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苯妥英合成探究


抗癫痫药物 5,5-二苯基乙内酰脲的合成机理探究
(王佩栋) 南京工业大学化学化工学院 化学 1101
摘要 :苯妥英(Phenytoin),又名大仑丁,是一种抗癫痫药物,临床上常 用其钠盐。 关键词 :二苯乙二酮,巴比妥 ,苯妥英,碳正离子重排。 1. 前言 苯妥英的化学名称为 5,5-二苯基乙内酰脲,其钠盐 5,5-二苯基乙内酰脲 钠在医学上有着广泛的用途。 在去年的有机合成与路线设计课程实验中,我按照 实验讲义在实验室合成出了目标产物苯妥英, 但我对实验讲义所提及的反应原 理有不同看法, 首先我会介绍已有且被大部分学者认可的合成原理,然后我会 提出我本人所认为的合成机理并对二者进行比较分析。 2. 实验讲义所涉及合成苯妥英的路线 苯妥英钠主要用于抗癫痫及抗心律失常疾病的治疗, 也可用于治疗慢性支气管炎 和哮喘。试验中以苯甲醛和维生素 B1 为原料,通过缩合、氧化和环合三步合成。 并对实验结果进行了讨论,参照文献设计如下路线来制备苯妥英。

2.1 二苯乙二酮的合成 在 50ml 的圆底烧瓶中加入 0.90g 维生素 B1,3ml 水,溶解后加入 95%的乙 醇 7.5ml,用塞子塞住瓶口,置冰水浴中冷却,用一支试管取 2.5mL10% NaOH 溶 液也放入冰浴中, 10min 后量取 5mL 新蒸的苯甲醛于分液漏斗中, 先后将 5mL15% N a2CO3(加一匙 NaCl)和 15mL 水洗涤,用力振荡,以除去苯甲酸。将冷的 NaOH 溶液逐滴加入烧瓶内,边加边摇动使反应物混合均匀,并且控温在 0~3℃。然后 加入处理好的苯甲醛 5mL。加完后 pH=9~10。溶液呈浅黄色。在烧瓶上安装回流 装置,电热加热反应,水浴控温 70~75℃使之回流一小时。水浴加热,再升温加 热煮沸回流 0.5 小时,自然冷却析晶,抽滤的淡黄色晶体,用少量乙醇洗后为白 色。烘干,放置一星期后称重的二苯乙醇酮 1.97g。 2.2 合成苯妥英 将 6ml 水,自制的二苯乙二酮,0.72g 尿素依次加到 50ml 三口瓶中,安装 电磁搅拌,回流冷凝管,温度计,用电热套加热到 98℃,然后分批加入 7.5ml 3 0%NaOH 水溶液,回流 1h 后加入 12.6 ml 水,得浅黄色溶液,用活性炭脱色,然 后冷却至室温, 过滤。 滤液转移到小烧杯中, 水浴控制温度在 45℃左右, 用 5% 的 盐酸酸化至 PH 值为 5-6 即有大量白色固体出现,充分冷却,抽滤,滤出物用水洗 涤,置于红外灯下充分干燥,即得苯妥英。产品为白色可见针状晶形固体,称重 1.34g。 2.3 实验讨论 (1) 第一步采用维生素 B1 作为辅酶催化反应,将生化反应应用于合成,没有 毒性,而且反应条件温和。 (2)本实验使用仪器较少,反复实践重结晶,回流,抽滤,干燥等基本操作; 另一方面,反应物易得,用量少,可作微型实验。 3.2.2 实验影响因素: ① 催化剂维生素 B1 易吸水,受热易分解变质,故应使用新鲜的维生素 B1。其 用量也直接关系到反应的效果。用量太小,使反应不完全,安息香缩合一步产率 低,用量多也是浪费。 ② 苯甲醛易被空气氧化,长期放置的苯甲醛里含有苯甲 酸,也影响实验效果。使用前已进行处理。 ③ 碱的浓度对反应影响很大。 安息香缩合和二苯乙二酮均要在碱性条件下进行, 具体 PH 值需用实验验证。 ④ 反应时间和温度。合成安息香辅酶是生物催化反应,反应在 60-70℃水浴中, 需严格控制温度,切勿加热过剧烈。反应时间长可以使反应充分完全,但也要从

实际考虑。 ⑤ 氧化剂:在二苯基乙二酮的合成中,本实验用硝酸作氧化剂,产生了大量腐 蚀性气体,可在冷凝管中看到棕黄色气体,建议使用 Fe3+作氧化剂,可避免上 述污染,有报道采用 FeCl3·6H2O/冰醋酸后,产物收率达 95%以上。 ⑥加入量:在苯妥英的合成中,应分批加入 30% NaOH 溶液,若一次性加入,则 会产生副反应,使溶液颜色过深,若脱色不完全所得产物呈黄色;且降低产率。 3.我所认为的苯妥英实验原理及机理

在碱性环境下, 碳酰胺作为亲核试剂,氮上的孤对电子同时进攻二苯乙二酮上的 羰基碳, 生成的二醇在酸性条件下脱去一分子水从而得到一个叔碳正离子,经重 排得到烯醇式产物,经互变异构即可得到目标产物。 根据薄板层析,分别在反应开始,反应半小时,反应一小时及反应结束后取 样,并在薄板点样,根据极性进行对比。 4. 结论 根据实验教材实验原理, 苯妥英合成的主要原理为二苯羟乙酸重排,即首先 是一个羰基上发生亲核反应,由 OH 一进攻羰基产生氧负离子,然后苯基从背面

带着一对电子迁移到未与亲核基团结合的另一个羰基上, 所以这种重排可以看作 是亲核重排。 但并不是所有的反应机理全部按照二苯羟乙酸重排机理,也有少部 分反应按照碳酰胺的亲核加成反应机理来进行。 具体反应机理所占比例及原因还 待进一步理论与实验论证。

参考文献
[1]南京工业大学化学化工学院化学系编。有机合成化学实验。化学工业出版社 [2]冯金城,麦禄诚。苯妥英钠的制备。天津大学学报(自然科学版),2000,20(3): 70 [3]C.-F.Xu,M.Xu,Y.-X.Jia,C.-Y.Li. Organic Letters.2011 [4]夏春雨; 徐显秀; 潘玲;东北师范大学化学学院杂环合成与应用研究所,中国化学 会第十届全国有机合成化学学术研讨会,【分类号】O621.25



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