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Mannich反应的研究进展


Mannich 反应研究进展 【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应,是指一个含有活泼氢原子的化合物和 甲醛 (或其它醛) 及胺的不对称缩合反应, 所得产物称为Mannich碱。 Mannich 反 应是一类十分重要的有机反应, 由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的 应用价值,因而越来越被合成化学家所重视,本文主要研究不同类型反应物的 Mannich反应,介绍Ma nn

ich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述 Mannich 反应在有机合成中的应用。介绍了它们在药物合成中的应用进展。 【关键词】 Mannich 反应 Mannich碱 活性氢缩合 胺甲基化 药物合成及 应用 【正文】 一 Mannich反应概述 Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是 指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α -氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。这一缩合反应称为Mannich 反应。生成的B氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。Ma nnich 反应也称胺甲基 化反应。例如:

反应历程如下:

反应机理为:羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成,去质子,氮上的电子转 移,水离去,可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料,这个中间体为 N,N-二甲基-亚甲基氯化铵,在 70 年代由 Kinact 等人首先发现。它具有很强的 反应性,可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。 亚胺离子作 为亲电试剂,进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构,失去质子,便得到产物。产物

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曼氏碱比较稳定,以它作原料,经甲基化与 Hofmann 消除反应,或在蒸馏时和碱 作用下发生的分解反应,可以得到 α ,β -不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生 麦克尔加成等反应,是很有用的合成前体,但由于它一般不稳定,容易聚合,故 通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮,并使其在原位与其它试剂发生反应。 二 曼尼希反应在有机合成中的应用 Mannich 反应最直接的应用是制备 Ma nnich 碱( 或盐) 。Mannich 碱不稳 定, 将其直接加热或通过 Ho fmann 消去则得到 A, B-不饱和酮和酯, 提供了一个间接合成 A, B-不饱和酮的方法。例如:

Mannich 碱上的胺基不仅可被消除, 也可被亲核碳原子及含有 SH、 AsH 等 PH、 基团的化合物取代, 而生成相应的取代物。

Mannich 碱( 或盐) 在金属催化剂作用下, 或者在 LiAIH4 作用下发生还原 反应, 脱去胺引入甲基或其他烃基; 也可与金属有机试剂发生加成反应。例如:

由 1, 6-庚二炔得到的 Mannich 碱在 PhLi 作用下还可发生环化反应; 酚 类化合物生成的 Mannich 碱与 CH2N2 反应后可失去胺而得到呋喃的衍生物。例 如:

综上所述, Mannich 反应在有机合成反应中最突出的用途是以 Mannich 碱 ( 或盐) 作为中间体, 通过消除、取代、还原加成、环化等反应来制备其它方法 难以合成的化合物。
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曼尼希反应在药物合成上的应用 Mannich 反应在药物合成方面的应用: Mannich 反应是一类十分重要的有机

反应, 由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值,因而越来越被 合成化学家所重视。 (一)以酮作为酸组分的 Mannich 反应 在反应中, 以酮作为酸组分提供活泼氢的反应最为重要。α -取代亚 甲基 环戊酮及其 ,Mannich 碱具有较好的抗炎活性 ,结合上述化合物的结构特点合 成的 2-(E)-(3,5- 二叔丁基 -4-羟基亚苄基)环戊酮及其 Mannich 碱具有较 强的抗炎活性,对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用。

随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用,深部真菌感染疾病 的发生率逐年增加。目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少。因此, 急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物,这些化合物不但能有效地治疗 感染,与其它抗真菌药物有协同作用,不产生耐药性和不良反应最小,而且对 免疫抑制的病人具有长期化学预防作用 。 硫色满酮类化合物是含有硫原子的杂环 化合物,有较强的抑菌活性,Mannich 碱是一类具有广泛生物活性的β -氨基酮化 合物,许多 Mannich 碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性。到目前为 止,硫色满酮的 Mannich 碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α -交感 神经的作用 。 第一军医大学中医系朱全红等根据硫色满酮类化合物的构效关系的 研究结果,设计并合成了新的硫色满酮的 Mannich 碱衍生物,并对其抗真菌活性 进行了初步的研究。结果表明:硫色满酮类化合物在 3 位引入胺甲基后,能使其 抗真菌活性显著增加。体外抑菌试验表明,所有化合物均有不同程度的抑菌活性,

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化合物的抑菌活性与对照品克霉唑相当。

关于芳香酮及芳香胺和芳香醛的

Mannich 反应研究越来越深入,大量文献

报道天然的及合成的苯乙烯酮类物质作为抗氧化剂具有抗炎、抗癌、抗菌、抗过 敏、抗凝血、抗血小板聚集和护肝等多方面的药理活性 。Dimmock 等曾合成大 量苯乙烯酮及其 Mannich 碱并进行抗炎活性和相关药理作用机制的研究。

Salanda 发现取代苯乙烯酮类的抗炎活性与抑制超氧自由基相关联 ,其中去氢 姜酮作为抗炎候选化合物得到深入研究。 计志忠等研究发现去氢姜酮衍生物拥有 较好的抗炎、抗血小板聚集和抗癌活性,Flynn 等研究认为去氢姜酮类似物 curcumin 和 yakuchinon 类是有效的花生四烯酸环氧酶/脂氧酶代谢途径双重抑 制剂,认为 curcumin 类是第三代癌化学预防药物 。 二茂铁具有抗癌、杀菌、补铁、阻燃等诸多功效,但由于其毒性偏高,在医 药应用上受到了限制。将二茂铁进行二乙酰化,并与氨基酸类化合物进 Mannich 反应,有可能降低二茂铁的毒性,增加与有机物的相溶性和生物相容性,可能开 拓出一类新药。

。 (二)以酚、杂环及酸、醛等作为酸组分的 Mannich 反应

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萘酚是 Mannich 反应常用的酸组分,由此得到的 Mannich 碱大部分具有药理 价值。在苯环上引入甲基用一般方法比较困难,采用萘酚的 Mannich 碱氢解, 可很方便地引入一个甲基。 含氮杂环和药物有着极深刻的联系,也可以说是药理活性物质的一个宝库。 吲哚是一个芳香杂环体系, 作为酸组分提供活泼氢参加 Mannich 反应,合成有价 值的产物一草绿碱 。

草绿碱是由一种芦苇内取得的植物碱,含量甚微 。用上述反应可以大量制 得,主要用作合成重要的氨基酸—色氨酸 以及植物生长素吲哚乙酸的原料 。 α -氨基膦酸的衍生物可用作除草剂、酶合成抑制剂、植物生长调节剂和杀菌 剂等,近 20 年来,有关它的合成引起了研究者的浓厚兴趣,其中类 Mannich 反 应合成α -氨基膦酸的衍生物,由于具有条件温和、操作方便和产率高的特点, 备受关注 。然而,把含氮杂环作类 Mannich 反应的起始原料,尚不多见。用亚 磷酸三苯酯、芳香醛和 2-氨基-5-苯基(三氯甲基)-1,3,4-噻二唑反应,合成 了新型含 1,3,4-噻二唑的α -氯基膦酸酯衍生物,生物活性测试结果表明对病菌 具有一定的抑制作用。 二氢叶酸还原酶抑制剂能选择性地与 DHFR 结合,抑制其催化还原活性,使 二氢叶酸不能顺利转变为四氢叶酸,阻碍叶酸代谢,干扰 DNA 和蛋白质的合成, 最终导致细胞死亡。所以 DHFR 抑制剂具有抗癌、抗菌和抗疟作用,目前临床应 用于抗癌的 DHFR 抑制剂主要为甲氨喋呤,但其毒性较大,且易产生耐药性。因 此寻找具有选择性作用及抗耐药性的 DHFR 抑制剂,具有重要意义。北京医科大 学夏青等参照文献方法运用 Mannich 反应合成了 2,4-二氨基-5-甲基-6(取代

苯胺基)甲基吡啶并嘧啶化合物,用 Hansch 方法研究了它们对 L1210 细胞株抑 制作用的定量构效关系,期望寻找到低毒、高选择性的 DHFR 抑制剂。

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此外,酸、醛等也可以作为酸组分参加 Mannich 反应 。由含碱基的链取代 的丙二羧酸。用丁二醛作醛组分,则可得到颠茄酮,它是合成抗胆碱药阿托品的 主要中间体。 changrolin 是一类防治心律失常的药物,临床实验证明其在减缓室性早搏、 房性早搏及阵发性室性心动过速方面都有一定的疗效,但其也有一些不良作用, 如使皮肤变色、降低副交感神经活性等。为减小副作用和提高疗效,近年来国内 外对 changrolin 结构进行了修饰, 选用芳香环代替喹啉环, 经初步实验证明, 此 类似物既保持了抗心律失常的活性又降低了 changrolin 对皮肤着色等副作用 。 (三).N-Mannich 反应 N—杂环化合物的 N—甲基化反应是 Mannich 反应的重要组成部分。在应用 N-Mannich 反应合成的班蝥素类似物和饶丹宁衍生物中,有些化合物具抗癌活 性。 饶丹宁分子中活泼亚甲基及酰亚胺两个部位均可进行 Mannich 反应,提供新 的结构类型的化合物 。 研究以饶丹宁作为抗癌药物载体,将有关活性基团引入, 以提高对癌细胞的选择性具有相当价值。

斑蝥是我国民间中草药, 有治疗恶性肿瘤方面的报道 。从斑蝥体内提取的 斑蝥素,对治疗小鼠的肝水肝癌或原发性肝癌株有一定的抑制作用 。刘纪云等 研制了一些斑蝥酰亚胺和 甲基斑蝥酰亚胺衍生物, 药理试验证 明具一定的抗癌 性,推荐的羟基斑蝥亚胺 已作临床试用 。斑蝥素的毒性较大,合成很复杂。程

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石泉等合成了与斑蝥素类似的物质去 甲基斑蝥素及其亚胺,并以它们作载体成 功地在结构中引进了麻黄碱、硫代氨基脲、氨基脲及其第一胺和第二胺等,制得 了纯品。

紫杉醇是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化 合物,其化学结构新颖复杂,作用机制独特,活性强。作为广谱抗癌新药,紫杉 醇现已在 40 多个国家获准临床应用,被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌 药物之一。 紫杉醇分子是由母核四环双萜 “骨架” ——10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ和 C-13 活性侧链两部分缩合而成的。C-13 侧链是紫杉醇半合成的关键中间体,也是紫 杉醇的抗癌活性部分。根据国外文献报道,紫杉醇 C-13 侧链合成目前已有多种 方法,其中之一为 Mannich 类反应法,如 Yamamoto 采用在 BINOL-硼存在下的 Mannich 反应提供了一条高产率的侧链合成途径 。 紫杉醇的合成可谓是 20 世纪 最后 10 年中对有机合成的重大挑战,其对保护红豆杉植物物种及资源、扩大肿 瘤临床的应用, 降低治疗费用等, 都具有极为重要的社会意义和巨大的经济效益。 Mannich 反应是伴随着人工合成药物的发展而发展的,同时又对医药合成 以巨大的推动。 随着研究的不断深入,其反应的应用几乎深入到人类生活资料生 产的各个领域。深入研究和扩大 Mannich 反应仍是现今研究的重要课题之一。 四.催化剂方面的研究(三氟甲磺酸镱催化的 Mannich 反应) Mannich 反应是合成含氮化合物的重要有机反应类型。人们对 Mannich 反 应的浓厚的研究兴趣源于其产物不仅在药物、农药、染料、涂料、炸药等方面有 着广泛的应用,而且是合成天然产物中生理活性分子的重要中间体。合成 Mannich 碱的方法长期以来备受关注, 反应从起初的间接合成法发展到二组分法, 即用亲电试剂前体(如亚胺)与稳定的亲核试剂前体(如烯醇, 烯醇醚, 烯胺等) 反应得到产物。 近年来, 由醛, 胺和酮为起始物三组分 “一锅化” 一步生成 Mannich

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碱的反应愈来愈受到人们的重视。三组分一锅法合成策略使 Mannich 碱制备越 加方便,应用越来越广泛。但是,综合近几年的文献可以发现,在酮与芳醛、芳 胺的一锅化 Mannich 反应 (图 3-3-1) 中,对环己酮,苯乙酮的研究较多,而 对环戊酮的研究相对较少。

据我们所查文献,目前通过 Mannich 反应合成 2-(α -苯氨基)-苄基环戊酮 31 所需的条件较为苛刻,或者需要事先合成苯胺与苯甲醛的 Schiff 碱(非“一锅 化”反应), 或者需要强质子酸的催化。 1964 年,Blatt 等人用苯胺与苯甲醛事先生成的 Schiff 碱在浓盐酸的催 化下与环戊酮反应合成了 2-(α -苯氨基)-苄基环戊酮 31,产率较低 (40%),且 盐酸的使用会带来对反应设备的腐蚀及环境污染等后续问题。 1970 年,Hermann 小组报道了苯胺与苯甲醛生成的 Schiff 碱和环戊酮在 三氟化硼催化下的反应,所用的 Schiff 碱也需事先合成,2-(α -苯氨基)-苄基 环戊酮 31 的产率同样较低 (42 ~ 48%)。 1991 年易林等人用环戊酮、苯甲醛和芳香胺在催化量浓盐酸作用下进行“一锅 化”的 Mannich 反应 (图 3-3-2),产率达 76 ~ 88%。 2004 年 Cai 小组以一系列磺酸为催化剂催化环戊酮、苯甲醛和苯胺的“一 锅化”Mannich 反应,但并没有得到预计产物,推测的原因可能是由于环戊酮发 生多氨基烷基化反应。 于是他们改进加料方式,先将苯甲醛和苯胺反应原位生成 亚胺,然后加入环戊酮,以中等的收率得到目标产物,而且反应具有很好的非对 映选择性 (表 3-3-1)。 表 3-3-1 磺酸催化的环戊酮、苯甲醛和苯胺的反应

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2006 年 Hashemi 小组报道 15 mol% 的

可在室温、无溶剂条件

下催化环酮、苯甲醛和苯胺的“一锅化”Mannich 反应,这是迄今为止报道的最 为温和的反应条件。但是,该反应对环己酮的普适性很好,而对环戊酮只给出了 两个来自于取代苯甲醛的结果,底物范围狭小。 稀土金属具有多配位点和不同的离子半径,通过配位环境的改变,可对稀 土 Lewis 酸中心的结构、活性、选择性等进行微调。我们希望可以通过对反应 条件的优化以及对稀土中心的配位环境的调整,实现稀土化合物对环戊酮、芳胺 和芳醛的 Mannich 反应的有效催化。

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首先,我们选择易于制备、相对价廉且通常被认为具有较高 Lewis 酸性的 三氯化镱作为 Lewis 酸型催化剂尝试催化芳胺,芳醛和环戊酮的“一锅化” Mannich 反应 (图 3-3-2)。

当我们在室温乙腈中以 5 mol% 的

为催化剂催化该反应时,反应根

本没有进行 (表 3-3-2,序号 1)。在我们小组曾有的工作基础上,我们设想引 入一定的添加剂以改善反应的结果,但 KI、LiCl (序号 2,3)未显示出效果, 引入 TMSCl (序号 4)的反应也只得到很少的目标产物。 体系也未

对芳胺,芳醛和环戊酮的“一锅化”Mannich 反应产生催化效果 (序号 5)。 对于 TMSCl 作为助催化剂在 催化的反应中的应用,Nakagawa

小组和 Toyota 小组已经进行了大量报道。当我们用该催化体系催化芳胺,芳醛 和环戊酮的“一锅化”Mannich 反应时,以 10% 的收率得到目标产物(序号 6)。 这究竟是 作用的结果还是 TMSCl 的功劳,还是二者协同作用的结 催化的反应也给出了 10% 收率的目标

果?实验结果表明,5 mol%的

产物(序号 7),而单一 TMSCl 存在时反应并不发生 (序号 8)。另外,在对溶剂 条件的探索中我们发现,在 0.5 mL 乙醇中,仅使用 1 mol% 的 给出 32% 的收率(序号 9),尽管这样的收率并不让人满意。 表 3-3-2 稀土体系催化的芳胺、芳醛和环戊酮的反应 就能

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我们同时做了环戊酮和环己酮的对比实验 (图 3-3-3)。在室温 0.2 mL 乙醇 中以 1mol%的 为催化剂,环戊酮、苯甲醛和苯胺反应 6 小时仅分离

得到 42%的目标产物,TLC 显示副产物较多,很可能是由多氨基烷基化反应所导 致;环己酮的反应很快,2 小时后反应固化为白色固体,搅拌子已经搅不动,随 即终止反应,以 80%的收率得到目标产物。因此我们认为, 对环酮的

Mannich 反应应该是具有高活性的,而环戊酮自身的性质限制了反应的进行。现 有的 催化体系在活化所需反应的同时还不足以抑制环戊酮的副反应。

接着,我们在 1 mol%

为催化剂,室温反应 6 小时条件下对溶剂进

行了筛选(表 3-3-3)。具有较强配位能力的 THF、DME 和 1, 4-二氧六环给出了 相对较好的收率,这可能是由于这些络合溶剂可以起到稳定反应活性中心的缘

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故。其中 THF 的收率最好,达到 46%,但提高催化剂的用量到 5 mol% 收率并 未得到改善。极性较大的乙醇、叔丁醇分别以 32%、31% 的收率给出目标产物。 反应在二氯甲烷中的收率很低,在乙腈、甲苯和水中则几乎没有进行。无溶剂条 件下,目标产物的收率可达 34%。 表 3-3-3 溶剂对 Mannich 反应的影响

进一步,我们希望通过配体的添加来实现对稀土 Lewis 酸中心结构的微调, 以提高反应的活性。我们以 1 mol% 为催化剂,室温、四氢呋喃溶剂、

6 小时条件下的反应为空白来对照,考察了配体对反应的影响(表 3-3-4)。当分 别添加 1 mol%的具有很强配位性的吡啶和 HMPA 时,反应收率未见大的变化。将 吡啶和 HMPA 的用量分别提高到 3 mol%,收率可提高到 53% 和 51%。在此结果 的基础上我们探索了 3 mol% 的其他配体。添加三乙胺时反应几乎不能进行;添 加 LiCl 则抑制了反应,只得到 33%的收率。Binol、联吡啶的加入均可以提高 反应的收率,但最好的是 3mol%的薄荷醇的加入,可以得到 66% 的收率。 表 3-3-4 配体对 Mannich 反应的影响

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【参考文献】: (1)陈海涛,计志忠,王兰勤.含有α -亚甲基-γ -丁内酯的天然产物及其结构 类似物的抗癌抗炎活性.中国药物化学杂志,1994.4 (2)董金华,徐莉英,秦华,等 2-(E)-苯亚甲基-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成 及抗炎作用. 药学学报.1998.3 (3)恽魁宏等. 高等有机化学[ M] . 天津: 高等教育出版社, 1986. 276—278. (4)恽魁宏. 有机化学[ M ] . 天津: 高等教育出版社, 1983. 370—371. (5)路军, 白银鹃, 米春喜, 马怀让. 大学化学[ J] . 2000, 15( 1)

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