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甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂研究进展


农 药 研 究

Pesticide Science and Administration

2008 , 29 ( 9 )

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂研究进展
王 丽1, 2, 石延霞1, 李宝聚1, 刘长令3, 向文胜2
( 1.中国农业科学院蔬菜花卉研究所, 北京100081 ;

/>2.东北农业大学, 黑龙江 哈尔滨 150030; 3.沈阳化工研究院, 辽宁 沈阳 110021) The Pr ogr esses of Resear ch on Str obilur in Fungicides Wang Li , Shi Yanxia, Li Baoju ( Institute of Vegetabes and Flowers, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100081) Xiang Wensheng ( Northeast Agriculture University, Harbin 150030) Liu Changling ( Shenyang Research Institute of Chemical Industry, Shenyang 110021, China) Abstr act : Strobilurin is one of the most important class of fungicide with high germicidal activity and safety in the environment.This paper described the advance of strobilurin products from several aspects including development , resistances and risk. Key wor ds: strobilurin fungicides; antifungal activity; mechanism of action ; resistance
摘 要: 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是一类重要的新型杀菌剂, 具有广谱、高效、安全的特

antifungal activity,

mechanism of action ,

点。本文从它的开发背景和现状、杀菌活性、作用机理和抗性研究等方面对甲氧基丙烯酸 酯类杀菌剂的研究进展进行了综述。 关键词: 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂; 杀菌活性; 作用机制; 抗性 中图分类号: S482.2 文献标识码: A 文章编号: 1002- 5480 ( 2008 ) 09- 24- 04 细胞能量的合成, 从而抑制其线粒体呼吸达到 抑菌作用。因此, 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是 目前杀菌剂研发的热点。本文对这类杀菌剂的 研究进展进行了概述。

甲氧基丙烯酸酯类 ( strobilurins) 杀菌剂的 发现是受具有杀菌活性的天然化 合 物 β 甲 氧 基 - 丙 烯 酸 衍 生 物 的 启 发 。 经 过 近 20 年 的 研 究 与 应 用已成为一类重要的杀菌剂, 是一类低毒、高 活性、广谱性、内吸性杀菌剂, 具有保护、治 疗、铲除作用。它们对于子囊菌纲、担子菌纲、 半知菌纲和卵菌纲等均有良好的活性, 能防治 多种作物的白粉病、锈病、霜霉病和稻瘟病等 病害。并且能有效地防治对其他杀菌剂产生抗 性 的 病 原 菌 , 如 对 抗 14 一 脱 甲 基 化 酶 抑 制 剂 、 苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类杀菌剂 的菌株有效。其作用机理是线粒体呼吸抑制剂。 通过锁住细胞色素 b 和 c1 之间的电子传递, 阻止
收稿日期: 2008- 05- 04



甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂研究开发历史和现状

1969 年, 捷克科学家 Musilek V. 在 朽 木 的 蘑
菇 Oudemansiella mucida 中 发 现 了 黏 蘑 菌 素 ( mucidin ) ( 后 来 称 之 为 strobilurin A) , 这 也 是 最早分离的 β 甲氧基丙烯酸 酯 。 捷 克 人 将 这 种 - 杀菌剂用于治疗人类的皮肤病, 但并没有挖掘 其 在 农 业 上 的 潜 力 。 1977 年 , 德 国 的 科 学 家 在 另一类蘑菇和真菌中发现了同类化合物

strobilurin A。 至 上 世 纪 80 年 代 , 捷 利 康 和 巴 斯 - 24 -

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夫两家公司同时对该类化合物产生了兴趣。由 于 strobilurin A 不稳定, 难以商品化, 所以两家 公司开始研究合成其同类物, 在先导化合物中 保留了作为活性部份的β 甲氧基丙烯酸结构 , - 交换双键结合的苯基、嘧啶基等, 以使其亲水 亲油性平衡而提高渗透性。这些以天然物质为 模型设计合成的化合物, 克服了原天然物对光 的不稳定性。 几乎全世界所有的大农药公司都参与了此 类化合物的研究, 迄今已合成类似物超过3万 个 。 自 1996 年 先 正 达 的 嘧 菌 酯 上 市 以 来
[1]

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甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的杀菌活性 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂都具有很高的杀
[8,9]

菌活性

。它们对于子囊菌纲、担子菌纲、半

知菌纲和卵菌纲植物病害都有杀菌活性, 并且 使用剂量低。适用于禾谷类、果树和蔬菜以及 花生等多种作物。目前 strobilurins 类杀菌剂中应 用 最 广 泛 的 是 嘧 菌 酯 , 已 在 72 个 国 家 取 得 了 登 记 , 用 于 防 治 400 多 种 不 同 作 物 上 的 多 种 病 害 。 国内对嘧菌酯活性的研究较多, 结果也表明其 对多种病原菌有较好的离体抑制效果和田间防 治效果
[5,6,7]

, 至



今 strobilurins 类 杀 菌 剂 已 经 受 市 场 考 验 达 11 年 , 期间该类产品虽也遭遇抗性困扰, 但仍以超过



甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的作用机制及抗性 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的活性来源于它

10%的年增长率增长, 直逼第一大杀菌剂—三唑
类杀菌剂。今年此类杀菌剂的销售额预计可达

们 能 键 合 在 细 胞 色 素 b ( Cytb ) 的 还 原 型 辅 酶 Q 的氧化位点 ( Qo位点) , 从而抑制线粒体的呼吸 作用, 也因此称为 Qo抑制剂。细胞色素 b 是细胞 色素 bc1 复合物的一部分, 位 于 真 菌 和 其 他 真 核 体的线粒体内膜, 一旦某个抑制剂与之键合, 将阻止细胞色素 b 和 c1 之间的电子传递 , 通 过 阻 止三磷酸腺苷 ( ATP) 的产生, 从而干扰真菌体 内的能量循环。 在细 胞 色 素 bc1 复 合 物 的 晶 体 结 构 得 到 解 析 后, 人们主要从基因的角度来研究各个甲氧基 丙烯酸酯类化合物的具体作用位点。通过单点 基因突变
[10]

15.3 亿美元, 与位居第 1 位的三唑类杀菌剂市 场
持平
[2]

。 先 正 达 自 1992 年 公 布 嘧 菌 酯 、 1996 年

上 市 以 来 , 2000 年 又 公 布 了 啶 氧 菌 酯 , 并 于

2001 年 率 先 在 德 国 登 记 。 巴 斯 夫 继 1996 年 向 市
场 推 出 醚 菌 酯 以 来 , 又 分 别 于 2002 年 、 2003 年 和 2006 年上市了唑菌胺酯、醚菌胺和肟醚菌胺, 成为成功开发此类杀菌剂最多的公司, 其中的 唑菌胺酯以其广谱性迅速占领市场, 目前销售 额已跃至 5 亿美元以上。拜耳 1998 年公布了肟菌 酯 , 1999 年 该 产 品 推 向 市 场 ; 1994 年 发 现 氟 嘧 菌 酯 , 于 2004 年 投 放 市 场 ; 1998 年 发 现 、 2001 年上市的咪唑菌酮虽然结构上不同于 strobilurins 类杀菌剂, 但与 strobilurins 类杀菌剂具有同样的 交互抗性基团, 目前该产品也归于拜耳。日本 盐野义是从事该领域研究最早的公司之一,

发现, 如果把病原体细胞的螺旋 cd

中 143 位 的 甘 氨 酸 突 变 为 丙 氨 酸 ( 即 突 变 体

G143A), 则 病 原 菌 会 对 这 类 抑 制 剂 产 生 很 高 的
抗性。此抗性的产生可能是由于甘氨酸突变为 丙 氨 酸 后 抑 制 剂 与 细 胞 色 素b之 间 的 位 阻 增 加 了。突变体 G143A已在小麦白粉病菌、单囊壳白 粉病菌、瓜类霜霉病菌、葡萄霜霉病菌、香蕉 叶斑病菌和苹果黑星病菌的抗性菌株中被检测 到。说明 G143 是大多数 Qo抑制剂的一个 结 合 位 点。然而, G143A并不是存在于抗性菌株中的唯 一突变体, 氨基酸 129 位的苯丙氨酸突变为亮氨 酸 ( F129L) 、氨基酸 275 位的亮氨酸突变为苯丙 氨 酸 ( L275F) 和 氨 基 酸 275 位 的 亮 氨 酸 突 变 为 丝氨酸 ( L275S) 等突变体也存在于不同的菌株 中, 只是它们不如突变体 G143A普遍。这些突变

1993 年 研 究 发 现 的 苯 氧 菌 胺 , 1999 年 上 市 , 成
为防治水稻稻瘟病的优良杀菌剂。杜邦新近研 制 的 KZ165 则 属 于 strobilurins 类 杀 菌 剂 。 另 外 还 有, 日本宇部兴产的UBF- 307
[3]

以及韩国研制的

该类杀菌剂。国内研究机构也对其有研究开发, 沈阳化工研究院开发的烯肟菌酯和烯肟菌胺、 浙江化工研究院研发的苯醚菌酯都很有市场前 途
[4]

。表 1 中介绍包括在该领域具有重要特性的

商品化和即将商品化的 strobilurins类杀菌剂。

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表1
杀菌剂 名称 公司 先正达

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2008 , 29 ( 9 )

已商品化和即将商品化的主要甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂
公布时间 ( 年) 首次面市时间 ( 年) 防治对象 卵菌纲、藻菌纲、子囊 菌纲、半知菌纲病害 相关专利

azoxystrobin
( 嘧菌酯)

1992

1996

CZ288800 、 DE19938841 、 EP1294233 、 WO03026421 、 US20021932251 、 US20030 83340 、 US2006229450 等

kresoxim- methyl
( 醚菌酯)

巴斯夫

1992

1996

白粉病、锈病、颖枯病、网 斑病、霜霉病、稻瘟病等

BG103468 、 CA2317778 、 CN1385070 、 EP0951831 、 US6451793 等 EP535928 、 CA2374150 、 DE10144991 、 CN1385070 、 EP1183948 等

metominostrobin
( 苯氧菌胺)

盐野义

1993

1999

稻瘟病、白粉病、霜霉病

fluoxastrobin
( 氟嘧菌酯)

拜耳

1994

2004

锈病、颍枯病、网斑病、 白粉病、霜霉病等

BG102622 、 CN1347878 、 CZ9802310、 DE19716296 、 DE19857963 、 US6103717 等 CA2457570 、 DE19939841 、 W0O3O15515 等 EP077631 等

trifloxystrobin
( 肟菌酯)

拜耳

1998 2001

1999 2003

白粉病、叶斑病、锈病、 霜霉病、立枯病等

dimoxystrobin (醚菌胺 ) oxystrobin (肟醚菌胺 ) picoxystrobin
( 啶氧菌酯)

巴斯夫

立枯病、叶枯病、锈病和 油菜霜霉病等

巴斯夫

2006 2000 2000 1997 1999
“九五” 期间

2006 2002 2002 1997 1999

水稻稻瘟病和叶枯病

先正达

谷物叶面病

DE10019758 、 EP278595 DE19948590 等 CA2421226 、 CN1385070 、 W00221918 等 EP936213 、 CN1191670 等 ZL00110143.9 等 ZL03120882.7 、 WO2004084632 等 JP1991- 308594 、 EP532022 等

pyraclostrobin
( 唑菌胺酯)

巴斯夫

叶枯、锈病和条纹病、 葡萄霜霉病和白粉病

enestrobin
( 烯肟菌酯)

沈阳化工研究院

霜霉病、白粉病、赤霉病、 晚疫病等

SYP- 1260 (烯肟菌胺 ) ZJ0712
( 苯醚菌酯)

沈阳化工研究院

白粉病、叶锈病、条锈病等

浙江化工研究院

白粉病、霜霉病、炭疽病等

UBF- 307

日本宇部兴产

1998

卵纲菌、黑星病、黑斑病

体使病原菌对抑制剂产生抗性原因可能是由于 靶蛋白与抑制剂分子间的结合能增加所致。 此 外 , 替 代 氧 化 酶 ( AOX) 的 作 用 也 可 降 低甲氧基 丙 烯 酸 酯 类 杀 菌 剂 的 抑 菌 活 性 。 Qo和 还原型辅 酶 Q的 还 原 位 点 ( Qi) 2 个 作 用 位 点 可 以 被 对 氰 化 物 不 敏 感 的 AOX所 替 代 , 从 而 可 能 产生抗性。例如当苯氧菌胺阻止了细胞色素媒 介 途 径 , 靶 标 病 害 稻 瘟 病 菌 就 会 诱 导 AOX呼 吸 作 用 。 由 于 苯 氧 菌 胺 诱 使 导 致 的 AOX呼 吸 作 用 过程中会产生过氧化物阴离子。而植物体内的

类黄酮能清除病菌细胞产生的过氧化物阴离子, 从 而 干 扰 病 菌 AOX呼 吸 作 用 的 产 生 , 因 此 , 苯 氧菌胺与水稻植物产生的类黄酮通力合作, 达 到了有效控制稻瘟病的作用。 抗性检测也由传统的抗药性检测技术 ( 如菌 丝生长法、孢子萌发法等) 发展到核酸水平的分 子诊断技术。等位基因特异性扩增技术 ( ASA) 已成功用于小麦白粉病菌、香蕉黑斑病菌、黄 瓜霜霉病菌、黄瓜白粉病菌等对这类杀菌剂 的 抗药性研究。限制性片段长度多态性技术

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( PCR- RFLP) 已成功用于检测出小麦白粉病菌、 黄瓜白粉病菌、黄瓜霜霉病菌、香蕉黑斑病菌 和灰梨孢、葡萄霜霉病对这类杀菌剂的抗药性 菌株。 Fraajie 等用荧光染料 ( Sybr green I ) 定量 聚合酶链式反应 ( 荧光定量 PCR ) 诊断小麦白粉 病菌和小麦叶枯病对该类杀菌剂的抗药性。变 性 高 效 液 相 色 谱 分 析 ( DHPLC) 已 用 于 检 测 小 麦白粉病菌、苹果黑星病菌和葡萄霜霉病菌对 这类杀菌剂的抗药性。这些核酸水平的分子诊 断技术能够快速、准确、灵敏地检测出田间早 期出现的抗药性菌株和监测抗药性群体的发展 动态, 及时指导农民和农药企业调整防治策略, 既可确保药剂的防治效果, 又能延长杀菌剂的 使用寿命。

2008 , 29 ( 9 )

农 药 研 究

版社, 2006 : 63~ 64.

3 刘长令 . 世界农药大全 ( 杀菌剂卷) [M] . 北京 :化学工业
出版社, 2006 : 117~ 149.

4 姚巍, 许天明 . 苯醚菌酯 ( ZJ0712 ) 的 NMR 研究 [J] . 浙
江化工, 2006 , 37 ( 8 ) : 1~ 3.

5 张 舒 亚, 周 明 国. 甲 氧 丙 烯 酸 酯 类 杀 菌 剂 的 生 物 学 及 应
用 技 术 研 究 [A] . 周 明 国 . 中 国 植 物 病 害 化 学 防 治 研 究 第 三 卷 [C] . 北 京 : 中 国 农 业 科 学 技 术 出 版 社 , 1999:1~

10. 6 康 立 娟, 韩 秀 英 , 马 志 强. 嘧 菌 酯 对 三 种 蔬 菜 病 害 的 毒
力防效及安全性研究 [J] . 农 药 学 学 报 , 2004 , 6 ( 1 ) :

85~ 88. 7 王文兰 . 25% 嘧菌酯悬浮 剂 防 治 黄 瓜 白 粉 病 田 间 药 效 试
验 [J] . 农药科学与管理, 2005 , 26 ( 12 ) : 20~ 23.

8 Godwin J R,Anthony V M, Clough J M, et al. ICIA5504 : A Novel, Broad Spectrum, Systemic β methoxyacry- late - Fungicide [C], Proc Brighton Crop Protect Conf- Pests and Diseases, BCPC, Farnham, Surrey, UK, 1992 : 435~ 442. 9 Ammermann E,Lorenz G, Schelberger K, et al. BAS 490 F- aBroad- spectrum Fungicide with a New Mode of Action [C] , ProcBrighton Crop Protect Conf- Pests and Diseases, BCPC, Farnham, Surrey, UK, 1992 : 403~ 410. 10 Fisher N, Meunier B.Re - examination of inhibitor resis- tance conferred by Qo site mutations in cytochrome b using yeast as a model system [ J] .Pest Manag Sci, 2005 , 61 ( 10 ) :973~ 978.



展望 由于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的独特的作

用机制、广泛的杀菌谱、杰出的杀菌效果 , 以及 对环境的相容性, 使对此类化合物的模拟一跃 而成为杀菌剂领域中火热的研究开发课题。从 文献资料中可以看出具有这类结构的其他化合 物还具有杀虫、杀螨和除草活性, 所以在不久 的将来这类化合物很可能还会以其他身份出现 在世界农化市场上。尽管由于它们的作用位点 单 一, 存 在 抗 性 问 题 , 但 只 要 我 们 严 格 执 行 抗 性治理策略, 合理使用药剂, 相信它们会为植 保事业做出更久远的贡献。随着分子生物学的 进一步发展, 对 strobilurins 类杀菌剂的作用靶标 和抗性的研究将会进一步完善, 知道了该类化 合物与靶标大分子之间的结合位点以及二者相 互作用的空间构象, 就可以为先导化合物的进 一步结构优化提供更多的思路, 从而设计合成 出更多安全、高效的杀菌剂。知道了抗性产生 原 因 , 为 合 理 使 用 strobilurin 类 杀 菌 剂 提 供 理 论 依据。
参考文献

1 柏 亚 罗 . Strobilurin 类 杀 菌 剂 研 究 开 发 进 展 [J] . 农 药 , 2007 , 46 ( 5 ) : 289~ 297. 2 张一宾, 张怿 . 世界农药新进展 [M] . 北 京 :化 学 工 业 出

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