硼氢还原 cll位上酮基使成为pOH,脱去c11、C20位上的保 护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC。 梨头霉能在去氧氢化可的松(R5)C11位直接引 人口一OH,缩短了合成HC的工艺路线。目前国内生产 HC的菌种主要是蓝色犁头霉,但由于蓝色犁头霉氧 化专一性低,HC的收率受到限制。国外大都是用新月 弯孢霉进行工业化生产,国内对用新月弯孢霉进行生 物转化生产HC也有相关研究,但工业化生产较少。一 般说来,新月弯孢霉对底物去氧氢化可的松醋酸酯 (RSA)具有较低的脱乙酰活性,而犁头霉ASS.65却对 RSA呈现较高的脱乙酰活性。 生物转化法大大简化了HC的合成路径,成本也 大幅度降低。为提高转化率和收率,研究人员做出了重 大努力,取得了较大进展。 半合成方法中其它不同中间原料的主要合成途径 见图3口“”““。上述五种合成方法中以D方法最为简 洁,但新月弯孢霉的转化率不高。如果以乙酸化合物为 底物经新月弯孢霉转化,虽可在c11一口位引入一0H得 到Hc,但同时会产生14a—oH副产物。如果改用17a一 乙酸化合物为底物,其立体阻碍效应可抑制14a
OH

HC半合成法简介 因全化学法合成HC价格昂贵,目前生产几乎都

采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。甾体药 物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物,如从薯芋 科植物穿地龙、黄姜、黄独等植物根差萃取的薯芋皂 素;从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂索等。比较薯芋皂 素(图2)与HC(图1)的化学结构可知,必须去掉薯芋 皂素中的E、F环。薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环

后,即能获得理想的HC关键中间体一一双烯醇酮醋
酸酯。在此过程中,除将C3羟基转化为酮基,C5、C6 双键位移至C4、C5位外,还需要引入三个特定的羟 基。这些羟基的转化和引入,有的较易进行,如C3的 羟基经氧化可直接得到酮基,与此同时还伴有△5双 键的转位。C21位上有活性氢原子,可通过卤代之后, 再转化为羟基;利用双键的存在,可经过氧化反应转化 为c1 7羟基,并且由于x环的立体效应使c17羟基恰 好为a一构型。在HC半合成路线中,关键一步是c一11口 羟基的引入。由于在c—11位周围没有活性功能基团的 影响,常规化学法很难氧化非活泼碳氢键,而生物催化 法却能对它立体选择性氧化。有效的菡种是黑根霉和 犁头霉。前者可专一性的在c一1l位引人a一羟基,引入 构型恰恰相反,故还需将其氧化为酮得醋酸可的松,再 用钾硼氢对其进行不对称还原,得c一11位B羟基物, 即Hc;犁头霉却能在化台物s的c一11位上直接引入 口一羟基,后者就缩短了台成HC的工艺路线o“。

副产物的产生。HC产率可提高到70%左右。德国 Schering公司将将乙酸化合物乙酰化得3p,17Ⅱ,21一三 乙酸酯化合物,经黄杆菌转化得17a乙酸化合物,再 经新月弯孢霉转化得HpOH化合物S 17a乙酸酯, 将其溶解于甲醇,加Na()H使17a一乙酸酯水解即得 HC,产率70%““,过程如图4所示。 2.2提高HC半合成收率及转化率的途径 国内利用微生物进行生物转化生产甾体药物,可 将微生物胞内酶引入反应体系,利用微生物全细胞对

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圈3

氢化可的松及重要中间产物的台成方法

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氢化可的松的台成研究进展贾春燕等

C【I,COOCH,

、。
C=o
OCOCHj

培养后混合转化,Shull用培养好的草分枝杆菌 (Mycobaccerium phlei)菌液稀释新月弯孢霉混合,经 一步转化使RS变成去氢HC;⑧两种微生物混合培养 与转化也能使整个工艺简化o“。另外药物合成需要与 反应器设计、分离纯化、过程强化等化学工程技术更加

CIt3

紧密地合作才能取得更大的效果。

一0
新月弯孢霉 OCOCII,NaOII甲醇

2.3减少副产物产生的方法 减少副产物的生成也是提高HC转化率的重要方 面。HC黑根霉和犁头霉半合成工艺中最大的副产物



是表氢化可的松,即C11a一羟基化合物。它是没有生理
图4

新月弯孢霉氧化工艺

活性的副产物。对合成甾体糖皮质激素来说,由于11肛 OH是抗炎药物必须的基团,最重要的微生物转化是 羟化反应。Hayano将C一11-a和c一12一a位的氢用3H所 取代的孕甾一3,20二酮作为底物,用黑根霉进行羟化 来进行研究,说明甾体的酶促羟化反应是羟基位置上 的氢被直接取代,即羟基取代的立体构型是由氢原子 原来所占的空间位置决定的。11一p羟化其上羟基的立 体位置是竖直的,由于10,13角甲基的存在,11一}竖 键羟基的立体阻碍比ll—a一横键羟基位阻为大,造成 11一}羟化比11一a一羟化收率低,且副产物较多。表氢可 的松可转化为可的松或其它甾体,如氟氢可的松等加 以利用,以减少原料的浪费。 王敏等口53通过采用细胞通透剂二甲基亚砜和丙 二醇来提高HC转化的立体选择性,其中二甲基亚砜

底物进行生物转化。而在实际生产中,甾体化合物在水 溶液中溶解度很低,一般溶解度范围在lo“~10“ mol/I。,而微生物体内的1l口一羟化酶位于水相中,又是 一种胞内酶,底物需要透过细胞膜进入细胞才能进行 转化反应,甾体底物与生物酶的接触十分困难。而利用 “变压生物转化技术”口…,根据微生物本身特性,通过 在生物反应的一定阶段施加温和压力,以破坏底物 RSA晶体结构,显著改善其在水相中的溶解性,增加 生产菌株的细胞膜通透性,可促进底物与胞内酶的结 合,使蓝色犁头霉HC转化率提高15%。 杨顺楷等o”采用超声法制备底物去氧氢化可的 松(Rs)一B_环糊精包合物,可提高甾体生物转化的底物 投料浓度50%。若采用连续两批次生物转化生产HC, 也可提高底物浓度和HC的转化率。以新月弯孢霉的 Ⅱ级培养18h的活菌丝为c11口位羟化催化剂[2“,结 合液相提取及菌丝淘析处理的方法,该工艺底物转化 率可维持在65%以上,HC的收率可达60%。此外可 分离回收未转化的高价值的甾体底物RS。 蓝色犁头霉的二级发酵培养工艺,分离出菌丝物 在液相悬浮介质中对RS底物进行C11B一羟基化,在底 物浓度相同的情况下,与直接发酵氧化(一步转化法) 比较,氧化(C11辟羟基化)速度提高1~2倍,缩短了发 酵周期;RS的投料浓度也比直接发酵氧化提高了1.2 ~1.3倍,间接提高了转化率”“”j。 对于微生物转化合成HC的方法,为了提高产率 和转化率,国内、外都进行了不懈的努力。发展药物合 成中一步分离的发酵工艺可使整个工艺简化。从RS 开始合成去氢HC,需要连续两步微生物转化反应。若 对每步反应的产物进行提取、分离,势必造成人力、物 力和时问的浪费。若:①采用两种微生物分别培养后转 化,Mazumder[2”成功地采用两种不同的固定化微生 物,连续转化RS得到了去氢HC;②两种微生物分别

能使B凡值提高5%,丙=醇能使B知值提高9%。他
们在开展犁头霉对RSA的羟基化研究中,选择洗涤菌 丝悬浮在柠檬酸缓冲液中有利于C11B-羟基化,指出 无论是犁头霉或新月弯孢霉在c11p一羟基化反应中, 洗涤菌丝可提高羟化酶的专一性,减少异构体副产物 的形成”“。 波兰学者Sedlaczek等在新月弯孢霉对RS的 C儿0一羟基化过程消除副产物方面取得了引人注目的 进展o“。通过理性了解真菌的系统生物学知识,借助 传统的诱变选育技术,对新月弯孢霉菌丝细胞的原生 质体(有完整核型)用化学诱变剂NTG处理,分离选 育出对甾体RS的c11p一羟基化稳定型的突变株,可显 著降低副产物量的65%。获得产率较亲株高28.5%。 Modilnisky等在开展蓝色犁头霉(71ieghemeUa oH^idis)对RSA生物转化生产HC的实验研究中,将 培养基中的葡萄糖用蔗糖或淀粉替代,结果并没有造 成(:11a一和c11口一羟化甾体产物数量比例的改变,但却 呈现了利用蔗糖作碳源的试验组转化速度较淀粉组快 1.5倍,较利用葡萄糖组快2倍的试验结果。放大试验 中,在不超过10~14h转化期间内,生成产物HC的数

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量比例达到55%~60%。值得指出的是该RSA的底 物质量浓度较低(o.59/I,),实际应用价值有限B“。 若以RS一17u,21一二醋酸酯为底物代替常规的去 氧氢化可的松醋酸酯(RSA),实验转化结果中副产物 14a一羟基一RS的生成量明显减少口…。这是因为在甾体 分子C14一位附近的q面当引入较大的取代基,如1
7u

除去o…。 酵母合成HC是在一种高专一化的酶,即细胞色 素Ptso单(加)氧酶催化下进行的。细胞色素Pm系列酶 是一个亚铁血红素蛋白大家族,主要应用在药物代谢 和类固醇、油脂、维生素及天然产品的合成中。他们在 不活泼C—H键中插入氧原子方面有显著作用,但他们 的应用受限于底物的敏感性、低活性、不稳定性及需要 辅因子。人们通过不同的途径,如变异、化学修饰、条件 工程及固定化希望有效攻破这些难题o“。 2003年,法国、德国学者和企业界合作o“,首次全 生物合成了HC。该重组人源化酵母工程设计制备13 个工程基因并表达在单个酵母体中,其中9个基因由 外源机体哺乳动物及植物提供。构建成功的这一酵母 工程菌,它能表达1个植物酶基因,引人8个相关哺乳 蛋白酶,需优化两个线粒体系统,敲除4个产生副反应 基因,使得原本仅产生麦角甾醇的酵母菌能利用简单 碳源乙醇,糖等制得HC。这项研究成功解决了① CYPllAl底物的自生产;②线粒体P。及相关载体的 靶目标;③人工生物台成的新陈代谢平衡;④将中间产 物转化为代谢终产物的副反应的识别和防止;⑤对酵 母有毒害作用的中间产物识别等难题。识别出两个主 要的副反应是:由ATF2的基因产物催化的孕烯醇酮 的酯化和由GCYl和YPRl基因产物共同催化的


醋酸酯,可造成14a一位的立体障碍,抑制14a一羟基化 活性,提高11p羟基化物的收率。荷兰Gist公司采用 化合物RS一17a一醋酸酯为底物,获得了高收率的HC 及HCl7a一醋酸酯的混合物,后者易水解为HC。 3全生物合成HC 动物体内能台成三类重要的类固醇:糖皮质激素 (如HC)、盐皮质激素和性激素。在动物肾上腺皮质 内,由线粒体侧链分裂胆固醇,使之转化成孕烯醇酮, 在内质网(sER)和线粒体中脱氢成黄体酮,再经过细 胞色素P。s。酶的17q羟化、皮质脱氧、118羟化三步酶 促反应,最终在线粒体中转化为HC;也可用植物Ⅳ 还原酶修饰麦角固醇主体利用简单碳源转化成孕烯醇 酮(图5)”…。 Dumas等报道,酵母本身并不合成胆固醇,也不 从外界吸收固醇类。它需要以简单的含碳化合物,如乙 醇和葡萄糖为原料,通过△7还原酶合成类似于胆固 醇的物质,麦角固醇,然后模仿肾上腺合成HC口“。这 需要在酵母体内重新组建人体合成HC的整个途径, 也就是将合成途径中所需的全部基因引入酵母体内, 而酵母体内存在的对合成目标产物不利的基因也将被

7a一羟基孕酮的20一酮的减少。可通过使这两种酵母基

因失活减少副反应的产生。研究结果可使HC占所有 类固醇产物的70%,理想情况下副产物仅有11一脱氧 皮质醇和皮质酮。该方法简洁,有望成为HC生产的新 途径。
4结语

综上所述,目前甾体微生物转化中受到人们关注 的领域有口“”1“:①将微生物基因工程的概念应用于 甾体微生物转化,发展整体生物催化;②发展酶催化, 通过修饰和固定化以提高选择性、稳定性、利于它们的 协同催化及循环利用;③提高水不溶性底物的溶解度 或提高酶和细胞在有机相中的生物活性及稳定性;④ 发展酶的在线再生和循环催化、有用物连续网收,更好 地利用作为工业废料的甾醇化合物以生产有用的甾体 化合物中间体;⑤修饰培养基、产物连续采出以提高收
图5

HC生物合成(A)在肾上腺皮质中,(B)在重 组酵母体系中。黑框表示在线粒体中反应. 灰框表示在内质网细胞质表面反应①细胞 色素P删侧链分裂酶;②P;m 1 7a羟化酶;③ 3p羟基脱氢异构酶;①P瑚21一羟化酶; ⑤P咖llp羟化酶;⑥△7还原酶

率和产量。人们希望在控制微生物转化方而能进一步 发展,以进一步降低成本。 我国是甾体激素药物的生产大国,其中HC又是 产量很大的品种。但是HC的微生物转化收率与国外 先进水平存在一定差距,故在对发酵工艺条件改进的 同时,需要进一步加强对HC基因工程和代谢组学的

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氢化可的松的合成研究进展贾春燕等 HC[P]W00207704,

研究、开发全生物合成新工艺,加速新菌种引进及菌种 改良,以提高其选择性、耐受性和转化率;另一方面药 物合成需要与反应器设计、分离纯化、过程强化等化学 工程技术更加紧密合作,尽快建立起多药源、快速量产 的柔性制药工程体系,使我国早H成为具有循环经济 特点的甾体药物生产强国。 参考文献
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万   方数据

氢化可的松的合成研究进展
作者: 作者单位: 贾春燕, 陈建新, 尹秋响, 王静康, Jia Chun-yan, Chen Jian-xin, Yin Qiu-xiang , Wang Jing-kang 贾春燕,尹秋响,王静康,Jia Chun-yan,Yin Qiu-xiang,Wang Jing-kang(天津大学化工学院 ,天津,300072), 陈建新,Chen Jian-xin(天津大学化工学院,天津300072;天津经济技术开 发区博士后工作站,天津300457) 中国抗生素杂志 CHINESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 2007,32(9) 1次

刊名: 英文刊名: 年,卷(期): 被引用次数:

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引证文献(1条) 1.邱琼.周莲清.刘克勤.郑凤鸣.张静 达氢锌糊剂预防化疗性静脉炎的疗效观察[期刊论文]-中华现代护理杂志 2009(7)

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