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动物源性申报资料的要求


动物源性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则

2009-02-20 09:00

一、概述 某些医疗器械可能含有动物来源的材料,这些材料是多种多样的,可以构成该器械的主 要部件(例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等)、涂层或者浸渗剂(例如肝素、 明胶、胶原等),也可成为生产过程中所用的辅助材料(例如牛脂等)。动物组织及其衍生 物的使用可能会比非动物来源的材料(例如金属、塑料以及织物等)使医疗器械具有更好的 性能, 但是在另一方面, 它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险。 因此,对于动物源性医疗器械安全性的评价,需要考虑比常规医疗器械更多的方面的内容。 如果生产者在撰写医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑, 将有助于更加充分、 科学地评 价医疗器械产品的风险受益比, 进而提高产品注册申报的效率。 为指导生产者对该类医疗器 械的注册申报资料进行撰写,特制订本指导原则。 本指导原则适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械(体 外诊断用医疗器械除外) 本指导原则同样适用于采用了动物组织的衍生物或由动物体自然 。 获取的物质(例如:牛奶、羊毛等)的医疗器械。 本指导原则仅是针对申报资料中有关技术性文件(产品技术报告、产品风险分析报告、 产品标准及产品说明书) 撰写时在满足一般性要求的基础上, 针对动物源性医疗器械产品的 特点需特别关注和增加论述的内容,对于其他注册申报资料的要求,申请者应按照《医疗器 械注册管理办法》的相关要求并参照《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法

(试行)》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《关于含有牛、羊源性材料医 疗器械注册有关事宜的公告》(国食药监械[2006]407 号)、《无源植入性医疗器械产品 注册申报资料撰写指导原则》 等其它相关法规文件的要求, 并根据所申报医疗器械的自身特 点进行准备。 由于动物源性医疗器械的多样性,对于某些特定的动物源性医疗器械或材料可能需要根 据具体产品的特性适当增减相关内容, 此时需申报企业对涉及到的内容做出相应的说明, 并 具体阐述其理由及科学依据。 二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容 以下申报资料在满足一般性要求的基础上,还应增加下述内容: (一)产品技术报告 对于动物源性医疗器械,这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染 以及免疫原性风险方面有关的技术内容。 鉴于不同种类和不同数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率不尽相同,而不同动物 种类易感染病毒和传染性病原体的种类和程度也千差万别, 因此动物种类的确定对于动物源 性医疗器械的风险起着重要作用。此外,动物的地理来源、年龄、取材部位的不同也直接影 响着动物源性材料所具有风险的高低。 对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手,仅 依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。 为确保风险的可控性, 企业需建 立起一套追溯体系, 以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施以防止类似不良事 件的发生。此外,定点饲养、定点采购、定点屠杀,以及根据国家相关规定进行动物防疫、 检疫,都是降低病毒和传染性病原体传播风险的必要手段。 对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低,一般采用在生产工艺中降低其免疫原性

的方法,包括脱细胞、去除杂蛋白,以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤,生 产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。 然而, 这些处理步骤以及灭活和去除病 毒和/或传染性病原体的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能为代价的, 生产企业 需充分评估其对产品的不利影响,以保证产品最终能够安全有效地使用。 因此,在产品技术报告中至少需增加以下内容: 1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述; 2、对于常规定点饲养的动物种类,提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养 单位的资质证明;如果涉及中间商,应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明; 3、对于常规定点屠宰的动物种类,提供生产者与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格 证明; 4、对所执行的检疫标准的描述,以及所取材动物的检疫/防疫证明性资料,一般包括动物 检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等; 5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件(该文件中至少需包括:该产品所用动物的地 理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况)的承 诺;(注:这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。) 6、对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据 或相关资料(具体内容可参见本指导原则第四章); 7、对清除(或降低)动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实 验数据或相关资料。 (二) 产品风险分析报告 对于动物源性医疗器械,这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免 疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。

鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险,生产者需具体说明在所申报的医疗器械中使 用动物源性材料同使用非动物源性材料相比具有哪些优势, 以便充分评价使用动物源性材料 的风险/受益比。 对于不同的动物源性医疗器械,其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不 同而不同,因此需在充分分析免疫原性风险的基础上再对其进行有效地控制。 对感染病毒和/或传染性病原体的风险分析需包括动物的饲养、运输、屠宰,动物源性材 料的取材、加工处理,以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。 因此,在产品风险分析报告中需至少增加以下内容: 1、使用动物源性材料的原因,对于所用动物源性材料可否用其它材料替代,或者动物源 性材料与其它材料的比较具有何种优势; 2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析(包括饲养方式、饲 养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面)和相应的控制措施; 3、 对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的 控制措施; 4、 对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分 析和相应的控制措施; 5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析 和相应的控制措施。 (三) 产品标准 作为产品的重要技术信息,所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。当产品 的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时, 需在产品标准中规定出产品免疫原性或 相关性能的控制指标。 这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标, 也可能是

通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术 指标(例如残留细胞数量、杂蛋白含量等)。产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及 检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。 (四) 产品说明书 出于对患者知情权的考虑,需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。 三、境外医疗器械注册申报资料增加内容 境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物原性医疗器械相一致,因此新增的 技术内容可参照境内动物源性医疗器械, 但鉴于不同原产国对于动物源性医疗器械管理要求 不同, 导致相关技术资料的撰写格式不尽相同, 因此对技术资料的撰写格式和编排顺序可以 不遵循本指导原则, 但对技术内容需全部涵盖, 若有不适用的条款需逐条阐述不适用的理由 及科学依据。 (一)动物源安全性技术资料 这一部分的资料可参照境内医疗器械产品技术报告和产品风险分析报告的内容,至少包 括: 1、使用动物源性材料的原因,对于所用动物源性材料可否用其它材料替代,以及动物源 性材料与其它材料的比较分析; 2、对所取材动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述; 3、 对饲养、 取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和 相应的控制措施(若附有国外官方或第三方出具的证明性文件,需提交原件或公证件),以 及对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析 和相应的控制措施;(注:该项内容可按照 ISO 22442 进行提供) 4、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析

和相应的控制措施,以及清除(或降低)动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制 指标与验证性实验数据或相关资料; 5、对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据 或相关资料(具体内容可参见本指导原则第四章); 6、生产者对保存每一批动物可追溯性文件(该文件中至少需包括:该产品所用动物的地 理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况)的承 诺。(注:这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。) (二)产品标准 在产品标准中需明确所取材动物的种类和部位。必要时,在产品标准中规定出产品免疫 原性或相关性能的控制指标, 并在标准编制说明中给出这些具体指标及检测方法制定的科学 依据。 (三)产品说明书 出于对患者知情权的考虑,需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。 四、病毒灭活有效性验证资料 为了提高动物源医疗器械的安全性,生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和/或传染 性病原体工艺。 因此, 在境内和境外医疗器械注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去 除病毒和/或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。 对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证,需至少遵循以下原则: (一)指示病毒的选择 首先,需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒,不能用相关 病毒的,要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;第二,所选择的病毒理化性质需有代 表性(病毒大小、核酸类型以及有无包膜),其中至少需包括一种对物理和/或化学处理有

明显抗性的病毒;第三,指示病毒滴度需要尽可能高(病毒滴度一般需≥106/ml)。 表 1 列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据生产工艺研究情况,对物理化学 处理具有不同的耐受性。 病毒的耐受性与特定的处理方式有关, 只有在了解病毒生物特性和 生产工艺特定情况下才能使用这些病毒,而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。

表 1 已用于病毒清除研究的病毒举例

天 病毒 科 属 然 基因 囊 宿 主 小囊状口腔炎病 毒 副流感病毒 鼠白血病病毒 (MulV) 辛德比斯病毒 牛滤过性腹泻病 毒(BVDV) 伪狂犬病毒 弹状病毒 水泡性病毒 马 牛 多 种 RNA 有 70×175 子弹状 多面体/ 球形 球形 球形 多面体/ 球形 球形 低 大小 形状 耐受 性

组 膜 (nm)

副粘属

副粘液病毒

RNA 有 100-200



逆转录 外衣 黄热 疱疹病毒

C 型肿瘤病 小 毒 鼠

RNA 有 80-110

低 低 低 中

阿尔发病毒 人 RNA 有 60-70 疫瘟病毒 水痘病毒 牛 RNA 有 50-70 猪 DNA 有 120-200

脊髓灰质炎萨宾 微小 RNA 病 肠道病毒 1 型病毒 毒 脑心肌炎病毒 微小 RNA 病 (EMC) 毒 呼肠病毒 3 SV40 呼肠 乳多孔 心病毒

人 RNA 无 25-30 二十面体 中 小 鼠 各 种

RNA 无 25-30 二十面体 中

正呼肠病毒 多瘤病毒

RNA 无 60-80

球形



猴 DNA 无 40-50 二十面体 很高

人类免疫缺陷病 毒 甲型肝炎病毒 细小病毒(犬、 猪)

逆转录 Picorna 细小

Lentivirus 人 RNA 有 80-100 肝病毒 细小病毒

球形



人 RNA 无 25-30 二十面体 高 犬 猪 DNA 无 18-24 二十面体 很高

(二)效果的判定 验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力, 获得生产全过程中估计去除/灭活 病毒的总量。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤,需要分别 进行病毒灭活效果验证。 一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。 但是由于病毒验证的局 限性,如分步骤中病毒降低量≤1 log 则不需将其计算在总量中。原则上病毒降低量(log10) ≥4 logs 表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量<4 logs 时,需盲传 三代,如无病毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺。 (三)关于朊蛋白 由于目前尚没有朊蛋白(如疯牛病因子)的指示病毒/因子,而且对去除朊蛋白的工艺还 很难验证,因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋 白灭活工艺验证的认知程度,对于牛、羊源性医疗器械,我们可以接受按照四(一)、 (二) 规定的原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。 随着对朊蛋白研究水平的不断提高, 我们的 要求也将随时调整。 五、其它需要注意的问题 (一)对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质(如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡 等)制成的医疗器械,也需参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款,申报企业需 作相应说明,阐述不适用的理由。

(二)利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械的原料投入生产的,可提供药 品生产企业的相关资质证明文件(如药品生产许可证、药品注册证、GMP 证书等),若能 证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求,则可不提交相应的资料。 (三)对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物,但在生产过程中使用或接触了本 指导原则所包括的动物源性材料的医疗器械 (如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程 中使用了含动物源成分的培养基),原则上也需提交相应的风险分析和控制措施(若附有国 外官方具体的证明性文件,需提交原件或公证件),以及相关的验证数据或资料,并提供所 使用的原料可用于生产人用制品的证明资料。 (四)对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类需提供该物种适合用于人体使用 的相关研究资料。 (五)对于 ISO 22442-1:2007 附录 C 中提到的动物油脂衍生物、兽炭和氨基酸,若证明 其处理过程符合 ISO 22442-1:2007 附录 C,则可不提交其处理过程的病毒灭活有效性验证 试验资料,但其它部分资料仍需符合相关法规和本指导原则的要求。 六、名词解释 动物:任何脊椎或无脊椎动物[包括两栖动物、节肢动物(如甲壳纲动物)、鸟、珊瑚、 鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物],不包括人(智人)。 无生命的:无新陈代谢或者繁殖功能的。 医疗器械:同《医疗器械监督管理条例》中的定义。 衍生物:通过制造工艺从动物材料中获得的物质。例如:透明质酸、胶原、明胶、单克 隆抗体、壳聚糖、白蛋白。 组织性质:指所取材动物组织的健康状况。 传染性病原体:未被分类的病原体、朊蛋白以及类似的实体,如疯牛病因子、羊痒病因

子等。 去除:使病毒和传播性病原体的数量减少的过程。 灭活:降低病毒和/或者可传播病原体引起感染或者致病反应的能力的过程。 七、参考文献 1. ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives 2. 国家药品监督管理局,血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则(国药监注[2 002]160 号),2002.5


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