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有机合成设计基础知识


有机合成设计基础知识

目标分子合成的三个主要阶段
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对目标分子的结构进行考察和剖析: 题、 逆合成

观察问

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设计可行的合成路线: 理论与实践相结合!!! 实施目标分子的合成: 丰富的实践经验、 实 验室装备

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2

合成路线是关键!
要做好有机合成设计,除了对有机单元反应和有机 合成技术要熟练掌握外,还要具有科学的逻辑思维 方法。
如何根据目标合成分子的结构特点,选用适当的原 料、适当的反应,进行合成路线的设计,无疑是决 定有机合成成败的关键。

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有机合成路线设计的基本原则
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廉价易得的原料 、尽可能少的反应步骤、好 的选择性、尽可能高的产率、温和的反应条件、 原子经济性等 在工业规模的合成上,应尽可能地减少环境污 染,采用温和的反应条件以及易于产品分离的 路线等。

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4

合成效率 :线性、汇集型
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线性合成(linear synthesis) :合成步骤之间是以 “接力”的方式相联系的,总收率为各步反应的乘积。 汇集型合成(convergent synthesis) :片段在组 成目标分子之前是相对独立的,对于合成的总收率来说, 某一原料至产物之间的步骤就会比线型合成显著减少, 从而收率就会提高。这种方法也叫平行-连续法。

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对复杂的目标分子来说,采用汇集型合成还可能将目标 分子的片段同时进行合成,再组装成目标分子,这样可以 缩短整个合成时间

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Linear Synthesis
The target compound is made through a series of linear transformations.

6

Convergent Synthesis
Individually prepared compounds are convergently brought together to make the target compound.

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有机合成反应的选择性

? 化学选择性
? 区域选择性 ? 立体选择性

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1、化学选择性 (chemoselectivity)

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指不使用保护或活化等策略,反应试剂对不同 的官能团或处于不同化学环境的相同官能团进 行选择性反应 一个官能团在同一反应体系中可能生成不同官 能团产物的控制情况

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化学选择性
O O OC2H5 NaBH4 OH O OC2H5

O O OC2H5

LiAlH4

OH OH

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化学选择性

OH HO MnO2 HO

OH

HO

O

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2、区域选择性 (regioselectivity)
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相同官能团在同一分子的不同位置上起反应时, 若试剂只能与分子的某一特定位置作用,而不 与其他位置上相同官能团作用。 选择性通常涉及羰基两个α位、烯丙基的1,3 位、双键或者环氧两侧位置上的选择性以及 α,β-不饱和体系的1,2-和1,4-加成选择反 应等。

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3、立体选择性 (stereoselectivity)
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立体选择性:顺/反异构、对映异构、非对映 异构选择性。 如果某个反应只生成某一种异构体,而没有另 一种,就叫立体专一性反应 (stereospecificity)。

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区域选择性与立体选择性
O O

O I γ COOH H γ' I2, CH2Cl2 aq. NaHCO3 20 oC, 79% 142 O I

O

I Re III

I O

1.0

H

O

O

Si I IV

H 4.7

II

H 0

I和III、II和IV:区域选择性 I和II、III和IV:立体选择性

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底物自身对反应选择性的影响

一个合成路线要对中间体进行选择性反应, 反应的成功与否,首先取决于这一中间体 即反应底物的结构情况。

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1、被选择的两方面状况有质的不同

NaBH4 HO HOOC

MeMgI
O HOOC

HO HOOC

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2、被选择的两方面在量上差别较大
相同的活性官能团处于 不同的化学环境中产生的反应性差异
O

烯烃的活性差异

CO2Me

电性差异

+
O CH2OAc
Trans: 较小的立体位阻

区域选择性和立体选择性
O

CO2Me

O

E

O

OAc E

+

AcO

O

O

OAc

O

20: 1
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3、两方面差别很小
较困难,只能采取分离的手段或改变合成的路线 以避免这种情况

H+ HO HOOC HOOC

+ HOOC 1: 1

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4、被选择的两方面情况完全相同
即分子存在一定的对称性,这时可以选择合适的 反应条件和试剂量,或利用部分反应后的中间产物 进一步反应的活性下降,达到可以接收的单边反应效果。

O HO

O OH

1.0 eq NaH 1.1 eq BnBr DMF -20 oC, 90% HO

O

O

+ OBn BnO

O

O OBn

> 10: 1

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选择性的控制-试剂和反应条件的调节
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高选择性有机合成反应:在一个结构较为复杂的有 机分子的合成中,常常要涉及上述三中选择性问题。 涉及的中间体一般是多官能团,而目标化合物又都 是特定构型的,因此,采取的最好办法就是使用高 选择性的反应。 通过试剂和反应条件的调节实现选择性的控制,这 也是目前有机合成方法学研究的一个主要的方向。

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20

1、羟基的选择性氧化
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烯丙基羟基在其他羟基的存在下可被选择性氧化,这些试 剂有活性MnO2、Ag2CO3/Celite等。
OH OH MnO2 OH O O

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伯羟基和仲羟基同时存在时,二者均可选择性地被区别氧 化。
OH OH HO OBut O2/Pt 80-85% HO OBut O O

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1、羟基的选择性氧化
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利用一些特定的化学试剂也可以选择性将仲羟基氧化为酮,而同时存在 于一个分子内的伯羟基保持不变。

HO

OH

Ph3C+BF4CH2Cl2

O

OH

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化学性质完全一致的仲羟基在试剂用量控制的条件也能达到单边氧化目 的。

HO

OH

Ag2CO3 Celite

HO

O

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2、羰基的选择性反应
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α,β-不饱和酮和饱和酮由于它们的电子离域情况不同, 亲核还原剂H-可选择性进攻饱和酮,而亲电性试剂 B2H6则可选择与不饱和酮反应。
O 1 eq. NaBH4 O O 1 eq B2H6 70% O HO O O OH

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2、羰基的选择性反应
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醛、酮之间也可选择性反应。在一般条件下,醛基的活性要 稍高些,通常优先发生反应。但某些情况也可获得相反的选 择性,即酮也可以优先反应。

O CHO

TMSCl, Ni2B DMF-Diglyme rt, 95%
OH COOMe NaBH4, CeCl3 EtOH, H2O CHO

O CH2OH

O

COOMe

CHO

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3、双键顺反式的选择性控制
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通过炔烃的立体选择性还原。通常,顺式烯烃 主要通过非均相催化氢化获得(Lindlar catalyst and P-2Ni);而化学还原法则都以反式选择性 为主(Li-NH3; LiAlH4 and red-Al)。 Wittig型反应 烯烃复分解反应

? ?

?

Heck 反应以及氧化型Heck 反应(C-H/C-H)
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邻基参与反应和模板反应
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邻羟基参与反应

?

模板反应

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立体化学的控制
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在设计合成路线时,对所有新的双键、环连结处和手性 中心的立体化学都必须予以考虑。如果立体中心数为n, 可能的立体异构体数为2n。 在合成含多个立体中心的化合物时,不能有效控制立体 化学将导致立体异构混合物的产生,这至少会导致目标 产物的产量下降,更为严重的是可能产生不能分离的立 体异构体混合物。 尽管非对映异构体混合物通常能够分离,但整个合成效 率也因拆分而随之下降。 立体选择性是合成设计过程中需要特别考虑的重要因素 之一。
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?

?

获得单一构型的对映异构体通常有四种方法

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第一个方法是以拆分为基础:使用手性材料来 拆分合成过程的一些中间体 (酸碱、超分子 化学)。 第二个常用方法是使用手性底物控制的立体选 择性:反应的立体选择性是由底物已有的手性 中心控制或诱导。这类方法最大的优点在于反 应的起始原料一般来自于天然的手性化合物或 衍生物,具有很高的光学活性。

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?

第三种方法是使用化学计量的手性辅助剂(Chiral auxiliary):单一构型的对映异构体能够控制一步 或多步反应的立体化学。一但手性辅助剂达到目的, 能够从分子中除掉。

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第四种方法是使用手性催化剂来创造一个或多个立 体中心:如果手性催化剂效率足够高,完全可以得 到单一对映异构体。

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四种方法的效率
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?
?

? ?

四种方法的绝对效率具如下顺序:手性拆分 < 天然手 性源 < 手性辅助剂 < 手性催化剂。 手性拆分仅仅利用了消旋体的一半。 第二种方法的主要局限在于手性原料的种类和来源比 较有限。尽管天然起使原料能够100%的被利用, 但是一但被消耗掉,就不能再利用,而且往往只有一 种特定的构型易得,例如,糖只有D-型,氨基酸则 为L-构型。 理论上,手性辅助剂能够被回收再使用,但它们需要 化学计量。 最有效率的方法就是使用手性催化剂,理论上,手性 催化剂能够产生无限量的单一对映异构体材料。

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有机合成化学

是一门选择性化学!!!

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