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05细胞通讯


第 五 章 .细 胞 通 讯 细 胞 通 讯 (cell communication) 是 细 胞 间 或 细 胞 内 通 过 高 度 精 确 和 高 效 地 发 送 与接收信息的通讯机制,对环境作出综合反应的细胞行为。

5.1 细 胞 通 讯 的 基 本 特 点 细 胞 的 通 讯 与 人 类 社 会 的 通 讯 有 异 曲 同 工 之 妙 (图 5-1)

:由 信 号 发 射 细 胞 发 出 信 号 ( 接 触 和 产 生 信 号 分 子 ) ,由 信 号 接 收 细 胞 ( 靶 细 胞 ) 探 测 信 号 ,其 接 收 的 手 段 是 通 过 接 收 分 子 (受 体 蛋 白 ), 然 后 通 过 靶 细 胞 的 识 别 , 最 后 作 出 应 答 。

图 5-1 信 号 传 导 (a)电 话 接 收 器 将 电 信 号 转 换 成 声 信 号 ;(b)细 胞 将 细 胞 外 信 号 (分 子 A)转 变 成 细 胞 内 的 信 号 (分 子 B)。

5.1.1 细 胞 通 讯 的 方 式 与 反 应 ● 通讯方式

细 胞 有 三 种 通 讯 方 式 (图 5-2):① 通 过 信 号 分 子 ;② 通 过 相 邻 细 胞 间 表 面 分 子 的 粘 着 或 连 接 ;③ 通 过 细 胞 与 细 胞 外 基 质 的 粘 着 。 在 这 三 种 方 式 中 , 第 一 种 不 需 要 细 胞的直接接触,完全靠配体与受体的接触传递信息,后两种都需要通过细胞的接 触。 所 以 可 将 细 胞 通 讯 的 方 式 分 为 两 大 类 :① 不 依 赖 于 细 胞 接 触 的 细 胞 通 讯 ;② 依 赖 于细胞接触的细胞通讯。

图 5-2 细 胞 通 讯 的 方 式 及 引 起 的 某 些 反 应



细胞通讯的反应过程

细胞通讯中有两个基本概念: ● ● 信 号 传 导 (cell signalling) 信 号 转 导 (signal transduction)

这两个概念反映了细胞通讯的两个最主要的反应过程。 请 从 细 胞 通 讯 的 反 应 过 程 比 较 这 两 个 概 念 的 差 异 。 比 较 信 号 传 导 (cell signalling) 与 信 号 转 导 (signal transduction)的差别(答案) 答: 都是关于细胞通讯的基本概念, 但二者的涵义是不同的, 前者强调信

号的释放与传递,包括细胞通讯的前三个过程: ① 信 号 分 子 的 合 成 : 一 般 的 细 胞 都 能 合 成 信 号 分 子 ,而 内 分 泌 细 胞 是 信 号 分 子 的主要来源。 ② 信 号 分 子 从 信 号 传 导 细 胞 释 放 到 周 围 环 境 中 :这 是 一 个 相 当 复 杂 的 过 程 , 特 别是蛋白类的信号分子,要经过内膜系统的合成、加工、分选和分泌,最后释放 到细胞外。

③ 信 号 分 子 向 靶 细 胞 运 输 :运 输 的 方 式 有 很 多 种 , 但 主 要 是 通 过 血 液 循 环 系 统 运送到靶细胞。 信号转导强调信号的接受与放大, 包括细胞通讯的后三步:

④靶细胞对信号分子的识别和检测: 主要通过位于细胞质膜或细胞内受体蛋 白的选择性的识别和结合。 ⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导,产生细胞内的信号。 ⑥ 细 胞 内 信 号 作 用 于 效 应 分 子 ,进 行 逐 步 放 大 的 级 联 反 应 ,引 起 细 胞 代 谢 、生 长、基因表达等方面的一系列变化。 另 外 ,细 胞 完 成 信 号 应 答 之 后 ,要 进 行 信 号 解 除 ,终 止 细 胞 应 答 ,主 要 是 通 过 对信号分子的修饰、水解或结合等方式降低信号分子的水平和浓度以终止反应。

5.1.2 信 号 分 子 及 信 号 传 导



信 号 分 子 (signal molecules)( 信 号 分 子 是 指 生 物 体 内 的 某 些 化 学 分 子 , 既

非 营 养 物 , 又 非 能 源 物 质 和 结 构 物 质 ,而 且 也 不 是 酶 ,它 们 主 要 是 用 来 在 细 胞 间 和 细 胞 内 传 递 信 息 , 如 激 素 、 神 经 递 质 、 生 长 因 子 等 统 称 为 信 号 分 子 ,它 们 的 惟 一 功 能是同细胞受体结合, 传递细胞信息。 多 细 胞 生 物 中 有 几 百 种 不 同 的 信 号 分 子 在 细 胞 间 传 递 信 息 ,这 些 信 号 分 子 中 有 蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、胆固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的气 体分子等。 根 据 信 号 分 子 的 溶 解 性 分 为 水 溶 性 信 息 (water-soluble messengers) 和 脂 溶 性 信 息 (lipid-soluble messenger s),前 者 作 用 于 细 胞 表 面 受 体 ,后 者 要 穿 过 细 胞 质 膜 作 用 于胞质溶胶或细胞核中的受体。 其 实 , 信 号 分 子 本 身 并 不 直 接 作 为 信 息 ,它 的 基 本 功 能 只 是 提 供 一 个 正 确 的 构 型 及 与 受 体 结 合 的 能 力 ,就 像 钥 匙 与 锁 一 样 ,信 号 分 子 相 当 于 钥 匙 ,因 为 只 要 有 正 确 的 形 状 和 缺 齿 就 可 以 插 进 锁 中 并 将 锁 打 开 。至 于 锁 开 启 后 干 什 么 ,由 开 锁 者 决 定 了 )

细胞通讯的信息多数是通过信号分子来传递的。 信号分子是同细胞受体结合并 传递信息的分子。 信号分子本身并不直接作为信息, 它的基本功能只是提供一个正确的构型及与 受体结合的能力。



信号分子的类型及信号传导方式

有 三 种 类 型 的 信 号 分 子 (图 5-3)。

图 5-3 三 种 不 同 类 型 的 信 号 分 子 及 其 信 号 传 导 方 式 ● 激 素 (hormone)

激 素 是 由 内 分 泌 细 胞 (如 肾 上 腺 、 睾 丸 、 卵 巢 、 胰 腺 、 甲 状 腺 、 甲 状 旁 腺 和 垂 体 )合 成 的 化 学 信 号 分 子 ,一 种 内 分 泌 细 胞 基 本 上 只 分 泌 一 种 激 素 ,参 与 细 胞 通 讯 的 激 素 有 三 种 类 型 :蛋 白 与 肽 类 激 素 、 类 固 醇 激 素 、 氨 基 酸 衍 生 物 激 素 (表 5-1) 表 5-1 某 些 激 素 的 性 质 和 功 能 名称 肾上腺素 皮质醇 雌二醇 胰高血糖素 合成部位 肾上腺 肾上腺 卵巢 胰α 细胞 化学特性 主要作用

酪氨酸衍生物 提高血压、心律、增强代谢 类固醇 类固醇 肽 在大多数组织中影响蛋白、糖、 脂的代谢 诱导和保持雌性副性征 在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合

成、糖原断裂、 脂断裂 胰岛素 睾酮 甲状腺素 胰β 细胞 睾丸 甲状腺 蛋白质 类固醇 刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋 白 质及脂的合成 诱导和保持雄性副性征

酪氨酸衍生物 刺激多种类型细胞的代谢

通过激素传递信息是最广泛的一种信号传导方式,这种通讯方式的距离最远, 覆盖整个生物体。在动物中,产生激素的细胞是内分泌细胞,所以将这种通讯称 为 内 分 泌 信 号 (endocrine signaling)。 ● 局 部 介 质 (local mediators)

局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子, 它只 能 作 用 于 周 围 的 细 胞 。 通 常 将 这 种 信 号 传 导 称 为 旁 分 泌 信 号 (paracrine signaling), 以 便 与 自 分 泌 信 号 相 区 别 。有 时 这 种 信 号 分 子 也 作 用 于 分 泌 细 胞 本 身 , 如 前 列 腺 素 (prostaglandin , PG)是 由 前 列 腺 合 成 分 泌 的 脂 肪 酸 衍 生 物 (主 要 是 由 花 生 四 烯 酸 合 成 的 ) , 它 不 仅 能 够 控 制 邻 近 细 胞 的 活 性 ,也 能 作 用 于 合 成 前 列 腺 素 细 胞 自 身 , 通 常 将 由 自 身 合 成 的 信 号 分 子 作 用 于 自 身 的 现 象 称 为 自 分 泌 信 号 (autocrine signaling)。 ● 神经递质 (neurotransmitters)

神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质, 是神经元与靶细胞之间的化学 信 使 。 由 于 神 经 递 质 是 神 经 细 胞 分 泌 的 ,所 以 这 种 信 号 又 称 为 神 经 信 号 (neuronal signaling)。



依赖于细胞接触的信号传导

通 过 细 胞 的 接 触 ,包 括 通 过 细 胞 粘 着 分 子 介 导 的 细 胞 间 粘 着 、细 胞 与 细 胞 外 基 质 的 粘 着 、 连 接 子 (植 物 细 胞 为 胞 间 连 丝 )介 导 的 信 号 传 导 。 通 过 细 胞 接 触 进 行 的 通 讯 中 ,信 号 分 子 位 于 细 胞 质 膜 上 ,两 个 细 胞 通 过 信 号 分 子 的 接 触 传 递 信 息 (图 5-4)。

图 5-4 通 过 分 泌 的 信 号 分 子 通 讯 与 通 过 膜 结 合 的 信 号 分 子 通 讯 的 比 较 5.1.3 受 体 与 信 号 的 接 收 细胞通讯中, 由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细 胞 的 应 答 , 接 收 信 息 的 分 子 称 为 受 体 ( receptor), 信 号 分 子 则 被 称 为 配 体 (ligand)。



受体存在的部位

信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质膜或细胞内,所以有两类受体: ● 表 面 受 体 (surface receptor)( 位 于 细 胞 质 膜 上 的 受 体 称 为 表 面 受 体 (surface

receptor), 细 胞 表 面 受 体 主 要 是 识 别 周 围 环 境 中 的 活 性 物 质 或 被 相 应 的 信 号 分 子 所识别, 并与之结合, 将外部信号转变成内部信号, 以启动一系列反应而产生特 定的生物效应。 表 面 受 体 多 为 膜 上 的 功 能 性 糖 蛋 白 , 也 有 由 糖 脂 组 成 的 , 如 霍 乱 毒 素 受 体 、百 日咳毒素受体; 有的受体是糖脂和糖蛋白组成的复合物, 如促甲状腺素受体。若 仅为由一条多肽链组成的受体, 称单体型受体, 若由两条或两条以上的多肽链组 成的则称聚合型受体。 表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性信号分子作用,传递信息 ) 于 细 胞 质 膜 上 的 称 为 表 面 受 体 (surface receptor)



细 胞 内 受 体 (intracellular receptor)

位 于 胞 质 溶 胶 、 核 基 质 中 的 受 体 称 为 细 胞 内 受 体 (intracellular receptor)( 位 于 胞 质 溶 胶 、核 基 质 中 的 受 体 称 为 细 胞 内 受 体 ( i n t r a c e l l u l a r r e c e p t o r ) 。细 胞 内 受 体 主 要是同脂溶性的小信号分子相作用。 位于胞质溶胶中受体要与相应的配体结合后才可进入细胞核。 胞内受体识别和 结 合 的 是 能 够 穿 过 细 胞 质 膜 的 小 的 脂 溶 性 的 信 号 分 子 ,如 各 种 类 固 醇 激 素 、甲 状 腺 素 、维 生 素 D 以 及 视 黄 酸 。细 胞 内 受 体 的 基 本 结 构 都 很 相 似 ,有 极 大 的 同 源 性 。细 胞 内 受 体 通 常 有 两 个 不 同 的 结 构 域 , 一 个 是 与 DNA 结 合 的 中 间 结 构 域 , 另 一 个 是 激活基因转录的 N 端结构域。 此 外 还 有 两 个 结 合 位 点 ,一 个 是 与 脂 配 体 结 合 的 位 点 , 位 于 C 末 端 ,另 一 个 是 与 抑 制 蛋 白 结 合 的 位 点 )。 表 面 受 体 主 要 是 同 大 的 信 号 分 子 或 小 的 亲 水 性 的 信 号 分 子 作 用 ,传 递 信 息 。而 细 胞 内 受 体 主 要 是 同 脂 溶 性 的 小 信 号 分 子 作 用 (图 5-5)。

图 5-5 细 胞 表 面 受 体 与 细 胞 内 受 体



细胞内受体

细 胞 内 受 体 通 常 有 两 个 不 同 的 结 构 域 , 一 个 是 与 DNA 结 合 的 结 构 域 , 另 一 个 是 激 活 基 因 转 录 的 N 端 结 构 域 。 此 外 有 两 个 结 合 位 点 ,一 个 是 与 配 体 结 合 的 位 点 ,

位 于 C 末 端 ,另 一 个 是 与 抑 制 蛋 白 结 合 的 位 点 ,在 没 有 与 配 体 结 合 时 ,则 由 抑 制 蛋 白 抑 制 了 受 体 与 DNA 的 结 合 ,若 是 有 相 应 的 配 体 ,则 释 放 出 抑 制 蛋 白 (图 5-6)。

图 5-6 细 胞 内 受 体 的 结 构 示 意 图 细 胞 内 受 体 在 接 受 脂 溶 性 的 信 号 分 子 并 与 之 结 合 形 成 受 体 -配 体 复 合 物 后 就 成 为 转 录 促 进 因 子 , 作 用 于 特 异 的 基 因 调 控 序 列 , 启 动 基 因 的 转 录 和 表 达 (图 5-7)。

图 5-7 糖 皮 质 激 素 受 体 激 活

(a) 类 固 醇 激 素 通 过 扩 散 穿 过 细 胞 质 膜 ;(b)激 素 分 子 与 胞 质 溶 胶 中 的 受 体 结 合 ;(c)抑 制 蛋 白 与 受 体 脱 离 , 露 出 与 DNA 结 合 和 激 活 基 因 转 录 的 位 点 ;(d)被 激 活 的 复 合 物 进 入 细 胞 核 ;(e)与 DNA 增 强 子 区 结 合 ;(f)促 进 受 激 素 调 节 的 基 因 转 录 。



细胞表面受体

位于细胞质膜上的受体称为表面受体,主要有三种类型∶离子通道偶联受体 ( i o n - c h a n n e l l i n k e d r e c e p t o r ) 、 G - 蛋 白 偶 联 受 体 ( G - p r o t e i n l i n k e d r e c e p t o r ) 、酶 联 受 体 (enzyme-linked receptor)( 图 5-8)。

图 5-8 三 种 类 型 的 细 胞 表 面 受 体 (a)离 子 通 道 偶 联 受 体 ;(b)G-蛋 白 偶 联 受 体 ;(c)酶 联 受 体 。 ● 离 子 通 道 偶 联 受 体 (ino-channel linked receptor)( 具 有 离 子 通 道 作 用 的 细

胞质膜受体称为离子通道受体。这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导,产 生 一 种 电 效 应 , 如 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 (nAchR)、 γ -氨 基 丁 酸 受 体 (GABAR)和 甘 氨酸受体等都是离子通道偶联受体。它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有 配 体 结 合 位 点 外 , 本 身 就 是 离 子 通 道 的 一 部 分 ,并 借 此 将 信 号 传 递 至 细 胞 内 。 信 号 分子同离子通道受体结合, 可改变膜的离子通透性)

具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体, 细 胞 间 的 突 触 信 号 传 导 , 产 生 一 种 电 效 应 (图 5-9)。

这种受体见于可兴奋

图 5-9 离 子 通 道 偶 联 受 体 与 信 号 传 导 ① 动 作 电 位 到 达 突 触 末 端 ,引 起 暂 时 性 的 去 极 化 ;② 去 极 化 作 用 打 开 了 电 位 门 控 钙 离 子 通 道 ,导 致 钙 离 子 进 入 突 触 球 ;③ Ca2+浓 度 提 高 诱 导 分 离 的 含 神 经 递 质 分 泌 泡 的 分 泌 ,释 放 神 经 递 质 ;④ Ca2+引 起 储 存 小 泡 分 泌 释 放 神 经 递 质 ;⑤ 分 泌 的 神 经 递 质 分 子 经 扩 散 到 达 突 触 后 细 胞 的 表 面 受 体 ;⑥ 神 经 递 质 与 受 体 的 结 合 ,改 变 受 体 的 性 质 ;⑦ 离 子 通 道 开 放 ,离 子 得 以 进 入 突 触 后 细 胞 ;⑧ 突 触 后 细 胞 中 产 生 动 作 电 位。

烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 (nicotinic acetylcholine re ceptor)是 研 究 得 比 较 清 楚 的 离 子通道偶联受体,它存在于脊椎动物骨骼肌细胞以及某些鱼的放电器官细胞的质 膜 上 , 受 体 与 乙 酰 胆 碱 结 合 , 引 起 Na+通 道 的 开 放 , Na+流 入 靶 细 胞 , 使 得 质 膜 去 极化并引起细胞的收缩。 如何通过实验分离烟碱样乙酰胆碱受体并证明烟碱样乙酰胆碱受体具有通道偶联受体的作用? 如何通过实 验分离烟碱样乙酰胆碱受体并证明烟碱样乙酰胆碱受体证明具有通道偶联受体的作用?(答案) 答 :烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 (nicotinic acetyl choline receptor) 是 研 究 得 比 较 清 楚 的 离 子 通 道 偶 联 受 体 ,它 存 在 于 脊 椎 动 物 骨 骼 肌 细 胞 以 及 某 些 鱼 的 放 电 器 官 细 胞 的 质 膜 上 ; 受 体 与 乙 酰 胆 碱 结 合 ,引 起 Na+通 道 的 开 放 ,Na+流 入 靶 细 胞 , 使 得 质 膜 去 极化并引起细胞的收缩。 分离纯化乙酰胆碱受体, 首先要找到一种与该受体结合的配体, 然后进行受 体分离。幸运的是发现了一种蛇毒毒素,使得受体的纯化成为可能。 α - 银 环 蛇 毒 素 ( α - b u n g a r o t o x i n ) 是 一 种 小 分 子 的 蛋 白 质 ,能 够 选 择 性 地 并 且 几 乎 是 不 可 逆 地 同 乙 酰 胆 碱 受 体 结 合 。这 些 毒 素 能 够 阻 止 乙 酰 胆 碱 同 受 体 相 互 作 用 , 导 致 呼 吸 麻 痹 和 死 亡 。利 用 放 射 性 标 记 的 α - 银 环 蛇 毒 素 可 在 显 微 镜 下 确 定 组 织 切 片 中 的 乙 酰 胆 碱 受 体 的 位 置 ,以 及 检 查 纯 化 的 蛋 白 样 品 中 是 否 有 受 体 的 存 在 。利 用 α -银 环 蛇 毒 素 从 电 鳐 属 电 辐 射 鱼 的 放 电 器 官 细 胞 质 膜 中 分 离 纯 化 了 乙 酰 胆 碱 受 体 。结 构 分 析 发 现 这 种 受 体 是 由 5 个 亚 基 组 成 的 ,其 中 两 个 α 亚 基 、一 个 β 亚 基 、 一个γ 亚基、一个δ 亚基,最小的亚基α 上有乙酰胆碱的结合位点。 分 离 纯 化 了 乙 酰 胆 碱 受 体 ,可 用 人 工 脂 质 体 研 究 其 功 能 。实 验 发 现 将 纯 化 的 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 加 到 脂 质 体 上 , N a + 的 通 透 性 就 增 加 了 ,由 于 人 工 脂 质 体 上 没 有 其 它 的 蛋 白 成 分 , 根 据 这 一 实 验 推 测 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 本 身 就 是 一 种 Na+离 子 通道,也说明乙酰胆碱受体是神经递质门控离子通道。通道的开启与关闭受神经 递 质 乙 酰 胆 碱 的 调 节 (图 5E-1)。

图 5E-1 乙 酰 胆 碱 离 子 通 道 偶 联 受 体 的 结 构 域 功 能



G-蛋 白 偶 联 受 体 (G-protein linked receptor)( 配 体 与 受 体 结 合 后 激 活 相 邻

的 G-蛋 白 , 被 激 活 的 G-蛋 白 又 可 激 活 或 抑 制 一 种 产 生 特 异 第 二 信 使 的 酶 或 离 子 通 道 ,引 起 膜 电 位 的 变 化 。 由 于 这 种 受 体 参 与 的 信 号 转 导 作 用 要 与 GTP 结 合 的 调 节 蛋 白 相 偶 联 ,因 此 将 它 称 为 G 蛋 白 偶 联 受 体 。 这 类 受 体 的 种 类 很 多 ,并 在 结 构 上 都 很 相 似 ∶ 都 是 一 条 多 肽 链 ,并 且 有 7 次 α 螺 旋 跨 膜 区 。这 种 7 次 跨 膜 受 体 蛋 白 的 超 家 族 包 括 视 紫 红 质 ( 脊 椎 动 物 眼 中 的 光 激 活 光 受 体 蛋 白 )以 及 脊 椎 动 物 鼻 中 的 嗅 觉 受 体 。 G 蛋白偶联受体是最大的一类细胞表面受体,它们介导许多细胞外信号的传 导,包括 激素、局部介质和神经递质等。

G 蛋白偶联受体的进化地位相当原始,不仅存在于亲缘关系较远的真核生物 ( 如 酵 母 ) 中 , 即 使 在 细 菌 中 也 存 在 与 G-蛋 白 偶 联 受 体 相 似 的 膜 蛋 白 , 如 细 菌 的 菌 紫 红 质 , 它 的 作 用 是 光 驱 动 的 H+-泵 。 但 细 菌 中 的 此 类 蛋 白 并 不 具 有 G-蛋 白 偶 联 受 体 的 功 能 , 因 为 细 菌 中 没 有 G 蛋 白 ,推 测 其 偶 联 系 统 并 不 相 同 ) 这 类 受 体 的 种 类 很 多 ,在 结 构 上 都 很 相 似 ∶ 都 是 一 条 多 肽 链 ,并 且 有 7 次 α 螺 旋 跨 膜 区 (图 5-10)。 这 种 7 次 跨 膜 受 体 蛋 白 的 超 家 族 包 括 视 紫 红 质 (脊 椎 动 物 眼 中 的 光 激 活 光 受 体 蛋 白 ), 以 及 脊 椎 动 物 鼻 中 的 嗅 觉 受 体 。

图 5-10 G-蛋 白 偶 联 受 体 的 结 构

每 一 种 G-蛋 白 偶 联 受 体 都 有 7 个 α 螺 旋 的 跨 膜 区 , 信 号 分 子 与 受 体 的 细 胞 外 部 分 结 合 , 并 引 起 受 体 的 细 胞 内 部 分 激 活 相 邻 的 G-蛋 白 。 ● 酶 联 受 体 (enzyme linked receptor)

这种受体蛋白既是受体又是酶,一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大, 又 称 催 化 受 体 (catal ytic r eceptor) 。 按 照 受 体 的 细 胞 内 结 构 域 是 否 具 有 酶 活 性 将 此 类 受 体 分 为 两 大 类 :缺 少 细 胞 内 催 化 活 性 的 酶 联 受 体 和 具 有 细 胞 内 催 化 活 性 的 酶 联受体。 举例说明什么是缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体 ? 举例说明什么是缺少 细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的受体?(答案) 答 : 酶 联 受 体 的 细 胞 内 结 构 域 常 常 具 有 某 种 酶 的 活 性 ,故 称 为 酶 联 受 体 。 但 并 非 所 有 的 酶 联 受 体 的 细 胞 内 结 构 域 都 具 有 酶 活 性 ,所 以 ,根 据 受 体 的 细 胞 内 结 构 域 是 否 具 有 酶 活 性 将 此 类 受 体 分 为 两 大 类 :缺 少 细 胞 内 催 化 活 性 的 酶 联 受 体 和 具 有 细胞内催化活性的酶联受体。 如 非 酪 氨 酸 激 酶 受 体 (nonreceptor tyrosine kinases) 就 是 缺 少 细 胞 内 催 化 活 性 的 酶 联 受 体 ,受 体 与 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 是 分 开 的 两 种 蛋 白 ,与 此 类 受 体 结 合 的 信 号 分 子 有 促 红 细 胞 生 成 素 、 干 扰 素 等 。 此 类 受 体 的 细 胞 内 结 构 域 虽 然 没 有 催 化 活 性 ,但 仍 同酶直接相关。 配 体 与 受 体 结 合 ,使 两 个 受 体 单 体 形 成 二 聚 体 ,然 后 每 一 个 受 体 单 体 结 合 一 个 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ,并 将 之 激 活 。 虽 然 这 种 受 体 本 身 没 有 酶 的 结 构 域 ,但 实 际 效果与具有酶结构域的受体是一样的。 细胞内具有催化结构域的酶联受体有很多种类型: 某些配体与受体结合激活受 体 细 胞 内 结 构 域 中 的 鸟 苷 环 化 酶 的 活 性 ,或 是 磷 酸 酶 的 活 性 ,此 类 受 体 通 常 以 单 体 起作用。 如胰岛素和生长因子受体同配体结合后触发蛋白激酶的活性。在多数情况下, 受 体 与 配 体 结 合 后 ,受 体 会 形 成 二 聚 体 ,并 激 发 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性 或 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 的 活 性 。 习 惯 上 将 这 些 受 体 称 为 受 体 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 激 酶 (receptor serine /threonine ki nase) 和 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (receptor tyrosine kinase,RTKs) 。 它 们 的 作 用 是 将 受 体 细 胞 内 结 构 域 进 行 自 身 磷 酸 化 。R T K s 的 自 我 磷 酸 化 能 够 产 生 几 个 与 细 胞 质 酶 结 合 的 位 点 ,从 而 将 这 些 酶 集 中 到 质 膜 旁 的 底 物 处 ,在 某 些 情 况 下 ,也 能 产 生 第 二 信 使 。 此 外 ,RTKs 能 够 磷 酸 化 多 种 底 物 蛋 白 ,并 改 变 它 们 的 活 性 。 关 于 受 体 丝 氨 酸 /酪 氨 酸 激 酶 的 信 号 转 导 了 解 较 少 。

非 酪 氨 酸 激 酶 受 体 (nonreceptor tyrosine kinases) 就 是 缺 少 细 胞 内 催 化 活 性 的 酶 联 受 体 。虽 然 这 种 受 体 本 身 没 有 酶 的 结 构 域 ,但 实 际 效 果 与 具 有 酶 结 构 域 的 受 体 是 一 样 的 (图 5-11)。

图 5-11 缺 少 细 胞 内 酪 氨 酸 激 酶 的 酶 联 受 体 受 体 与 酪 氨 酸 激 酶 是 分 开 的 ,配 体 与 受 体 结 合 后 ,受 体 形 成 二 聚 体 ,两 个 酪 氨 酸激酶分别与受体结合并被激活。 细胞内具有催化结构域的酶联受体有很多种类型, 包括具有鸟苷环化酶活性 受 体 和 磷 酸 酶 的 活 性 ( 图 5 - 1 2 a , b ) 受 体 、丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性 受 体 或 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 的 活 性 的 受 体 (图 5-12c,d)。

图 5-12 具 有 细 胞 内 催 化 结 构 域 的 酶 联 受 体 5.1.4 受 体 与 配 体 相 互 作 用 及 研 究 方 法

细胞通过化学信息进行通讯的能力取决于信号分子的合成与分泌以及受体与 配 体 的 相 互 识 别 和 结 合 ,配 体 与 受 体 的 结 合 又 与 配 体 与 受 体 的 结 构 和 化 学 性 质 相 关联。



表 面 受 体 超 家 族 (surface receptor superfamilies)( 根 据 表 面 受 体 进 行 信 号

转 导 的 方 式 将 受 体 分 为 三 大 类 ,若 根 据 表 面 受 体 与 质 膜 的 结 合 方 式 在 可 分 为 单 次 跨膜、7 次跨膜和多亚单位跨膜等三个家族。

酶 联 受 体 ,如 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 和 鸟 苷 环 化 酶 受 体 等 都 属 于 单 次 跨 膜 (si ngl e -pa ss recept or ) 受 体 ,它 们 的 多 肽 链 上 只 有 一 个 跨 膜 的 α 螺 旋 。 第 二 类 是 7 次 跨 膜 受 体 (seven -pass rec ept or) , 这 类 受 体 的 多 肽 链 中 有 7 个 跨 膜 α 螺 旋 区 ,如 肾 上 腺 素 受 体 、多 巴 胺 受 体 、 5-羟 色 胺 受 体 、 促 甲 状 腺 素 受 体 、 黄 体 生 成 素 受 体 等 都 是 7 次 跨 膜 受 体 ,此 类 受 体 在 信 号 转 导 中 全 部 同 G 蛋 白 偶 联 。 第三类 是 由 多 个 亚 基 共 同 组 装 成 的 受 体 (m ul t i subuni t recept or) , 如 前 面 讨 论 过 的 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 。受 体 与 膜 结 合 方 式 的 差 异 决 定 着 它们参与细胞通讯方式的不同)
根 据 表 面 受 体 进 行 信 号 转 导 的 方 式 将 受 体 分 为 三 大 类 ,若 是 根 据 表 面 受 体 与 质 膜 的 结 合 方 式 则 可 分 为 单 次 跨 膜 、 7 次 跨 膜 和 多 亚 单 位 跨 膜 等 三 个 家 族 (图 5-13)。

图 5-13 单 次 、 7 次 与 多 亚 基 跨 膜 的 表 面 受 体



受体与配体相互作用的特点

多 细 胞 生 物 体 中 的 细 胞 ,其 周 围 环 境 中 常 常 有 多 达 几 百 种 的 化 学 信 号 分 子 ,细 胞 如 何 去 识 别 ?是 否 一 种 信 号 分 子 只 能 作 用 于 一 种 类 型 的 细 胞 ?受 体 与 配 体 如 何 结 合 ? 这些都是由受体自身的特性决定的。 ● 的, 特 异 性 (specificit y) 受 体 与 配 体 的 结 合 是 高 度 特 异 性 的 反 应 , 但 不 是 绝 对 有 受 体 交 叉 (receptor crossover)( 受 体 与 配 体 的 结 合 是 高 度 特 异 的 , 但 这 种

特异性不是绝对的, 如胰岛素受体除结合胰岛素外, 还可同胰岛素样生长因子结 合 。糖 皮 质 (激 )素 受 体 除 同 糖 皮 质 (激 )素 结 合 以 外 , 还 可 同 其 它 甾 类 激 素 结 合 , 反 之 亦 然 。 这 种 受 体 与 配 体 交 叉 结 合 的 现 象 称 为 受 体 交 叉 )现 象 。

请设计一个实验研究受体与配体结合的特异性请设计一个实验研究受体与配体结合的特异性.(答案) 答 :可 采 用 非 放 射 性 标 记 的 底 物 同 放 射 性 标 记 的 配 体 竞 争 受 体 的 结 合 位 点 的 方 法 。原 理 是 : 如 果 结 合 是 特 异 性 的 , 只 有 信 号 分 子 能 够 同 受 体 结 合 , 而 与 信 号 分 子 无 关 的 分 子 则 不 能 同 受 体 结 合 。例 如 ,放 射 性 标 记 的 胰 岛 素 与 受 体 的 结 合 不 会 受 胰 高 血 糖 素 或 ACTH(促 肾 上 腺 皮 质 激 素 )的 抑 制 ,但 是 能 够 被 非 放 射 性 标 记 的 胰 岛 素 或 胰 岛 素 衍 生 物 所 抑 制 (图 5E-2)。

图 5E-2 证 明 激 素 与 受 体 结 合 特 异 性 的 实 验 实 验 中 ,将 放 射 性 标 记 的 胰 岛 素 与 分 离 的 膜 一 起 温 育 ,同 时 加 入 各 种 不 同 浓 度 的 胰 高 血 糖 素 或 ACTH。 与 胰 岛 素 无 关 的 激 素 不 会 与 放 射 性 标 记 的 胰 岛 素 竞 争 质 膜 受体。通过检测放射性即可证明。



高 亲 和 力 (high affinity bindin g)

受体与配体结合的能力称为亲和力。 通过配体与受体结合反应的动力学分析可 获得亲和力的信息。受体对其配体的亲和力很强, 亲和力越强, 受体越容易被

占据。 亲 和 力 的 大 小 常 用 受 体 -配 体 复 合 物 的 解 离 常 数 (Kd)值 来 表 示 , 通 常 是 10-9 M 左右。 ● 饱 和 性 (saturation)

由 于 细 胞 含 有 有 限 数 量 受 体 分 子 ,提 高 配 体 分 子 的 浓 度 ,可 使 细 胞 的 受 体 全 部 被 配 体 所 占 据 ,此 时 的 受 体 处 于 饱 和 状 态 ,因 为 即 使 增 加 配 体 的 浓 度 也 不 会 增 加 配 体 与受体的结合。由于一个细胞或一定组织内受体的数目是有限的, 因此受体与配 体的结合是可以饱和的。 ● 可 逆 性 (reversibility)

配 体 与 受 体 的 结 合 是 通 过 非 共 价 键 ,所 以 是 快 速 可 逆 的 。 当 引 发 出 生 物 效 应 后 , 受 体 -配 体 复 合 物 解 离 , 受 体 可 以 恢 复 到 原 来 的 状 态 , 并 再 次 使 用 。 受 体 与 配 体 结 合 的 可 逆 性 有 利 于 信 号 的 快 速 解 除 ,避 免 受 体 一 直 处 于 激 活 状 态 。 ● 生理反应 (physiological response)

信号分子与受体的结合会引起适当的生理反应, 反应的强弱与结合配体的受体 数 量 正 相 关 。如 在 胰 岛 素 与 受 体 的 结 合 时 ,会 激 发 葡 萄 糖 向 靶 细 胞 的 运 输 ,并 且 , 葡萄糖运输的数量随受体结合胰岛素的数量增加而增加。



信号分子与受体相互作用的复杂性

尽管细胞通过产生有限的受体来限制自己对众多的细胞信号分子作出反应, 但 是信号分子仍能以相当复杂的方式来控制细胞的行为。这种复杂性分表现在两个 方面∶ ● 虽然一种信号只能同一种受体作用,但能作用于不同的靶细胞引起多种效

应∶如当心肌细胞暴露于神经递质乙酰胆碱时,它降低了收缩的频率;但是当唾 液 腺 暴 露 于 相 同 的 信 号 分 子 时 , 却 能 分 泌 唾 液 (图 5-14)。

图 5-14 相 同 的 信 号 分 子 在 不 同 的 靶 细 胞 中 引 起 不 同 的 应 答 不 同 类 型 的 细 胞 以 不 同 的 方 式 对 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 作 出 应 答 。 在 (a)和 (b)中 , 信号分子与相同的受体蛋白结合,但由于细胞的功能不同,引起不同的反应;在 (c)中 乙 酰 胆 碱 作 用 于 不 同 的 受 体 。 ● 一个细胞表面有几十甚至上千种不同的受体同时与细胞外基质中的不同信

号分子起作用,这些信号分子共同作用的影响比任何单个信号所起的作用都强得 多。所以细胞必须对多种信号进行协调综合。由于不同信号分子间的不同组合, 会使细胞产生不同的综合性反应,有些信号组合起来可促进使细胞分裂,有些则 促使细胞死亡。 ● ● 亲和标记法分离表面受体 亲 和 标 记 (affinity labeling)是 常 用 的 分 离 细 胞 表 面 受 体 的 方 法 , 其 原 理 是 :

将 细 胞 与 超 量 标 记 的 激 素 (配 体 )混 合 , 以 饱 和 所 有 特 异 受 体 的 激 素 结 合 位 点 。 洗 去多余的激素,然后加入能够与受体和配体结合的共价交联剂将激素与受体进行 共 价 交 联 (图 5-15)。

图 5-15 亲 和 标 记 胰 岛 素 受 体 大 多 数 交 联 剂 (cross-linking agent)含 有 两 个 可 与 蛋 白 质 中 自 由 氨 基 相 互 作 用 的 基 团 (图 5 -16 ) , 当 表 面 受 体 与 配 体 结 合 后 ,配 体 和 受 体 上 各 自 的 自 由 氨 基 的 距 离靠近到足以被小分子的交联剂结合时,受体和配体就会被交联在一起。又由于 与交联剂共价结合的配体和受体能够耐受去垢剂和变性剂的处理,也就是说,在 有去垢剂和变性剂存在时,它们依然交联在一起,因而可用去垢剂和变性剂溶解 细胞质膜,分离膜蛋白通过电泳进行分析。

图 5-16 交 联 剂 的 分 子 结 构 及 与 受 体 和 配 体 的 共 价 交 联 5.1.5 信 号 转 导 与 第 二 信 使 信 号 分 子 这 把 钥 匙 一 旦 打 开 了 细 胞 表 面 的 受 体 锁 ,细 胞 就 要 作 出 应 答 。由 于 细 胞自身就是一个社会,有各种不同的结构和功能体系,外来信号应由何种功能体 系应答? 这就是所谓的信号转导的通路。



信号转导途径 即信号

信号转导途径有两个层次,第一是将外部信号转换成内部信号途径,

转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。 ● 两种信号转导途径:

一种是通过 G 蛋白偶联方式,即信号分子同表面受体结合后激活 G 蛋白,再 由 G 蛋 白 激 活 效 应 物 ,效 应 物 产 生 细 胞 内 信 号 ; 第 二 种 转 导 途 径 是 结 合 的 配 体 激 活 受 体 的 酶 活 性 , 然 后 由 激 活 的 酶 去 激 活 产 生 细 胞 内 信 号 的 效 应 物 (图 5-17)。

图 5-17 信 号 转 导 的 两 种 途 径 途 径 ① : 结 合 的 配 体 激 活 G 蛋 白 ,然 后 由 G 蛋 白 激 活 效 应 物 产 生 信 号 ;途 径 ② : 结 合 配 体 激 活 受 体 的 酶 活 性 ,然 后 由 激 活 的 受 体 酶 激 活 产 生 信 号 的 效 应 物 。 ● 细胞内生化反应途径:

当外部信号被转换成内部信号后, 在细胞内的传递途径如何? 细胞内各种不同 的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白和酶组成的,执行着不同的生理生化功 能 。 各 途 径 中 上 游 蛋 白 对 下 游 蛋 白 活 性 的 调 节 (激 活 或 抑 制 )主 要 是 通 过 添 加 或 去 除 磷 酸 基 团 , 从 而 改 变 下 游 蛋 白 的 构 型 完 成 的 (图 5-18)。 所 以 , 构 成 生 化 反 应 途 径的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶,它们能够引起细胞活性的快速变化又迅速恢 复。

图 5-18 由 蛋 白 激 酶 和 蛋 白 质 磷 酸 酶 构 成 的 信 号 转 导 途 径

■ ●

细胞应答与信号级联放大 细胞应答

细 胞 对 外 部 信 号 的 应 答 通 常 是 综 合 性 反 应 ,包 括 基 因 表 达 的 变 化 、酶 活 性 的 变 化 、 细 胞 骨 架 构 型 的 变 化 、 通 透 性 的 变 化 、 DNA 合 成 的 变 化 、 细 胞 死 亡 程 序 的 变 化 等 (图 5-19)。 这 些 变 化 并 非 都 是 由 一 种 信 号 引 起 的 , 通 常 要 几 种 信 号 结 合 起 来 才能产生较复杂的反应,而且通过信号的不同组合产生不同的反应。

图 5-19 多 种 细 胞 外 信 号 引 起 动 物 细 胞 的 应 答

细胞在信号应答中的每一种最终表现都是受体接受了一套相关的细胞外信号 并作出综合应答的结果,图中所示只是推测的简化模式。 ● 信 号 级 联 放 大 (signaling cascade)( 从 细 胞 表 面 受 体 接 收 外 部 信 号 到 最 后 作

出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程,称为信号的级联放大反应。 组 成 级 联 反 应 的 各 个 成 员 称 为 一 个 级 联 (cascade),主 要 是 由 磷 酸 化 和 去 磷 酸 化 的酶组成。 信 号 的 级 联 放 大 作 用 对 细 胞 来 说 至 少 有 两 个 优 越 性 :第 一 ,同 一 级 联 中 所 有 具 有 催 化 活 性 的 酶 受 同 一 分 子 调 控 ,如 糖 原 分 解 级 联 中 有 三 种 酶 :依 赖 于 cAMP 的 蛋 白 激 酶 、糖 原 磷 酸 化 酶 激 酶 和 糖 原 磷 酸 化 酶 都 是 直 接 或 间 接 受 c A M P 调 控 的 。 第 二 :通 过 级 联 放 大 作 用 ,使 引 起 同 一 级 联 反 应 的 信 号 得 到 最 大 限 度 的 放 大 。 如 10-10M 的 肾 上 腺 素 能 够 通 过 对 糖 原 分 解 的 刺 激 将 血 液 中 的 葡 萄 糖 水 平 提 高 50%。 在 肾 上 腺 素 的 刺 激 下 ,细 胞 内 产 生 10-6M 的 cAMP(图 5M-1)。

图 M5-1 肾 上 腺 素 在 细 胞 内 的 级 联 放 大 作 用 级 联 反 应 除 了 具 有 将 信 号 放 大 ,使 原 始 信 号 变 得 更 强 、 更 具 激 发 作 用 , 引 起 细 胞 的 强 烈 反 应 外 ,级 联 反 应 还 有 其 他 一 些 作 用 : ① 信 号 转 移 ,即 将 原 始 信 号 转 移 到 细 胞 的 其 他 部 位 ;② 信 号 转 化 ,即 将 信 号 转 化 成 能 够 激 发 细 胞 应 答 的 分 子 ,如 级 联 中 的 酶 的 磷 酸 化 ;③ 信 号 的 分 支 ,即 将 信 号 分 开 为 几 种 平 行 的 信 号 ,影 响 多 种 生 化 途 径 , 引 起 更 大 的 反 应 ;④ 级 联 途 中 的 各 个 步 骤 都 有 可 能 受 到 一 些 因 子 的 调 节 ,因 此 级 联 反应的最终效应还是由细胞内外的条件来决定 ) 从 细 胞 表 面 受 体 接 收 外 部 信 号 到 最 后 作 出 综 合 性 应 答 ,不 仅 是 一 个 信 号 转 导 过 程 ,更 重 要 的 是 将 信 号 进 行 逐 步 放 大 的 过 程 (图 5-20)。

图 5-20 细 胞 内 的 信 号 级 联 放 大 作 用 细 胞 表 面 受 体 蛋 白 将 细 胞 外 信 号 转 变 为 细 胞 内 信 号 ,经 信 号 级 联 放 大 、分 散 和 调节产生综合性的细胞应答。 ● 第 二 信 使 (second messengers)( 细 胞 表 面 受 体 接 受 细 胞 外 信 号 后 转 换 而 来

的 细 胞 内 信 号 称 为 第 二 信 使 ,而 将 细 胞 外 的 信 号 称 为 第 一 信 使 (first messengers) 。 第二信使至少有两个基本特性: ①是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞 膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子;②能启动或调节细胞内 稍晚出现的反应信号应答。 第 二 信 使 都 是 小 的 分 子 或 离 子 。 细 胞 内 有 五 种 最 重 要 的 第 二 信 使 :cAMP 、 cGMP 、 1,2-二 酰 甘 油 (diacylgl ycerol,DAG) 、 1,4,5-三 磷 酸 肌 醇 (inosositol 1,4,5-trisphosphate,IP 3)、 Ca2+ 等 。 第二信使在细胞信号转导中起重要作用,它们能够激活级联系统中酶的活性, 以 及 非 酶 蛋 白 的 活 性 。第 二 信 使 在 细 胞 内 的 浓 度 受 第 一 信 使 的 调 节 ,它 可 以 瞬 间 升 高 、 且 能 快 速 降 低 ,并 由 此 调 节 细 胞 内 代 谢 系 统 的 酶 活 性 ,控 制 细 胞 的 生 命 活 动 ,包

括 :葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用 、 脂 肪 的 储 存 和 移 动 以 及 细 胞 产 物 的 分 泌 。 第 二 信 使 也 控 制 着 细 胞 的 增 殖 、 分 化 和 生 存 ,并 参 与 基 因 转 录 的 调 节 ) ● 5-21)。 由 细 胞 表 面 受 体 接 受 信 号 后 转 换 而 来 的 细 胞 内 信 号 称 为 第 二 信 使 (图

图 5-21 第 二 信 使 的 产 生 及 作 用 ● 细 胞 内 有 五 种 最 重 要 的 第 二 信 使 :cAMP 、 cGMP 、 1, 2-二 酰 甘 油

(diacyl gl ycerol , DAG)、 1, 4, 5-三 磷 酸 肌 醇 (inosositol 1 , 4, 5-trisphosphate, IP3)、 Ca2+ 等 (图 5-22)。

图 5-22 细 胞 内 五 种 第 二 信 使 的 结 构 5.2 G 蛋 白 偶 联 受 体 及 信 号 转 导 细 胞 质 膜 上 最 多 , 也 是 最 重 要 的 信 号 转 导 系 统 是 由 G-蛋 白 介 导 的 信 号 转 导 。 这 种 信 号 转 导 系 统 有 两 个 重 要 的 特 点 :① 系 统 由 三 个 部 分 组 成 :7 次 跨 膜 的 受 体 、 G 蛋 白 和 效 应 物 (酶 ); ② 产 生 第 二 信 使 。

5.2.1 G 蛋 白 的 结 构 与 功 能 G 蛋 白 , 即 GTP 结 合 蛋 白 (GTP binding protein), 参 与 细 胞 的 多 种 生 命 活 动 , 如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。



异 源 三 体 G 蛋 白 (heterotri meric G protei n) 的 结 构 组 成

G 蛋 白 偶 联 系 统 中 的 G 蛋 白 是 由 三 个 不 同 亚 基 组 成 的 异 源 三 体 ,三 个 亚 基 分 别 是 α 、 β 、 γ , 总 相 对 分 子 质 量 在 100kDa 左 右 。 G 蛋 白 有 多 种 调 节 功 能 , 包 括 Gs 和 Gi 对 腺 苷 酸 环 化 酶 的 激 活 和 抑 制 、 对 cGMP 磷 酸 二 酯 酶 的 活 性 调 节 、 对 磷 酯酶 C 的调节、 对 细 胞 内 Ca2+浓 度 的 调 节 等 , 此 外 还 参 与 门 控 离 子 通 道 的 调 节 (表 5-2)。 表 5-2 某 些 G 蛋 白 的 功 能 效应物 腺苷酸环化酶 G 蛋白 Gs Gi K+离子通道 磷脂酶 C cGMP 磷酸二脂酶 ● Gi Gp Gt 作用 激活酶活性 抑制酶活性 打开离子通道 激活酶活性 激活酶活性

G 蛋 白 循 环 ( G protein cycle)

在 G 蛋白偶联信号转导系统中, G 蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质 膜 上 。一 种 是 静 息 状 态 ,即 三 体 状 态 ; 另 一 种 是 活 性 状 态 , G 蛋 白 由 非 活 性 状 态 转 变 成 活 性 状 态 , 尔 后 又 恢 复 到 非 活 性 状 态 的 过 程 称 为 G 蛋 白 循 环 (G protein cycle, 图 5-23)。 G 蛋 白 的 这 种 活 性 转 变 与 三 种 蛋 白 相 关 联 : ● ● ● GTPase 激 活 蛋 白 (GTPase-activating protein , GAPs) 鸟 苷 交 换 因 子 (guanine nucleotide-exchange factors, GEFs) 鸟 苷 解 离 抑 制 蛋 白 (guanine nucleotide-dissociation inhibitors , GDIs)

图 5-23 G 蛋 白 循 环 G 蛋 白 与 GDP 结 合 时 是 非 活 性 状 态 , 如 果 无 活 性 的 G 蛋 白 与 GDI 结 合 , 则 处 于 被 抑 制 状 态 (无 活 性 ),如 果 G 蛋 白 与 GEF 相 互 作 用 ,将 GDP 换 成 了 GTP ,G 蛋 白 则 被 激 活 ,可 启 动 下 游 反 应 。处 于 活 性 状 态 的 G 蛋 白 与 GTPase 激 活 蛋 白 (GAP) 相 互 作 用 ,会 激 活 G T P a s e ,使 G T P 水 解 成 G D P , 此 时 的 G 蛋 白 又 恢 复 到 无 活 性 状态。 什么是 G 蛋白循环(G protein cycle)? 与哪些蛋白相关? 什么是 G 蛋白循环(G protein cycle)? 与哪些蛋白相 关?(答案)

答 : G 蛋 白 能 够 以 两 种 不 同 的 状 态 结 合 在 细 胞 质 膜 上 。一 种 是 静 息 状 态 ,即 三 体 状 态 , 此 时 的 α 亚 基 上 结 合 的 是 GDP ; 另 一 种 是 活 性 状 态 , 此 时 的 α 亚 基 上 结 合 的 是 GTP, 并 且 α 亚 基 已 与 Gβ
γ

亚基分开,而同某一特异蛋白结合在一起,引 则 G 蛋白又恢复成三体的静息状态,因

起 信 号 转 导 。 如 果 GTP 被 水 解 成 GDP ,

为 此 时 在 α 亚 基 上 结 合 的 是 GDP 而 非 GTP 。 G 蛋白由非活性状态转变成活性状态, 尔后又恢复到非活性状态的过程称为 G 蛋白循环。G 蛋白的这种活性转变与三种 蛋白相关联: ① GTPase 激 活 蛋 白 (GTPase-activating protein , GAPs) 大 多 数 G 蛋 白 具 有 催 化 所 结 合 的 GTP 水 解 的 能 力 , 但 是 这 种 能 力 在 与 GAPs 相 互 作 用 时 会 大 大 提 高 , 由 于 GAPs 的 作 用 加 速 了 GTP 的 水 解 , 时间。 因 而 GAPs 能 够 缩 短 G 蛋 白 介 导 应 答 的

② 鸟 苷 交 换 因 子 ( g u a n i n e n u c l e o t i d e - e x c h a n g e f a c t o r s ,G E F s ) 与 失 活 G 蛋 白 结 合 的 GDP 被 GTP 替 换 后 , G 蛋 白 就 会 转 变 成 活 性 状 态 。 GEFs 是 促 进 GDP 从 G 蛋 白 上 解 离 的 蛋 白 因 子 ,一 旦 G D P 被 释 放 , G 蛋 白 很 快 就 会 与 G T P 结 合 ,因 为 细 胞 中 的 GTP 的 浓 度 很 高 , 所 以 GEFs 能 够 激 活 G 蛋 白 。 ③ 鸟 苷 解 离 抑 制 蛋 白 (guanine nucleotide -dissociation inhibitors , GDIs) GDIs 的 作 用 是 抑 制 结 合 的 GDP 从 G 蛋 白 释 放 出 来 , 活性状态。 所 以 GDIs 可 保 持 G 蛋 白 处 于 非



G 蛋白的信号转导作用

在 G 蛋白偶联受体的信号转导中 G 蛋白起重要作用, 它能够将受体接受的信 号 传 递 给 效 应 物 , 产 生 第 二 信 使 ,进 行 信 号 转 导 , 某 些 G 蛋 白 可 直 接 控 制 离 子 通 道 的 通 透 性 (图 (图 5-24)。 一 个 典 型 的 例 子 是 通 过 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 调 节 心 肌 收 缩。

图 5-24 G 蛋 白 偶 联 受 体 能 够 激 活 心 肌 质 膜 的 K+离 子 通 道 打 开 (a)神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 与 心 肌 细 胞 的 膜 受 体 结 合 , 使 得 G 蛋 白 的 α 亚 基 与 β 、 γ 亚 基 分 开 ;(b)激 活 的 β 、 γ 亚 基 复 合 物 同 K+离 子 通 道 结 合 并 将 K+离 子 通 道 打

开 ;(c)α 亚 基 中 的 GTP 水 解 , 导 致 α 亚 基 与 β 、 γ 亚 基 重 新 结 合 , 使 G 蛋 白 处 于 非 活 性 状 态 , 使 K+离 子 通 道 关 闭 。 5.2.2 PKA 系 统 (protein kinase A system, PKA)( 是 G 蛋 白 偶 联 系 统 的 一 种

信号转导途径。信号分子作用于膜受体后,通过 G 蛋白激活腺苷酸环化酶, 产生 第 二 信 使 cAMP 后 ,激 活 蛋 白 激 酶 A 进 行 信 号 的 放 大 。 故 将 此 途 径 称 为 PKA 信 号 转 导 系 统 。如 胰 高 血 糖 素 和 肾 上 腺 素 都 是 很 小 的 水 溶 性 的 胺 , 它 们 在 结 构 上 没 有 相 同 之 处 ,并 作 用 于 不 同 的 膜 受 体 , 但 都 能 通 过 G 蛋 白 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 , 最 后 通 过 蛋 白 激 酶 A 进 行 信 号 放 大 )的 信 号 转 导 机 理 该 系 统 的 信 号 分 子 作 用 于 膜 受 体 后 , 激 活 G 蛋 白 偶 联 系 统 , 产 生 cAMP 后 , 激活蛋白激酶 A 进行信号的放大, 故 将 此 途 径 称 为 PKA 信 号 转 导 系 统 。



系统组成

G 蛋 白 偶 联 系 统 由 三 部 分 组 成 :表 面 受 体 、 G 蛋 白 和 效 应 物 (图 5-25),由 于 这 三 种 复 合 物 都 是 结 合 在 膜 上 ,故 此 将 它 们 称 为 膜 结 合 机 器 (membrane-bound machiner y)。

图 5-25 G 蛋 白 偶 联 系 统 的 组 成 :膜 结 合 机 器 ● 受体 G 蛋 白 偶 联 受 体 都 是 7 次 跨 膜 的 膜 整 合 蛋 白 , 包 括 肾 上 腺 素 (β 型 )

受 体 、胰 高 血 糖 素 受 体 、促 甲 状 腺 素 受 体 、后 叶 加 压 素 受 体 、促 黄 体 生 长 素 受 体 、 促卵泡激素受体等。

● ●

G 蛋白 效 应 物 (effector) 所 谓 效 应 物 是 指 直 接 产 生 效 应 的 物 质 ,通 常 是 酶 ,如 腺 苷

酸 环 化 酶 、 磷 酸 脂 酶 等 ,它 们 是 信 号 转 导 途 径 中 的 催 化 单 位 (表 5-3)。 表 5-3 异 质 G 蛋 白 介 导 的 生 理 效 应 配体 肾上腺素 血清紧张素 光 IgE 抗原复合物 f-Met 肽 乙酰胆碱 受体 β -肾上腺受体 血清紧张素受体 视紫红质 肥大细胞 Ig-受体 趋化受体 毒蝇碱受体 效应物 腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 生理效应 糖原水解 行为敏感好学

cGMP 磷酸二酯酶 视觉兴奋 磷脂酶 C 磷脂酶 C K+通道 分泌 趋化性 降低起搏活性

■ ●

第 二 信 使 :cAMP 腺 苷 酸 环 化 酶 (adenylate cyclase, AC)

腺 苷 酸 环 化 酶 是 膜 整 合 蛋 白 ,能 够 将 A T P 转 变 成 c A M P ( 图 5 - 2 6 ) ,引 起 细 胞 的 信 号 应 答 , 故 此 , AC 是 G 蛋 白 偶 联 系 统 中 的 效 应 物 。

图 5-26 腺 苷 酸 环 化 酶 催 化 ATP 生 成 cAMP cAMP 是如何被发现的?科学家如何证明腺苷酸环化酶在信号转导中的作用? cAMP 是如何发现的?科学家是 如何证明腺苷酸环化酶在信号转导中的作用?(答案)

[ 播放动画 ] 答 : 1957 年 Earl Sutherland 及 其 同 事 们 在 研 究 狗 肝 组 织 中 糖 原 是 如 何 断 裂 时 发 现 了 cAMP , 这 是 代 谢 研 究 的 一 个 重 要 里 程 碑 。 Sutherland 和 他 的 同 事 们 利 用 离 体 系 统 研 究 激 素 的 生 理 反 应 ,经 过 多 次 努 力 后 ,他 们 发 现 胰 高 血 糖 素 或 肾 上 腺 素 与 细 胞 一 起 温 育 能 够 激 活 磷 酸 化 酶 。破 碎 细 胞 并 经 离 心 分 离 后 ,分 别 收 集 颗 粒 和 溶 液 ,发 现 磷 酸 化 酶 只 存 在 于 上 清 液 中 ; 但 是 ,如 果 要 对 激 素 作 出 应 答 ,颗 粒 是 必 不 可 少 的 。 后 来 的 实 验 表 明 ,对 激 素 的 应 答 至 少 涉 及 两 个 不 同 的 过 程 。 如 果 分 离 肝 的 匀 浆 液 中 的 颗 粒 部 分 ,并 将 分 离 的 颗 粒 与 激 素 一 起 温 育 ,然 后 将 与 激 素 温 育 过 的 颗 粒 添 加 到 上 清 液 中 ,发 现 有 某 种 物 质 的 产 生 ,这 种 物 质 能 够 激 活 磷 酸 化 酶 。 Sutherland 鉴 定 了 从 膜 颗 粒 中 释 放 出 的 物 质 是 一 种 小 分 子 的 环 状 单 磷 酸 腺 苷 , 即 cAMP 。 由 于 cAMP 是 激 素 作 用 膜 受 体 后 释 放 出 来 的 ,并 且 能 激 活 磷 酸 化 酶 的 活 性 ,所 以 cAMP 被 称 为 第 二 信 使 。 虽 然 cAMP 是 第 一 信 使 作 用 于 膜 颗 粒 后 产 生 的 第 二 信 使 ,至 于 cAMP 是 如 何 产 生 的 却 有 几 种 推 测 。 最 简 单 的 推 测 是 与 激 素 结 合 的 受 体 本 身 就 有 催 化 ATP 生 成 c A M P 的 能 力 , 即 c A M P 是 受 体 催 化 的 。如 此 解 释 , 就 同 G 蛋 白 和 腺 苷 酸 酸 环 化 酶 毫 无关系了。 为 了 证 明 cAMP 的 产 生 与 第 一 信 使 及 G 蛋 白 偶 联 受 体 膜 机 器 的 三 个 成 员 密 切 相 关 ,科 学 家 们 进 行 了 一 系 列 实 验 获 得 了 证 据 , 证 明 它 们 是 独 立 的 三 个 成 员 , 共 同 完成信号转导。 Joseph Orly 和 Micheal Schramm 通 过 细 胞 融 合 实 验 首 先 证 明 了 受 体 与 腺 苷 酸 环化酶是不同的两种蛋白。用于融合实验的两个细胞中一个是带有肾上腺激素受 体但缺少腺苷酸环化酶的红细胞,另一个是带有腺苷酸环化酶但缺少肾上腺激素 受 体 的 肿 瘤 细 胞 。 细 胞 融 合 以 后 , 加 入 肾 上 腺 激 素 能 够 产 生 cAMP , 而 在 未 融 合 的 细 胞 中 加 入 肾 上 腺 激 素 则 不 会 有 cAMP 的 产 生 (图 5E-3)。

虽 然 证 明 了 激 素 受 体 和 腺 苷 酸 环 化 酶 是 两 个 独 立 的 成 员 ,但 是 ,同 受 体 结 合 的 激 素 又 是 如 何 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 ? 最 早 是 通 过 一 种 称 为 c y c &# 0 ; 突 变 的 肿 瘤 细 胞 系 发 现 GTP 能 够 增 强 激 素 对 腺 苷 酸 环 化 酶 的 激 发 作 用 。这 种 突 变 细 胞 具 有 正 常 的 腺 苷 酸 环 化 酶 和 肾 上 腺 激 素 受 体 , 但 是 用 肾 上 腺 素 处 理 不 能 促 进 cAMP 的 生 成 。 如 果 在 该 细 胞 培 养 基 中 加 入 从 正 常 细 胞 分 离 的 G 蛋 白 ,就 能 够 恢 复 对 cAMP 合 成 的 激 发 作 用 。 由 于 这 种 G 蛋 白 能 促 进 (stimulating) cAMP 的 合 成 , 故 称 之 称 为 Gs。 上述实验结果令人信服地证明该系统中三个成员的存在和各自独立的作用。

图 5E-3 证 明 肾 上 腺 素 受 体 与 腺 苷 酸 环 化 酶 是 两 个 不 同 蛋 白 的 细 胞 融 合 实 验

很 多 不 同 类 型 的 细 胞 都 是 通 过 cAMP 浓 度 的 变 化 引 起 细 胞 的 应 答 (表 5-4), 在 无 脊 椎 动 物 中 cAMP 也 可 作 为 第 二 信 使 起 作 用 。 表 5-4 某 些 通 过 cAMP 介 导 的 激 素 应 答 实 例 组织 肝 激素 肾上腺素和胰高血糖素 应答 糖原水解, 葡萄糖合成(糖 异生), 糖原合成的抑制

骨骼肌 心肌 脂肪

肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素,ACTH, 胰高 血糖素 加压素(ADH) TSH ACTH 甲状旁腺素 LH

糖原分解,糖原合成的抑 制 加快收缩 三酰甘油降解 提高表皮细胞对水的通透 性 甲状腺激素分泌 增强糖皮质激素的分泌 甲状旁腺素 增强胆固醇激素的分泌

肾 甲状腺 肾上腺 骨 卵巢



G 蛋白偶联受体跨膜信号转导机理

在 G 蛋 白 偶 联 系 统 中 ,G 蛋 白 的 作 用 主 要 是 将 信 号 从 受 体 传 递 给 效 应 物 ,它 包 括 了 三 个 主 要 的 激 发 过 程 (图 5-27):

图 5-27 G 蛋 白 和 cAMP 在 信 号 转 导 中 的 作 用 胰高血糖素和肾上腺素是如何引起靶细胞中 cAMP 的浓度升高的? 胰高血糖素和肾上腺素是如何使靶细胞 中的 cAMP 的浓度升高的?(答案) 答: 胰高血糖素和肾上腺素作为第一信使作用于靶细胞的膜受体, 通过 G 蛋 白 偶 联 系 统 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 ,将 ATP 生 成 cAMP, 主 要 过 程 包 括 : G 蛋白被受体激活 当 配 体 与 受 体 结 合 时 ,引 起 受 体 构 型 的 改 变 ,从 而 提 高 与 G

蛋 白 的 结 合 亲 和 力 ,这 也 是 细 胞 信 号 分 子 的 惟 一 功 能 。结 合 有 配 体 的 受 体 在 细 胞 质

膜 的 内 侧 面 与 G 蛋 白 结 合 ,形 成 受 体 -G 蛋 白 复 合 物 。 与 受 体 结 合 的 G 蛋 白 α 亚 基 释 放 出 GDP,并 与 GTP 结 合 ,这 样 就 使 G 蛋 白 成 为 活 性 状 态 。 G 蛋白将信号向效应物转移 GTP 取 代 GDP 改 变 了 G 蛋 白 α 亚 基 的 构 型 ,使 得

它与 G蛋白的另外两个亚基β 、 γ 分 开 ,而 β 和 γ 两 个 亚 基 仍 以 Gβ γ 复 合 物 存 在 。 与 GTP 结 合 的 Gα 单 独 去 激 活 效 应 物 分 子 ( 如 腺 苷 酸 环 化 酶 ) 产 生 第 二 信 使 。 只 要 Gα -GTP 与 效 应 物 结 合 ,就 会 不 断 产 生 第 二 信 使 ( 图 5Q-1) ,而 Gβ γ 亚 基 可 以 激 活 下 游 别 的 效 应 物 ,激 活 更 多 的 信 号 级 联 反 应 途 径 。

图 5Q-1 G 蛋 白 激 活 酶 并 引 起 细 胞 内 信 使 分 子 的 合 成 应答的终结 当 与 G α 结 合 的 G T P 被 水 解 成 G D P 时 ,信 号 转 导 就 会 终 止 。因 此 ,

GTP 水 解 的 速 率 在 某 种 程 度 上 决 定 着 信 号 转 导 的 强 度 和 时 间 的 长 短 。Gα 亚 基 具 有 较 弱 的 G T P a s e 的 活 性 ,能 够 缓 慢 地 水 解 G T P ,进 行 自 我 失 活 。失 活 可 通 过 与 G A P 的 作 用 而 加 速 。 一 旦 GTP 水 解 成 GDP , 合,形成非活性的三体复合物。 Gα -GDP 能 够 重 新 与 Gβ
γ

复合物恢复结

● ● ●

G 蛋白被受体激活 G 蛋白将信号向效应物转移 应答的终结 当 与 Gα 结 合 的 GTP 被 水 解 成 GDP 时 , 信 号 转 导 就 会 终 止 。

因 此 , GTP 水 解 的 速 率 在 某 种 程 度 上 决 定 着 信 号 转 导 的 强 度 和 时 间 的 长 短 。 Gα 亚 基 具 有 较 弱 的 GTPase 的 活 性 , 能 够 缓 慢 地 水 解 GTP, 进 行 自 我 失 活 .失 活 可 通

过 与 G A P 的 作 用 而 加 速 。一 旦 G T P 水 解 成 G D P , G α - G D P 能 够 重 新 与 G β γ 复 合物恢复结合,形成非活性的三体复合物。

■ ●

激 活 型 和 抑 制 型 cAMP 信 号 途 径 组成和作用效果

在 某 些 细 胞 中 , G 蛋 白 不 仅 可 激 活 酶 活 性 ( 又 称 向 上 调 节 , up regulation), 也 可 抑 制 其 作 用 的 酶 活 性 ( 向 下 调 节 , down regulation), 因 此 有 激 活 型 和 抑 制 型 两 种 不 同 的 系 统 (图 5-28)。

图 5-28 激 活 型 和 抑 制 型 G 蛋 白 偶 联 系 统 比较激活型与抑制型 G 蛋白偶联系统的异同比较激活型与抑制型 G 蛋白偶联系统的共同点和差异。 (答案) 答: 这两种系统都是由三部分组成: 受体、G 蛋白和效应物: 受体: 激 活 型 受 体 (stimulate Receptor, Rs) 接 激 活 激 型 信 号 后 通 过 Gs 来 刺 激 腺 苷 酸 环 化 酶 的 活 性 。 属 于 此 类 受 体 的 有 :肾 上 腺 素 (β 型 )受 体 、 胰 高 血 糖 素 受 体 、 促 甲 状 腺素受体、后叶加压素受体、促黄体生长素受体、促卵泡激素受体等。作用于激 活 型 受 体 的 信 号 分 子 有 肾 上 腺 素 、 胰 高 血 糖 素 以 及 ACTH 等 (表 5Q-1)。 表 5Q-1 某 些 可 以 提 高 cAMP 浓 度 的 激 素 及 其 功 能 激素 促肾上腺皮质素(ACTH) 促甲状腺激素(TSH) 促黄体素(LH) 组织 肾上腺 甲状腺 卵巢 引起的反应 氢化可的松的形成 甲状腺素形成 孕酮的形成

加压素 胰高血糖素 胰高血糖素 甲状旁腺素 甲状旁腺素 肠泌素 肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素

肾 脂肪组织 肝 肾 骨 肠 心肌 肝 红细胞

水的吸收 脂肪裂解 糖原裂解 磷的分泌 骨质吸收 胰腺酶释放 加快收缩 糖原裂解 提高 Na+ 通透性

抑 制 型 受 体 (inhibit receptor, Ri)通 过 Gi 抑 制 腺 苷 酸 环 化 酶 的 活 性 , 降 低 细 胞 质 中 cAMP 的 水 平 。 已 知 有 几 十 种 Ri 受 体 , 素 (α
2

如 乙 酰 胆 碱 (M 型 )受 体 、 肾 上 腺

型 )受 体 等 , 作 用 于 抑 制 型 受 体 的 第 一 信 使 有 前 列 腺 素 PGE1 和 腺 苷 。

G 蛋白: 激 活 型 G 蛋 白 称 为 Gs 蛋 白 (stimulate G protein, Gs 蛋 白 ), 接 受 了 激 活 型 受 体 的 信 号 后 , 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 , 使 该 酶 激 活 ,提 高 细 胞 质 中 cAMP 的 浓 度 。 抑 制 型 G 蛋 白 称 为 Gi 蛋 白 (inhibit G-proteins, 的信号后, 能够抑制腺苷酸环化酶的活性, Gi 蛋 白 ), 接受抑制型受体

减 少 cAMP 的 产 生 。

从 结 构 上 看 , Gs 蛋 白 和 Gi 蛋 白 都 是 膜 蛋 白 , 都 是 由 α 、 β 、 γ 三 个 亚 基 组 成,其中,β 、γ 两个亚基通常紧密结合在一起。α 亚基上有三个功能位点: 鸟 苷 酸 (GDP 或 GTP)结 合 位 点 、 GTPase 活 性 位 点 、 ADP�核 糖 化 位 点 。 二 者 的 不 同 之 处 是 : Gs 的 α s 亚 基 能 被 霍 乱 毒 素 ADP 核 糖 基 化 , 日 咳 毒 素 ADP 核 糖 基 化 。 效应物: 它们的效应物都是腺苷酸环化酶,不过作用的效果不同。 而 Gi 的 α i 亚 基 能 被 百



毒素对 G 蛋白的核糖化作用

霍 乱 弧 菌 ( V i b r i o c h o l e r a e ) 感 染 人 体 后 ,产 生 一 种 毒 素 : 霍 乱 毒 素 ( c h o l e r a t o x i n , 一 种 毒 蛋 白 ), 具有催化作用, 可 将 NAD+上 的 ADP -核 糖 基 团 转 移 到 Gsα 亚 基 上 (图 5-29), 使 G 蛋 白 核 糖 化 (ADP -ribosylation) , 这 样 抑 制 了 α 亚 基 的 GTP ase 活 性 ,

从 而 抑 制 了 GTP 的 水 解 , 使 Gs 一 直 处 于 激 活 状 态 。 其 结 果 使 腺 苷 酸 环 化 酶 处 于 永 久 活 性 状 态 , cAMP 的 形 成 失 去 控 制 , 引 起 Na+和 水 分 泌 到 肠 腔 导 致 严 重 腹 泄 。 百 日 咳 则 是 由 百 日 咳 杆 菌 (Bordetella pertussis)所 引 起 , 该菌产生的百日咳毒

素 ( p e r t u s s i s t o x i n ) 同 样 使 G 蛋 白 的 α 亚 基 A D P 核 糖 化 。与 霍 乱 毒 素 作 用 机 理 不 同 的 是 ,百 日 咳 毒 素 使 Gi 蛋 白 α 亚 基 进 行 ADP 核 糖 化 ,阻 止 了 Gi 蛋 白 α 亚 基 上 的 GDP 被 GTP 取 代 , 使 其 失 去 对 腺 苷 酸 环 化 酶 的 抑 制 作 用 , 其 结 果 也 是 使 cAMP 的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的,被感染的细胞与呼吸系统相关,这 些 细 胞 中 cAMP 浓 度 的 提 高 , 促 使 大 量 的 体 液 分 泌 进 入 肺 , 引 起 严 重 的 咳 嗽 。

图 5-29 G 蛋 白 的 核 糖 化

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蛋白激酶 A 与底物磷酸化 蛋白激酶 A (protein kinase A, PKA)

又 称 为 依 赖 于 cAMP 的 蛋 白 激 酶 A (cyclic-AMP dependent protein kinase A) , 是 由 四 个 亚 基 组 成 的 四 聚 体 (图 5-30)。 一 般 认 为 , 真 核 细 胞 内 几 乎 所 有 的 cAMP

的 作 用 都 是 通 过 活 化 PKA, 从 而 使 其 底 物 蛋 白 发 生 磷 酸 化 而 实 现 的 。

图 5-30 cAMP 激 活 蛋 白 激 酶 A cAMP 与 PKA 的 调 节 亚 基 结 合 , 使 PKA 的 调 节 亚 基 与 催 化 亚 基 分 开 , 被 激 活 的催化亚基可使底物磷酸化。 ● 磷酸化与去磷酸化

磷 酸 化 和 去 磷 酸 化 是 信 号 转 导 中 最 简 便 而 又 十 分 快 捷 的 反 应 方 式 ,一 般 是 通 过 磷 酸 化 而 激 活 ,去 磷 酸 化 而 失 活 ,磷 酸 成 为 蛋 白 (酶 )的 活 性 标 记 。例 如 ,磷 酸 酶 -1 的 激 活 是 受 一 种 称 为 抑 制 剂 -1(inhibitor-1)的 蛋 白 控 制 ,而 这 种 抑 制 蛋 白 又 是 通 过 磷 酸 化 和 去 磷 酸 化 进 行 活 性 与 非 活 性 状 态 的 转 换 (图 5-31)。

图 5-31 抑 制 剂 -1 的 磷 酸 化 和 去 磷 酸 化 在 激 素 应 答 中 的 作 用

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蛋白激酶 A 的细胞质功能与细胞核功能 蛋 白 激 酶 A 被 cAMP 激 活 后 能 够 使 多 种 底 物 磷 酸 化 , 引 起 多 种 反 应 (表 5-5)。 表 5-5 可 被 PKA 磷 酸 化 的 某 些 底 物 肌钙蛋白Ⅰ 激素敏感性脂酶 肝酪氨酸羟化酶 蛋白磷酸酶抑制剂-1 乙酰 CoA 羧化酶 CREB(cAMP 效应元件结 合因子 磷酸化酶激酶 丙酮酸激酶 S6 核糖体蛋白 磷酸化酶激酶β 果糖-1,6-二磷酸酶 磷酸酶-1 蛋白 肌糖原合成酶 乙酰胆碱受体δ 磷酸化酶激酶α 肌球蛋白轻链激酶 磷酸果糖激酶



PKA 既 可 直 接 修 饰 细 胞 质 中 的 底 物 蛋 白 , 使 之 磷 酸 化 后 立 即 起 作 用 , 也 可

以 进 入 细 胞 核 作 用 于 基 因 表 达 的 调 控 蛋 白 (如 CREB),启 动 基 因 的 表 达 (图 5-32)。

图 5-32 cAMP 与 蛋 白 激 酶 对 细 胞 活 性 的 影 响 ● 蛋 白 激 酶 A 的 细 胞 质 功 能 :糖 原 分 解

在 脊 椎 动 物 中 ,糖 原 的 分 解 受 一 些 激 素 的 控 制 ,如 肾 上 腺 素 和 胰 高 血 糖 素 中 的 任 何 一 种 激 素 同 细 胞 膜 受 体 结 合 ,都 会 激 活 磷 酸 化 酶 ,使 糖 原 分 解 成 1-磷 酸 葡 萄 糖 ,然 后 进 一 步 分 解 为 6-磷 酸 葡 萄 糖 、 葡 萄 糖 后 进 入 血 液 (图 5-33)。

哺乳动物细胞中糖原的分解是第二信使 cAMP 通过 PKA 激活细胞质中的靶酶引起信号转导的典型例子,请 说明其机理。 哺乳动物细胞中糖原的分解是第二信使 cAMP 通过 PKA 激活细胞质中的靶酶引起信号转导的 典型例子,请说明其机理(答案) 答 : 反 应 伊 始 , 胰 高 血 糖 素 或 肾 上 腺 素 同 受 体 结 合 ,通 过 G 蛋 白 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 , 激 活 的 腺 苷 酸 环 化 酶 催 化 A T P 生 成 c A M P , c A M P 扩 散 进 入 细 胞 质 。在 细 胞 质 中 cAMP 同 蛋 白 激 酶 A 的 调 节 亚 基 的 别 构 部 位 (allsoteric site) 结 合 ,将 蛋 白 激 酶 A 激 活 。在 肝 细 胞 中 , 激 活 的 P K A 有 很 多 作 用 底 物 , 包 括 磷 酸 化 酶 激 酶 和 糖 原 合 成 酶 。 糖 原 合 成 酶 的 磷 酸 化 抑 制 了 酶 的 催 化 活 性 ,阻 止 了 由 葡 萄 糖 合 成 糖 原 。 与 此 相 反 , 磷 酸 化 酶 激 酶 通 过 磷 酸 化 激 活 自 身 的 酶 活 性 ,从 而 催 化 磷 酸 化 酶 的 磷 酸 化 (将 磷 酸 基 团 加 到 磷 酸 化 酶 特 异 的 苏 氨 酸 残 基 上 ) 。被 激 活 的 磷 酸 化 酶 可 将 糖 原 磷 酸 化 而 分 解 成 1-磷 酸 葡 萄 糖 ,最 后 生 成 葡 萄 糖 进 入 血 液 循 环 。

图 5-33 肝 细 胞 对 胰 高 血 糖 素 和 肾 上 腺 素 的 应 答 ● 蛋 白 激 酶 A 的 细 胞 核 功 能 :调 节 基 因 表 达

被 cAMP 激 活 的 PKA,大 多 数 在 胞 质 溶 胶 中 激 活 一 些 细 胞 质 靶 蛋 白 ,也 有 少 数 被 激 活 的 PKA 可 以 转 移 到 细 胞 核 中 磷 酸 化 某 些 重 要 的 核 蛋 白 ,其 中 多 数 是 被 称 为 CREB(cAMP response element binding,cAMP 效 应 元 件 结 合 因 子 )的 转 录 因 子 (图 5-33)。 为什么说肾上腺素和胰高血糖素不仅激活了催化糖原裂解的酶,而且还促进细胞利用小分子前体合成葡萄 糖? 为什么说肾上腺素和胰高血糖素不仅激活了催化糖原裂解的酶,而且还促进细胞利用小分子前体合成 葡萄糖?(答案)

答 : 肾 上 腺 素 和 胰 高 血 糖 素 作 用 于 受 体 后 提 高 了 细 胞 内 cAMP 的 水 平 ,



cAMP 激 活 的 PKA, 大 多 数 在 胞 质 溶 胶 中 激 活 一 些 细 胞 质 靶 蛋 白 , 也 有 少 数 被 激 活 的 PKA 可 以 转 移 到 细 胞 核 中 磷 酸 化 某 些 重 要 的 核 蛋 白 , 其 中 多 数 是 被 称 为 CREB(cAMP response element binding , cAMP 效 应 元 件 结 合 因 子 )的 转 录 因 子 。 被 磷 酸 化 了 的 CREB 能 够 作 用 于 DNA 中 的 特 定 位 点 , 该 位 点 通 常 含 有 被 称 为 cAMP 反 应 元 件 (cAMP response element, CRE)的 特 别 核 苷 酸 序 列 (TGACGTCA) 。 CREs 一 般 位 于 基 因 的 调 节 区 , 对 cAMP 的 作 用 进 行 应 答 。 如 在 肝 细 胞 中 , 有 几 种 酶 与

糖 异 生 (gluconeogenesis)有 关 , 而 这 些 酶 的 编 码 基 因 含 有 CREs 序 列 。 因 此 肾 上 腺 素和胰高血糖素可促进细胞利用小分子前体合成葡萄糖。



cAMP 信 号 的 终 止

该途径的信号解除有两种方式: ● 通 过 cAMP 磷 酸 二 酯 酶 (cAMP phosphodiesterase,PDE) 将 cAMP 的 环 破 坏 ,

形 成 5' -AMP(图 5-34)。

图 5-34 cAMP 磷 酸 二 酯 酶 催 化 cAMP 生 成 5'-AMP ● 通 过 抑 制 型 的 信 号 作 用 于 Ri,然 后 通 过 Gi 起 作 用 。 Gi 蛋 白 被 激 活 后 , GTP

同 Gi 蛋 白 的 α 亚 基 结 合 , Gi 的 α 亚 基 与 Giβ γ 复 合 物 分 离 , 并 在 细 胞 膜 的 胞 质 面 进 行 扩 散 ; 当 Gi 的 α 亚 基 与 腺 苷 酸 环 化 酶 结 合 后 则 抑 制 其 活 性 ; 而 Giβ γ 复 合 物 则 可 同 激 活 型 的 Gsα 作 用 , 阻 止 它 去 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶 。 5.2.3 P KC 系 统 (protein kinase C system)( 由 于 该 系 统 中 的 第 二 信 使 是 磷 脂 肌 醇 ,故 此 这 一 系 统 又 称 为 磷 脂 肌 醇 信 号 途 径 (phosphatidylinositol signal pathway) 。 在 这 一 信 号 转 导 途 径 中 ,膜 受 体 与 其 相 应 的 第 一 信 使 分 子 结 合 后 , 激 活 膜 上 的 Gq 蛋 白 (一 种 G 蛋 白 ),然 后 由 Gq 蛋 白 激 活 磷 酸 脂 酶 Cβ (phospholipase Cβ , PLC),

将 膜 上 的 脂 酰 肌 醇 4,5-二 磷 酸 (phosphatidylinositol biphosphate, P IP 2)分 解 为 两 个 细 胞 内 的 第 二 信 使 :二 酰 甘 油 ( d i a c y l g l y c e r o l , D A G ) 和 1 , 4 , 5 - 三 磷 酸 肌 醇 ( I P 3 ) 。I P 3 动 员 细 胞 内 钙 库 释 放 Ca2+到 细 胞 质 中 与 钙 调 蛋 白 结 合 , 随 后 参 与 一 系 列 的 反 应 ; 而 DAG 在 Ca2+的 协 同 下 激 活 蛋 白 激 酶 C(protein kinase C, PKC), 然 后 通 过 蛋 白 激酶 C 引起级联反应, 进 行 细 胞 的 应 答 , 故 此 将 该 系 统 称 为 PKC 系 统 ,或 称 为 IP3、 DAG、 Ca2+信 号 通 路 。 )

在 这 一 信 号 转 导 途 径 中 ,膜 受 体 与 其 相 应 的 第 一 信 使 分 子 结 合 后 ,激 活 膜 上 的 Gq 蛋 白 (一 种 G 蛋 白 ), 然 后 由 Gq 蛋 白 激 活 磷 酸 酯 酶 Cβ (phospholipase Cβ ,

P LC), 将 膜 上 的 脂 酰 肌 醇 4, 5-二 磷 酸 (phosphatidylinositol biphosphate , P IP2) 分 解 为 两 个 细 胞 内 的 第 二 信 使 : DAG 和 IP3, 最 后 通 过 激 活 蛋 白 激 酶 C(protein kinase C, PKC), 引 起 级 联 反 应 , 进 行 细 胞 的 应 答 。 该 通 路 也 称 IP3、 DAG、 Ca2+ 信 号 通 路 ( 图 5-35) 。

图 5-35 处 于 静 息 状 态 的 磷 脂 肌 醇 信 号 转 导 系 统 静 息 状 态 时 , G 蛋 白 的 α 亚 基 上 结 合 的 是 GDP , 所 以 没 有 活 性 , 磷 脂 酶 C 也 是 处 于 非 活 性 状 态 。 第 二 信 使 IP3/DAG 还 是 以 前 体 PIP2 存 在 。 内 质 网 上 的 Ca2+ 离子配体闸门通道是关闭的,蛋白激酶 C 也是以可溶的非活性状态存在于细胞质 中。

■ ●

系统组成与信号分子 系统组成

由 三 个 成 员 组 成 : 受 体 、G 蛋 白 和 效 应 物 。 G q 蛋 白 也 是 异 源 三 体 , 其 α 亚 基 上 具 有 GTP/GDP 结 合 位 点 ,作 用 方 式 与 cAMP 系 统 中 的 G 蛋 白 完 全 相 同 。 该 系 统 的 效 应 物 是 磷 酸 肌 醇 特 异 的 磷 脂 酶 C-β (phosphatidylinositol -specific phospholipase C β , PI-PLCβ ),此 处 的 β 表 示 一 种 异 构 体 。 ● 信号分子

与该系统受体结合的信号分子有各种激素、 神经递质和一些局部介质 ( 表 5-6) 。

表 5-6 某 些 激 活 磷 脂 酶 C 的 信 号 分 子 信号分子 肾上腺素 加压素 PDGF 乙酰胆碱 凝血酶 靶细胞 肝细胞(α 1 受体) 肝细胞 成纤维细胞 平滑肌(毒蝇碱性受体) 血小板 反应 糖原裂解 糖原裂解 细胞增殖 收缩 凝结



第二信使的产生

该 途 径 有 有 三 个 第 二 信 使 :IP 3、 DAG、 Ca2+。 产 生 过 程 包 括 磷 脂 酶 C 的 激 活 、 IP3/DAG 的 生 成 、 Ca2+的 释 放 。 ● 磷 脂 酶 C-β 的 激 活 磷 脂 酶 C-β 相 当 于 cAMP 系 统 中 的 腺 苷 酸 环 化 酶 ,也 是

膜 整 合 蛋 白 ,它 的 活 性 受 Gq 蛋 白 调 节 。当 信 号 分 子 识 别 并 同 受 体 结 合 后 ,激 活 Gq 蛋 白 的 亚 基 。 激 活 的 Gq-α 亚 基 通 过 扩 散 与 磷 脂 酶 C-β 接 触 , 并 将 磷 脂 酶 C-β 激 活。 ● 第 二 信 使 IP3/DAG 的 生 成 被 激 活 的 磷 脂 酶 C-β 水 解 质 膜 上 的 4, 5-二 磷

酸 磷 脂 酰 肌 醇 (PIP2), 酰 甘 油 (diacyl gl ycerol ,

产 生 三 磷 酸 肌 醇 (inositol 1, 4, 5-triphosphate, IP3)和 二 DAG) (图 5-36)。

图 5-36 磷 脂 酶 C-β 催 化 PIP2 水 解 生 成 DAG 和 IP3 ● 子, IP3 启 动 第 二 信 使 Ca2+的 释 放 由 PIP2 水 解 后 产 生 的 IP3 是 水 溶 性 的 小 分

它 可 以 离 开 质 膜 并 迅 速 在 胞 质 溶 胶 中 扩 散 。 IP3 同 内 质 网 膜 上 专 一 的 IP3 受 使 Ca2+ 从 内 质 网 中 释 放 出

体 (IP3 receptor)结 合 , 使 IP3-门 控 Ca2+ 通 道 打 开 , 来。



蛋白激酶 C 的激活

蛋白激酶 C 的激活涉及一系列复杂的反应过程,是三种第二信使共同作用的 结果。 PKC 信 号 转 导 过 程 总 结 于 图 5-37。

图 5-37 蛋 白 激 酶 C 的 激 活 过 程 及 将 要 引 起 的 应 答



蛋白激酶 C 的作用

蛋 白 激 酶 C 是 一 种 细 胞 质 酶 ,在 未 受 刺 激 的 细 胞 中 ,PKC 主 要 分 布 在 细 胞 质 中 , 呈 非 活 性 构 象 。一 旦 有 第 二 信 使 的 存 在 ,PKC 将 成 为 膜 结 合 的 酶 ,它 能 激 活 细 胞 质 中 的 酶 ,参 与 生 化 反 应 的 调 控 , 同 时 也 能 作 用 于 细 胞 核 中 的 转 录 因 子 , 参 与 基 因 表 达的调控, 是一种多功能的酶。 ● 对糖代谢的控制

在肝细胞中, 蛋白激酶 C 与蛋白激酶 A 协作磷酸化糖原合成酶,抑制葡萄糖 聚 合 酶 (glucose-polymerizing enzyme) 的 活 性 ,促 进 糖 原 代 谢 (图 5-38)。

图 5-38 肝 细 胞 中 两 个 第 二 信 使 的 协 同 作 用 , 促 进 糖 原 分 解 并 抑 制 糖 原 合 成 cAMP 介 导 的 促 进 糖 原 分 解 、抑 制 糖 原 合 成 作 用 是 由 胰 高 血 糖 素 受 体 和 β 肾 上 腺 素 受 体 结 合 了 相 应 激 素 所 引 起 ;而 IP3、 DAG 和 Ca2+介 导 的 促 进 糖 原 分 解 和 抑 制 糖 原 合 成 的 是 由 α 肾 上 腺 受 体 结 合 肾 上 腺 素 所 引 起 。 cAMP 激 活 蛋 白 激 酶 A, 而 IP3、 DAG 和 Ca2+ 激 活 蛋 白 激 酶 C。 ● 对细胞分化的控制

肌细胞生成素是一种转录因子,在肌细胞分化中起关键作用。在成肌细胞 (myoblast)中 , 蛋 白 激 酶 C 可 使 肌 细 胞 生 成 素 磷 酸 化 , 抑 制 了 肌 细 胞 生 成 素 与 DNA 结合的能力,因而阻止了细胞分化为肌纤维。



参与基因表达调控

蛋 白 激 酶 C 至 少 可 通 过 两 种 途 径 参 与 基 因 表 达 的 控 制 (图 5-39)。

图 5-39 蛋 白 激 酶 C 激 活 特 定 基 因 转 录 的 两 种 途 径 一 种 途 径 是 蛋 白 激 酶 激 活 一 个 磷 酸 化 的 级 联 系 统 , 使 MAP 蛋 白 激 酶 磷 酸 化 , 磷 酸 化 的 MAP 蛋 白 激 酶 将 基 因 调 节 蛋 白 Elk-1 磷 酸 化 , 使 之 激 活 。 激 活 了 Elk-1 与 一 个 短 的 DNA 序 列 (称 为 血 清 反 应 元 件 ,SRE)结 合 ,然 后 与 另 一 个 因 子 (血 清 反 应 因 子 , SRF)共 同 调 节 基 因 表 达 。 另 一 种 途 径 是 蛋 白 激 酶 磷 酸 化 并 激 活 抑 制 蛋 白 Iκ -B, 释 放 基 因 调 节 蛋 白 NF-κ -B, 使 之 进 入 细 胞 核 激 活 特 定 基 因 的 转 录 。 蛋白激酶 C 如何参与基因表达的调控? 蛋白激酶 C 如何参与基因表达的调控?(答案) 答: 至少有两种途径。 第一种途径是: 蛋白激酶 C 将细胞质中的某些结合有基因表达调控因子的抑 制 蛋 白 磷 酸 化 ,使 抑 制 蛋 白 释 放 出 基 因 表 达 调 控 蛋 白 ,让 这 些 调 控 蛋 白 进 入 细 胞 核 促 进 特 异 基 因 进 行 表 达 。 第 二 种 途 径 是 :蛋 白 激 酶 C 激 活 一 个 级 联 系 统 的 蛋 白 激 酶,让激活的蛋白激酶磷酸化并激活特定基因表达的调控蛋白。



此 外 ,有 人 认 为 P K C 能 够 催 化 未 被 其 他 激 酶 催 化 的 蛋 白 ,如 催 化 与 分 泌 和

增 殖 有 关 的 蛋 白 磷 酸 化 。还 可 以 活 化 Na+-K+交 换 系 统 、使 细 胞 内 H+减 少 、提 高 细 胞 质 中 的 pH, 还 可 以 提 高 Na+/K+泵 的 运 转 等 。

蛋白激酶 C 在细胞的生长、分化、细胞代谢以及转录激活等方面具有非常重 要 的 作 用 (表 5-7)。 表 5-7 由 蛋 白 激 酶 C 介 导 的 某 些 反 应 组织 血小板 肾上腺髓质 肝 垂体细胞 睾丸 反应 分泌血清紧张素 分泌肾上腺素 糖原水解 分泌 GH 和 LH 睾丸酮的合成 组织 肥大细胞 胰腺 脂肪组织 甲状腺 神经元 反应 释放组胺 分泌胰岛素 合成脂肪 分泌降钙素 释放多巴胺



第 二 信 使 Ca2+(calcium ions)的 作 用

由 IP3 动 员 释 放 到 细 胞 内 的 Ca2+ 除 了 参 与 蛋 白 激 酶 C 的 激 活 以 外 , 在 细 胞 的 生命活动中还有许多重要作用,包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突 触传递、代谢以及细胞运动。 ● 细 胞 中 Ca2+浓 度 及 其 控 制

在 静 息 状 态 的 细 胞 中 , Ca2+浓 度 维 持 在 非 常 低 的 水 平 , 通 常 只 有 10-7M。 但 在 细 胞 外 和 某 些 膜 结 合 细 胞 器 , 如 ER 和 植 物 液 泡 的 腔 中 要 高 10, 000 倍 。 细 胞 质 中 的 低 Ca2+浓 度 是 通 过 各 种 通 道 和 运 输 泵 控 制 的 (图 5-40)。 Ca2+ 浓 度 比 胞 质 溶 胶 中

图 5-40 细 胞 中 Ca2+浓 度 的 调 节

细 胞 质 膜 中 的 Ca2+通 道 和 内 质 网 膜 中 的 IP3 及 ryanodine 受 体 Ca2+通 道 的 打 开 可 使 胞 质 溶 胶 中 的 C a 2 + 浓 度 升 高 ; 细 胞 质 膜 中 C a 2 + 泵 、内 质 网 膜 中 的 C a 2 + 泵 、细 胞 质 膜 中 的 Na+-Ca2+交 换 泵 , 以 及 线 粒 体 中 的 Ca2+泵 降 低 胞 质 溶 胶 中 的 Ca2+浓 度 。 细胞质中的 Ca2+浓度通常不到 10-7M, 这是如何控制的? 细胞中 Ca2+浓度通常不到 10-7M,这是如何控制的? (答案) 答 : 控 制 的 方 式 是 多 方 面 的 , 包 括 :① 在 正 常 情 况 下 ,膜 对 Ca2+是 高 度 不 通 透 的 。② 质 膜 和 E R 的 膜 中 含 有 能 够 将 C a 2 + 从 胞 质 溶 胶 中 泵 出 细 胞 外 或 泵 进 E R 腔 的 运输系统。 许 多 不 同 的 刺 激 ,如 神 经 冲 动 到 达 肌 细 胞 ,都 会 触 发 靶 细 胞 通 过 打 开 质 膜 或 ER 膜 中 Ca2+通 道 进 行 应 答 。 ③ Ca2+通 过 膜 通 道 扩 散 ,使 胞 质 溶 胶 中 Ca2+浓 度 快 速升高。 细 胞 质 膜 中 的 钙 离 子 泵 将 胞 质 溶 胶 中 的 Ca2+运 输 到 细 胞 外 , 而内质网膜中钙离 子 泵 则 将 Ca2+隐 藏 到 内 质 网 腔 。 除 了 钙 泵 以 外 , 某 些 细 胞 的 质 膜 中 还 有 Na+-Ca2+ 交 换 泵 , 将 Na+输 入 到 细 胞 质 , 而 将 Ca2+从 胞 质 溶 胶 中 输 出 ; 此 外 , 线 粒 体 膜 也 能将钙离子运输到线粒体基质。细胞通过上述的钙离子运输体系将细胞质中的 Ca2+维 持 在 极 低 的 水 平 。 提 高 细 胞 质 中 钙 离 子 浓 度 主 要 是 通 过 各 种 刺 激 作 用 打 开 细胞质膜和内质网膜中的钙离子通道。 在 内 质 网 膜 上 有 两 种 主 要 类 型 的 Ca2+通 道 , 其 中 一 种 是 IP3 受 体 , 另 一 种 是 RyRs(r yanodine receptor) 受 体 , 这 种 受 体 与 植 物 碱 结 合 而 打 开 。 Ryanodine 受 体 主 要是在刺激型细胞中发现的,在这些细胞中, 当 达 到 动 作 电 位 时 , r yanodine 受

体 开 放 , 使 细 胞 质 中 Ca2+升 高 。 在 不 同 类 型 的 细 胞 中 , 使 ryanodine 受 体 打 开 的 介 质 也 有 所 不 同 , Ca2+本 身 也 可 以 将 Ca2+通 道 打 开 。 当 有 限 量 的 Ca2+通 过 质 膜 进 入 细 胞 质 时 , 可 以 诱 导 SER 膜 中 的 ryanodine 受 体 打 开 , 使 内 质 网 中 的 Ca2+释 放 到 胞 质 溶 胶 中 , 这 种 现 象 称 为 钙 诱 导 的 钙 释 放 (calcium-induced calcium release) 。



钙 调 蛋 白 (calmodulin)

一 个 钙 调 蛋 白 可 以 结 合 4 个 Ca2+。 Ca2+同 钙 调 蛋 白 结 合 形 成 钙 -钙 调 蛋 白 复 合 物 (calcium-calmodulin complex) , 就 会 引 起 钙 调 蛋 白 构 型 的 变 化 , 增 强 了 钙 调 蛋 白 与 许 多 效 应 物 结 合 的 亲 和 力 (图 5-41)。

图 5-41 钙 调 蛋 白 的 结 构 ● Ca2+-钙 调 蛋 白 复 合 物 的 信 号 放 大 作 用

在 不 同 的 细 胞 中 , Ca2+-钙 调 蛋 白 复 合 物 可 以 同 CaM-蛋 白 激 酶 、 cAMP 磷 酸 二 酯 酶 、以 及 质 膜 中 的 C a 2 + 运 输 蛋 白 结 合 , 将 它 们 激 活 ,进 行 信 号 的 放 大 ( 图 5 - 4 2 ) 。

图 5-42 CaM-蛋 白 激 酶 Ⅱ 的 激 活 举例说明 Ca2+-钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(Ca2+ /calmodulin-dependent protein kinase, CaM-Kinase)的激活 与作用。 举例说明 Ca2+ -钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(Ca2+ /calmodulin-dependent protein kinase,CaM-Kinase) 的激活与作用。 (答案) 答 : CaM-蛋 白 激 酶 ,即 为 Ca2+ -钙 调 蛋 白 依 赖 性 的 蛋 白 激 酶 (Ca2+ /calmodulin -dependent protein kinase, CaM -Kinase)。 该 酶 是 一 个 大 家 族 ,可 使 靶 蛋 白 中 的 丝 氨 酸 和 苏 氨 酸 磷 酸 化 。 当 CaM-蛋 白 激 酶 与 Ca2+ -钙 调 蛋 白 复 合 物 结 合 时 成 为 活 性 状 态 ,可 使 一 些 特 异 的 靶 蛋 白 磷 酸 化 ,进 而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动 。 研究得较 为 清 楚 的 是 CaM-蛋 白 激 酶 II, 它 的 主 要 作 用 是 参 与 记 忆 功 能 。 该 酶 是 由 12 个 亚 基 组 成 的 复 合 物 , 有 4 种 同 源 亚 单 位 (α 、 β 、 γ 、 δ ),在 不 同 的 细 胞 中 表 达 的 情 况 不 一 样 ,α 亚 基 只 是 在 脑 细 胞 中 表 达 。 在 未 与 Ca2+ /钙 调 蛋 白 结 合 时 , 此 酶 没 有

活 性 , 当 同 Ca2+ /钙 调 蛋 白 结 合 成 复 合 物 后 改 变 构 象 ,表 现 激 酶 的 活 性 。 该 酶 可 通 过 两 种 方 式 延 长 本 身 的 活 性 状 态 ,直 到 Ca2+ 水 平 下 降 : ① 同 Ca2+ /钙 调 蛋 白 结 合 后 ,一 直 保 持 结 合 状 态 ; ② 把 酶 转 变 成 Ca2+ 非 依 赖 型 , 这 样 , 即 使 同 Ca2+/钙 调 蛋 白 脱 离 ,仍 具 有 活 性 。



植 物 细 胞 中 Ca2+的 调 节 作 用

在 植 物 细 胞 中 C a 2 + 也 是 重 要 的 第 二 信 使 。在 光 、压 力 、引 力 以 及 各 种 植 物 激 素 的 刺 激 下 , 植 物 细 胞 中 的 Ca2+浓 度 发 生 急 剧 变 化 。 在 静 息 状 态 下 , 植 物 细 胞 主 要 是 通 过 质 膜 和 液 泡 膜 中 的 Ca2+运 输 泵 维 持 胞 质 溶 胶 中 的 低 Ca2+浓 度 。 植 物 叶 片 中 气 孔 直 径 大 小 的 调 节 主 要 是 通 过 Ca2+的 第 二 信 使 作 用 调 控 的 (图 5-43)。

图 5-43 Ca2+在 植 物 叶 保 卫 细 胞 关 闭 中 的 第 二 信 使 作 用 Ca2+在植物叶保卫细胞关闭中起什么作用? Ca2+在植物叶保卫细胞关闭中起什么作用?(答案) 答 : 植 物 叶 的 气 孔 是 水 份 蒸 发 的 主 要 部 位 ,为 了 避 免 脱 水 ,孔 径 的 大 小 要 受 严 格 控 制 。 当 保 卫 细 胞 (guard cells)中 膨 压 (turgor pressure)降 低 时 ,孔 径 缩 小 ,而 保 卫 细

胞中的膨压降低主要是离子浓度降低而引起。不利条件(如高温、低湿)可刺激 脱 落 酸 的 释 放 ,导 致 保 卫 细 胞 质 膜 中 Ca2+通 道 打 开 。 Ca2+进 入 胞 质 溶 胶 触 发 细 胞 内 膜 结 合 细 胞 器 中 储 备 的 Ca2+释 放 ,提 高 了 胞 质 溶 胶 中 Ca2+浓 度 。 胞 质 溶 胶 中 的 高 Ca2+浓 度 导 致 质 膜 的 K+输 入 通 道 的 关 闭 ,并 打 开 K+输 出 通 道 。 这 些 变 化 的 结 果 是 K+过 度 外 流 ,从 而 使 细 胞 的 膨 压 下 降 , 胞 质 溶 胶 中 的 离 子 浓 度 降 低 ,水 份 会 丧 失 ,此 时 立 即 关 闭 气 孔 。 由 此 看 来 , Ca2+在 植 物 叶 保 卫 细 胞 关 闭 中 起 调 节 作 用 。



IP3/DAG/Ca2+信 号 的 终 止

如 同 cAMP 引 起 的 信 号 转 导 , 磷 脂 肌 醇 和 Ca2+离 子 的 第 二 信 使 作 用 也 必 须 迅 速 解除,使细胞重新回到静息状态。 ● DAG 信 号 的 解 除

DAG 只 是 由 PIP2 水 解 得 到 的 暂 时 性 产 物 , 寿 命 只 有 几 秒 钟 , 靠 两 种 方 式 进 行 降 解 :① 被 DAG 磷 酸 激 酶 磷 酸 化 ,生 成 磷 脂 酸 (PA),随 后 PA 被 CTP 磷 酸 化 为 CMP 磷 脂 酸 ,再 与 肌 醇 作 用 合 成 磷 脂 肌 醇 (PI)。 ② DAG 被 DAG 酯 酶 水 解 生 成 单 脂 酰 甘 油 ,再 进 一 步 水 解 成 游 离 的 多 不 饱 和 脂 肪 酸 和 花 生 四 烯 酸 甘 油 ,花 生 四 烯 酸 甘 油 再 被 氧 化 成 许 多 生 物 活 性 代 谢 物 ,如 前 列 腺 素 、 白 三 烯 等 。 从 细 胞 中 释 放 出 来 的 这 些 生 物 活 性 代 谢 物 可 作 用 于 自 身 或 邻 近 细 胞 上 的 受 体 ,引 起 细 胞 应 答 。 ● IP3 信 号 的 解 除 有 两 种 途 径 终 止 IP3 的 信 号 作 用 (图 5-44)。

图 5-44 胞 质 溶 胶 中 IP3 的 命 运 细胞如何解除 IP3 的信号作用? 细胞如何解除 IP3 的信号作用?(答案)

答 : 主 要 是 改 变 IP3 的 结 构 ,

通过两种方式:

① IP3 被 水 解 ,即 IP3 在 5'-磷 酸 酶 的 作 用 下 ,水 解 为 I(1,4)P2,并 且 进 一 步 水 解 成 肌 醇 。 5'磷 酸 酶 是 一 种 膜 结 合 的 酶 。 ② 在 胞 浆 的 肌 醇 磷 酸 脂 3-激 酶 的 作 用 下 ,IP3 被 ATP 磷 酸 化 生 成 肌 醇 -1,3,4,5-四 磷 酸 (inositol-1,3,4,5-tetraphosphate, IP4), 然 后 被 水 解 成 无 活 性 的 肌 醇 -1,3,4-三 磷 酸 (inositol-1,3,4-trisphosphate)从 而 解 除 IP3 的 作用。



Ca2+信 号 的 解 除

Ca2+信 号 的 解 除 主 要 是 通 过 降 低 胞 质 溶 胶 中 的 Ca2+浓 度 。 由 IP3 磷 酸 化 生 成 的 四 磷 酸 肌 醇 参 与 打 开 细 胞 质 膜 上 的 Ca2+ 通 道 , 让 胞 外 的 Ca2+ (10-3M)进 入 细 胞 内 , 使 细 胞 质 中 的 Ca2+ 浓 度 较 为 持 久 地 升 高 。 胞 内 Ca2+浓 度 持 久 升 高 , 会 使 钙 调 蛋 白 活 化 , 活 化 的 钙 调 蛋 白 与 膜 (质 膜 一 内 质 网 膜 )上 的 Ca2+-ATP 酶 结 合 , 提 高 它 对 Ca2+的 亲 和 力 , 并 使 酶 的 活 力 提 高 6~ 7 倍 , 提高转运钙的能力。通过将胞质溶

胶 中 的 Ca2+迅 速 泵 到 细 胞 外 以 及 泵 进 内 质 网 腔 中 , 从 而 使 胞 质 中 的 Ca2+浓 度 迅 速 恢 复 到 基 态 水 平 (10-7M), 并 使 激 活 的 CaM-蛋 白 激 酶 复 合 物 解 离 , 从 而 失 去 活 性 , 最终使细胞恢复到静息状态。 线粒体膜上也有 Ca2+转运蛋白, 在 Ca2+信号的解除中有作用吗? 线粒体膜上也有 Ca2+转运蛋白, 在 Ca2+ 信号的解除中有作用吗?(答案) 答 : 虽 然 线 粒 体 也 是 细 胞 的 Ca2+库 ,线 粒 体 膜 上 也 有 Ca2+转 运 蛋 白 并 能 将 细 胞 质 中 的 Ca2+转 运 到 线 粒 体 基 质 。 但 是 ,线 粒 体 Ca2+运 输 蛋 白 与 Ca2+的 亲 和 力 很 低 , 常 在 5~ 10μ mol/L 时 才 能 显 示 出 对 Ca2+的 运 输 能 力 ,所 以 在 终 止 细 胞 中 Ca2+的 信 号 作 用 方 面 ,线 粒 体 只 是 起 辅 助 作 用 , 因 为 只 有 在 细 胞 内 的 Ca2+浓 度 很 高 时 ,线 粒 体 膜 的 Ca2+转 运 蛋 白 才 起 作 用 。

5.3 酶 联 受 体 信 号 转 导 (signaling via enzy me -li nked receptor) 与 G 蛋 白 偶 联 受 体 相 比 ,酶 联 受 体 信 号 转 导 的 反 应 比 较 慢 ( 通 常 要 几 小 时 ) ,并 且需要许多细胞内的转换步骤。

5.3.1 鸟 苷 酸 环 化 酶 受 体 与 第 二 信 使 cGMP

这 种 酶 联 受 体 的 特 点 是 :受 体 本 身 就 是 鸟 苷 酸 环 化 酶 ,其 细 胞 外 部 分 有 同 信 号 分 子 结 合 的 位 点 , 细 胞 内 部 分 有 一 个 鸟 苷 酸 环 化 酶 的 催 化 结 构 域 , 可 催 化 GTP 生 成 cGMP (图 5-45)。 而 cGMP 可 激 活 cGMP 依 赖 性 的 蛋 白 激 酶 G(cyclic GMP -dependent protein kinase G, G -kinase),被 激 活 的 蛋 白 激 酶 G 可 使 特 定 蛋 白 质 的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化, 从而引起细胞反应。因此,此途径中的第二信使 是 cGMP 。

图 5-45 鸟 苷 酸 环 化 酶 催 化 GTP 生 成 cGMP



受体的结构

细 胞 内 有 两 种 形 式 的 鸟 苷 酸 环 化 酶 (guanylat e cyclase, GC): 与 细 胞 膜 结 合 的 膜 结 合 型 GC 和 胞 浆 可 溶 型 GC。 作 为 酶 联 受 体 信 号 途 径 的 主 要 是 膜 结 合 型 GC( membrane-bound form o f guan ylate cyclase, mGC) 。 mGC 是 一 种 跨 膜 蛋 白 , 氨 基 末 端 在 膜 外 侧 ,是 激 素 配 体 结 合 区 ;膜 内 侧 约 为 多 肽 链 的 1/2, 含 有 一 个 类 蛋 白 激 酶 区 以 及 羧 基 末 端 的 催 化 区 域 (图 5-46)。

图 5-46 与 信 号 转 导 有 关 的 两 种 鸟 苷 酸 环 化 酶 ● 配 体 结 合 结 构 域 (ligand binding domain) 不 同 的 受 体 可 结 合 不 同 的 第 一 信

使 激 素 , 按 其 与 配 体 结 合 的 特 性 , 可 分 为 G C - A 、 G C - B 、 G C - C 。已 知 G C - A 结 合 的 是 心 钠 肽 ; GC-B 结 合 的 是 脑 钠 肽 ;GC-C 结 合 的 是 细 菌 热 稳 定 肠 毒 素 。 ● 蛋 白 激 酶 样 结 构 域 (PK-like domain) 定 位 于 质 膜 与 GC 催 化 区 之 间 , 所 有 的 GC 都 含 有 一 个 与 蛋 白 激 酶 高 度 同 源 的 蛋 白 激 酶 样 结 构 域 ,它 与 酪 氨 酸

膜结合型

蛋白激酶的相关性比丝氨酸蛋白激酶更密切。但是否具有蛋白激酶的活性尚待证 实。 ● 催 化 结 构 域 ( c a t a l y t i c d o m a i n ) 催 化 c G M P 生 成 的 部 位 ,定 位 在 细 胞 质 部 分

的羧基端。



cGMP 介 导 的 信 号 转 导

心 房 促 尿 钠 排 泄 因 子 (atrial natriuretic fector, ANF) 类 激 素 的 信 号 是 通 过 鸟 苷 酸 环 化 酶 受 体 与 第 二 信 使 cGMP 进 行 信 号 转 导 的 。 心 房 促 尿 钠 排 泄 肽 激 素 是 在 血 压 升 高 时 , 由 心 房 肌 细 胞 分 泌 的 一 类 肽 激 素 。 ANF 刺 激 肾 分 泌 Na+和 水 ,并 诱 导 血

管壁中的平滑肌细胞松弛, 这两种效应都会降低血压,分别是通过肾细胞和血管 壁 平 滑 肌 细 胞 中 的 A N F 受 体 介 导 的 。A N F 受 体 是 一 种 单 次 跨 膜 蛋 白 , 细 胞 外 结 构 域 有 ANFs 结 合 位 点 , 细 胞 内 结 构 域 有 鸟 苷 酸 环 化 酶 催 化 位 点 (图 5-46), ANF 的 结 合 会 激 活 鸟 苷 酸 环 化 酶 产 生 第 二 信 使 cGMP, cGMP 同 蛋 白 激 酶 G 结 合 并 使 之 活 化 , 被 激 活 的 蛋 白 激 酶 G 能 够 使 一 些 靶 蛋 白 磷 酸 化 ,引 起 上 述 对 血 压 升 高 的 反 应 ,但 是 其详细机理仍不清楚。 另 外 , cGMP 在 光 对 视 网 膜 的 影 响 中 也 有 重 要 作 用 , cGMP 通 过 对 cGMP 门 控 离子通道的通透性的控制,影响光受体细胞的膜电位。



PKG(cGM P dependent protei n ki nase ,

PKG)

c G M P 的 靶 蛋 白 是 依 赖 于 c G M P 的 蛋 白 激 酶 G ,简 称 为 P K G 。它 是 一 种 二 聚 体 , 含 有 一 个 催 化 亚 基 和 一 个 同 cGMP 结 合 的 调 节 亚 基 。 它 作 用 的 底 物 有 : 组 蛋 白 (H1, H2A, H4)、 磷 酸 化 酶 激 酶 、 糖 原 合 成 酶 、 丙 酮 酸 激 酶 、 激 素 敏 感 性 脂 肪

酶和胆固醇脂水解酶等。 5.3.2 受 体 酪 氨 酸 激 酶 /Ras 途 径 受 体 酪 氨 酸 激 酶 , 简 称 RTKs(receptor tyrosine kinase)是 最 大 的 一 类 酶 联 受 体 ;Ras 是 原 癌 基 因 c-ras 表 达 的 产 物 , RTKs/Ras 是 目 前 研 究 得 比 较 清 楚 的 一 条 主 要的信号转导途径。

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受体的结构特点及类型 结构特点 所 有 的 RTKs 都 是 由 三 个 部 分 组 成 的 :含 有 配 体 结 合 位 点 的 细 胞

外 结 构 域 、单 次 跨 膜 的 疏 水 α 螺 旋 区 、含 有 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ( R T K ) 活 性 的 细 胞 内 结 构 域 (图 5-47)。 ● 已 发 现 50 多 种 不 同 的 RTKs, 主 要 的 几 种 类 型 包 括 : 表 皮 生 长 因 子 受 体 、

血 小 板 生 长 因 子 受 体 、 胰 岛 素 和 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1 受 体 等 。

图 5-47 几 种 主 要 的 酪 氨 酸 激 酶 受 体



受体酪氨酸激酶的激活

受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程, 大多数受体都要先由两个单体 形成一个二聚体,并在细胞内结构域的尾部磷酸化,然后在二聚体的细胞内结构 域 装 配 成 一 个 信 号 转 导 复 合 物 (图 5-48)。

图 5-48 受 体 酪 氨 酸 激 酶 的 激 活 及 细 胞 内 信 号 转 导 复 合 物 的 形 成 受体酪氨酸激酶是如何被激活的? 受体酪氨酸激酶是如何被激活的?(答案) 答 : 受 体 酪 氨 酸 激 酶 在 没 有 同 信 号 分 子 结 合 时 是 以 单 体 存 在 的 ,并 且 没 有 活 性 ; 一旦有信号分子同细胞外结构域结合,两个单体受体分子在膜上形成二聚体,两 个受体的细胞内结构域的尾部相互接触,激活它们的蛋白激酶的功能,结果使尾 部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复 合 物 ( s i g n a l i n g c o m p l e x ) 。磷 酸 化 的 酪 氨 酸 部 位 立 即 成 为 细 胞 内 信 号 蛋 白 ( s i g n a l i n g protein)的 结 合 位 点 , 可 能 有 10~ 20 种 不 同 的 细 胞 内 信 号 蛋 白 同 受 体 尾 部 磷 酸 化 部 位 结 合 后 被 激 活 。 信 号 复 合 物 通 过 几 种 不 同 的 信 号 转 导 途 径 ,扩 大 信 息 , 激 活 细

胞内一系列的生化反应;或者将不同的信息综合起来引起细胞进行综合性的应答 (如细胞增殖)。

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胰岛素受体信号转导途径 受体结构

胰 岛 素 受 体 (insulin receptor)是 一 个 四 聚 体 , 由 两 个 α 亚 基 和 两 个 β 亚 基 通 过 二硫键连接。 ● 激活 当胰岛素与受体的α 亚基结合并改变了β 亚基的构型后,酪氨酸蛋

白激酶才被激活,激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β 亚基的特异位 点 酪 氨 酸 残 基 磷 酸 化 , 这 种 过 程 称 为 自 我 磷 酸 化 ( a u t o p h o s p h o r y l a t i o n ) ;② 使 胰 岛 素 受 体 底 物 (insulin receptor substrate, IRSs)上 具 有 重 要 作 用 的 十 几 个 酪 氨 酸 残 基 磷 酸 化 ( 图 5 - 4 9 ) ,磷 酸 化 的 I R S s 能 够 与 那 些 具 有 S H 2 结 构 域 的 蛋 白 结 合 ,引 起 进 一 步的反应。

图 5-49 胰 岛 素 受 体 与 配 体 结 合 反 应

胰岛素受体是由两个α 亚基和两个β 亚基组成的四聚体, 胰岛素与α 亚基结合 引起β 亚基构型改变,激活了β 亚基的酪氨酸激酶。激活的β 亚基将位于受体细 胞 质 结 构 域 的 酪 氨 酸 以 及 受 体 的 各 种 IRSs 磷 酸 化 。 ● SH 结 构 域 (SH domain)

SH 结 构 域 是 "Src 同 源 结 构 域 "(Src homology domain) 的 缩 写 (Src 是 一 种 癌 基 因 , 最 初 在 Rous sarcoma virus 中 发 现 ), SH2 大 约 由 100 个 氨 基 酸 组 成 。 SH3 结 构 域 最 初 也 是 在 S r c 中 鉴 定 到 的 由 5 0 个 氨 基 酸 组 成 的 组 件 ,后 来 在 其 他 一 些 蛋 白 质 中 也 发 现 了 SH3 结 构 域 (图 5-50)。

图 5-50 磷 酸 酪 氨 酸 蛋 白 、 SH2 、 SH3 蛋 白 和 SH3 结 合 蛋 白 示 意 图 ● 信号转导机制 一 旦 胰 岛 素 受 体 被 激 活 、 IRSs 被 磷 酸 化 后 , 磷 酸 化 的 IRSs

可 以 作 为 一 个 锚 定 位 点 , 将 许 多 不 同 但 都 具 有 SH2 结 构 域 的 蛋 白 锚 定 在 一 起 , 这 些 被 锚 定 的 蛋 白 可 激 活 不 同 的 信 号 转 导 途 径 (图 5-51), 由 此 将 胰 岛 素 受 体 接 受 的 细胞外信号通过不同的途径传递到细胞内。

图 5-51 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 IRS 在 激 活 信 号 转 导 途 径 中 的 作 用 激 活 的 胰 岛 素 受 体 将 IRSs 磷 酸 化 , 被 磷 酸 化 的 IRSs 可 激 活 PI(3)K, PI-PLC 和 Ras 途 径 。 如何理解在受体酪氨酸激酶信号转导途径中 IRSs、SH 结构域的作用? 如何理解在受体酪氨酸激酶信号转 导途径中 IRSs、SH 结构域的作用?(答案) 答 : 从 机 制 上 看 ,受 体 酪 氨 酸 激 酶 信 号 转 导 途 径 对 信 号 的 转 导 是 通 过 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 与 SH2 或 SH3 的 相 互 作 用 与 结 合 实 现 的 。 IRSs 通 过 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 与 效 应 物 的 SH2 或 SH3 相 互 作 用 , 将效应物激活。 虽 然 SH2 都 能 同 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 结 合 , 并 且 不 同 的 S H 2 结 构 域 在 结 构 上 非 常 相 似 ,但 S H 2 同 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 的 结 合 还 是 有 一 定 的 特 异 性 , 不 同 的 SH2 能 够 识 别 特 异 区 域 的 磷 酸 化 酪 氨 酸 , 这 种 选 择 性 与

C - 末 端 1 ~ 3 位 的 酪 氨 酸 的 磷 酸 化 的 关 系 特 别 大 。S H 2 结 构 域 能 否 与 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 结 合 , 有 时 受 SH2 蛋 白 内 部 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 控 制 。 在 这 种 情 况 下 , SH2 蛋 白 内 部 磷 酸 化 左 右 了 SH2 的 行 为 , 对 信 号 转 导 产 生 极 大 的 影 响 。 磷 脂 酰 肌 醇 -3-羟 基 激 酶 [PI(3)K)] 是 胰 岛 素 受 体 信 号 转 导 途 径 中 能 够 与 磷 酸 化 的 I R S 1 结 合 的 含 有 S H 2 的 效 应 物 ,该 酶 催 化 磷 酸 基 团 添 加 到 磷 脂 肌 醇 ( P I ) 糖 环 的 3' 羟 基 上 , 生 成 两 个 产 物 :PI(3, 4)P2 和 PI(3, 4, 5)P3, 这 两 种 产 物 都 参 与 磷 脂 肌 醇 的 信 号 转 导 。 在 胰 岛 素 信 号 转 导 途 径 中 , PI(3)K 能 够 与 不 同 的 靶 蛋 白 结 合 , 并将靶蛋白激活, 引 起 不 同 的 反 应 :① 帮 助 葡 萄 糖 胺 跨 膜 运 输 ;② 增 强 与 胰 岛 素 相 关 蛋 白 的 合 成 ;③ 刺 激 糖 原 的 合 成 , 将 葡 萄 糖 胺 转 变 为 糖 原 。

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表皮生长因子受体信号转导途径 表 皮 生 长 因 子 (epidermal growth factor, EGF)受 体 是 研 究 得 比 较 清 楚 的 酪

氨 酸 激 酶 受 体 , 存 在 于 特 殊 的 靶 细 胞 的 质 膜 上 (图 5-52), 调 节 不 同 的 功 能 , 包 括 细胞的生长、增殖和分化,并且与肿瘤的发生有关。

图 5-52 EGF 受 体 及 信 号 转 导 ● 受体结构 EGF 受 体 (EGF receptor)是 一 种 糖 蛋 白 ,由 三 个 部 分 组 成 :① 细 胞

外 结 构 域 有 621 个 氨 基 酸 残 基 , 富 含 半 胱 氨 酸 , 并 形 成 多 对 二 硫 键 。 其 上 结 合 有 糖 基 ,是 EGF 结 合 的 位 点 ; ② 跨 膜 区 由 23 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ;③ 细 胞 质 结 构 域 ,由 542 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ,含 有 无 活 性 的 酪 氨 酸 激 酶 和 几 个 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 位 点 。 ● 受体激活 当 EGF 同 受 体 细 胞 外 结 构 域 结 合 位 点 结 合 后 , 受 体 被 激 活 , 导

致 两 个 EGF 受 体 单 体 形 成 二 聚 体 , 激 活 细 胞 质 部 分 的 酪 氨 酸 激 酶 , 使 酪 氨 酸 自 我 磷 酸 化 。 EGF 受 体 上 有 五 个 主 要 的 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 位 点 , 可 以 同 几 种 不 同 的 蛋 白 质 结 合 ,分 别 引 起 细 胞 内 不 同 的 信 号 应 答 。 ● 级联放大 在 多 数 情 况 下 ,EGF 受 体 被 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 位 点 同 靶 蛋 白 (酶 )的

SH2 结 构 域 相 互 作 用 ,将 靶 蛋 白 (酶 )激 活 ,引 起 细 胞 应 答 。 如 PIP2 激 酶 通 过 SH2 与 EGF 受 体 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 位 点 相 互 作 用 被 激 活 ,激 活 的 PIP2 激 酶 使 一 种 膜 脂 -PIP2 磷 酸 化 。另 外 , 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 位 点 也 可 以 同 具 有 S H 2 结 构 域 的 磷 脂 酶 C γ 相 互 作

用 ,并 将 磷 脂 酶 Cγ 激 活 ,激 活 的 磷 脂 酶 Cγ 可 将 质 膜 中 PIP2 水 解 成 IP3 和 DAG, 引 起 与 磷 脂 肌 醇 -G 蛋 白 偶 联 系 统 类 似 的 信 号 转 导 。



Ras 蛋 白 的 激 活 c-ras 表 达 产 物 Ras 蛋 白 是 目 前 研 究 得 较 为 清 楚 的 一 条 信 号 转 导 途

原癌基因

径 , 这 条 通 路 同 胰 岛 素 受 体 、 EGF 受 体 相 关 。 ● Ras 蛋 白 (Ras protein) Ras 是 大 鼠 肉 瘤 (rat sarcoma,Ras) 的 英 文 缩 写 。 Ras GTP 结 合 蛋

蛋 白 是 原 癌 基 因 c-ras 的 表 达 产 物 , 相 对 分 子 质 量 为 21kDa, 系 单 体 白,具有弱的 5-53)。

GTP 酶 活 性 。 其 活 性 则 是 通 过 与 GTP 或 GDP 的 结 合 进 行 调 节 (图

图 5-53 Ras 蛋 白 的 活 性 调 节 Ras 蛋 白 的 活 性 受 GEF 和 GAP 的 控 制 ,GEF 激 活 Ras,而 GAP 则 抑 制 Ras 的 活 性。 鸟苷交换因子和 GTP 酶激活蛋白对 Ras 蛋白的活性有什么影响? 鸟苷交换因子和 GTP 酶激活蛋白对 Ras 蛋白的活性有什么影响?(答案)

答 : Ras 的 活 性 受 两 个 主 要 蛋 白 的 控 制 , 一 个 是 鸟 苷 交 换 因 子 (guanine n u c l e o t i d e e x c h a n g e f a c t o r , G E F ) ,它 的 作 用 是 促 使 G D P 从 R a s 蛋 白 上 释 放 出 来 , 取 而 代 之 的 是 GTP , 从 而 将 Ras 激 活 , GEF 的 活 性 受 生 长 因 子 及 其 受 体 的 影 响 。 另 一 个 控 制 Ras 蛋 白 活 性 的 是 GTP 酶 激 活 蛋 白 (GTPase activating protein, GAP), 存 在 于 正 常 细 胞 中 , 主 要 作 用 是 激 活 Ras 蛋 白 的 GTP 酶 , 将 结 合 在 Ras 蛋 白 上 的 GTP 水 解 成 GDP , 成 为 失 活 型 的 基本上都与 Ras 蛋 白 — GDP 。 所 以 在 正 常 情 况 下 , Ras 蛋 白

GDP 结 合 在 一 起 , 定 位 在 细 胞 质 膜 内 表 面 上 。



Grb2 蛋 白 (growth factor receptor-bound protein 2)和 Sos 蛋 白

这 两 个 蛋 白 参 与 Ras 蛋 白 的 激 活 。 ● Ras 蛋 白 的 激 活

当 EGF 激 活 其 受 体 后 , 受 体 细 胞 质 结 构 域 磷 酸 化 , 新 的 磷 酸 化 位 点 作 为 Grb2-Sos 蛋 白 结 合 部 位 。 Grb2-Sos 蛋 白 同 受 体 的 磷 酸 化 位 点 结 合 之 后 , Sos 蛋 白 被 激 活 , 激 活 的 Sos 蛋 白 促 进 Ras 蛋 白 进 行 GDP 与 白 激 活 (图 5-54)。 GTP 的 交 换 , 从 而 将 Ras 蛋

图 5-54 Ras 的 激 活

Ras 蛋 白 也 可 被 胰 岛 素 受 体 激 活 , 其 激 活 机 制 略 有 不 同 。 在 胰 岛 素 受 体 途 径 , Grb2-Sos 蛋 白 不 能 直 接 与 受 体 细 胞 质 结 构 域 的 磷 酸 酪 氨 酸 位 点 结 合 , 而 是 同 胰 岛 素 受 体 底 物 Shc 结 合 , 形 成 Shc-Grb2-Sos 蛋 白 复 合 物 。



Ras 信 号 的 级 联 放 大

Ras 蛋 白 被 激 活 后 , 通 过 激 酶 级 联 系 统 进 行 信 号 转 导 (图 5-55)。

图 5-55 Ras 信 号 的 级 联 放 大 作 用 EGF 是怎样通过 Ras 进行信号级联放大的? EGF 是怎样通过 Ras 进行信号级联放大的?(答案) 答 : EGF 与 相 应 的 受 体 结 合 导 致 受 体 二 聚 化 , 并 引 起 细 胞 质 结 构 域 的 酪 氨 酸 自 我磷酸化。 磷 酸 酪 氨 酸 作 为 Grb2 蛋 白 的 SH2 结 构 域 的 结 合 位 点 同 Grb2 蛋 白 结 合 。

G r b 2 通 过 两 个 S H 3 结 构 域 与 S o s 蛋 白 结 合 并 将 S o s 激 活 。激 活 的 S o s 同 结 合 在 质 膜中的非活性状态的 Ras 作 用 , 促 使 Ras 蛋 白 结 合 的 GDP 释 放 , 结 合 上 GTP 。

在 此 过 程 中 , Grb2 蛋 白 起 连 接 蛋 白 的 作 用 , 将 激 活 的 受 体 与 Ras 连 接 起 来 。 Ras 蛋 白 激 活 后 能 够 与 Raf 蛋 白 结 合 。 Raf 蛋 白 是 一 种 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 , 又 称 为 MAPKKK(MAP kinase kinase kinase) 。 Raf 能 够 磷 酸 化 MEK 蛋 白 激 酶 (MEK 又 称 为 MAPKK), MEK 则 磷 酸 化 MAPK(促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 )。 激 活 后 的 MAPK

进 入 细 胞 核 内 使 一 些 转 录 因 子 磷 酸 化 , 如 Fos、 Jun、 Myc 等 。 磷 酸 化 的 转 录 因 子 与 DNA 结 合 的 亲 和 力 大 大 增 加 , 增 强 了 特 异 基 因 的 转 录 。 Ras 蛋 白 处 于 活 化 状 态 的 时 间 很 短 , 大 约 30 分 钟 , 其 内 在 的 GTP 酶 活 性 很 快 使 其 恢 复 到 非 活 性 状 态 。 Ras 信 号 转 导 的 解 除 主 要 是 通 过 特 异 磷 酸 酶 将 被 磷 酸 化 激活的激酶中的磷酸基团除去。 Ras 信 号 转 导 途 径 与 细 胞 的 生 长 分 裂 有 相 当 大 的 关 系 ,并 且 与 细 胞 的 癌 变 密 切 相 关 。 已 经 发 现 参 与 Ras 信 号 转 导 的 许 多 蛋 白 或 酶 与 癌 的 发 生 有 关 , 有 些 参 与 癌 基 因 的 诱 导 表 达 。 在 Ras 途 径 中 , 只 要 是 与 癌 基 因 诱 导 表 达 有 关 的 蛋 白 的 突 变 , 都 会 导 致 癌 变 。 如 Ras 蛋 白 发 生 了 变 异 , 其 构 象 随 之 改 变 , 造 成 GAP 不 能 识 别 和 激 活 Ras 蛋 白 的 GTP 酶 活 性 , 因 此 癌 细 胞 中 Ras 蛋 白 既 可 与 GTP 结 合 , 也 可 与 GDP 结 合 , 这 在 总 体 上 改 变 了 细 胞 生 长 状 况 , 使 之 异 常 增 殖 。

5.4 其 它 信 号 转 导 途 径 5.4.1 NO 的 细 胞 信 使 作 用 NO 是 可 溶 性 的 有 毒 气 体 , 研 究 表 明 , NO 分 子 具 有 多 种 生 物 学 功 能 , 并 且 是 一种能够进入细胞直接作用于酶并引起快速反应的气体信号分子。在一些组织中 作为局部介质引起信号转导,使血管壁的平滑肌细胞松弛,血液流通顺畅。



体 内 NO 来 源

NO 合 酶 (nitric oxide syn thase) 催 化 精 氨 酸 生 成 NO(图 5-56)。

图 5-56 NO 合 酶 催 化 NO 的 形 成



NO 的 信 使 作 用

内 皮 细 胞 中 NO 合 酶 被 Ca2+离 子 激 活 后 可 利 用 精 氨 酸 生 成 NO。 NO 能 够 跨 过 细 胞 质 膜 扩 散 到 邻 近 的 平 滑 肌 细 胞 , 并 将 鸟 苷 酸 环 化 酶 激 活 , 该 酶 催 化 GTP 生 成 cGMP 。 cGMP 是 非 常 重 要 的 第 二 信 使 , 可 引 起 肌 细 胞 松 弛 和 血 管 舒 张 反 应 (图 5-57)。

图 5-57 NO 和 cGMP 的 信 号 转 导 途 径

NO 对 血 管 的 效 应 可 以 很 好 地 解 释 硝 化 甘 油 的 作 用 , 早 在 100 年 前 就 使 用 硝 化 甘 油 处 理 心 绞 痛 的 病 人 (这 种 绞 痛 是 由 血 液 不 适 当 地 流 向 心 肌 引 起 的 )。 硝 化 甘 油 在 体 内 转 化 成 N O ,它 可 以 使 血 管 松 弛 。减 轻 心 脏 的 工 作 压 力 ,减 少 心 肌 对 氧 的 需 要。 5.4.2 细 胞 与 ECM 相 互 作 用 引 起 的 信 号 正常细胞与恶性细胞的一个明显的差别是恶性细胞能够在培养条件下附着到 培 养 器 皿 上 ,而 正 常 细 胞 则 不 能 。 另 外 正 常 细 胞 在 悬 浮 培 养 中 也 不 能 分 裂 , 因 为 正 常 细 胞 需 要 互 相 接 触 ,相 互 传 递 生 长 和 分 裂 的 信 号 。 所 以 细 胞 与 细 胞 的 识 别 和 粘 着 、细 胞 与 细 胞 外 基 质 的 相 互 作 用 不 仅 是 组 织 分 化 的 需 要 ,也 是 信 号 转 导 的 重 要 途 径。



粘着斑与信号转导

整联蛋白与细胞外基质的相互作用能够激活一些细胞质中的蛋白激酶, 如 Src。 Src 是 一 个 大 家 族 , 属 非 受 体 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 。 Src 被 整 联 蛋 白 激 活 后 , 能 够 将 一 些 蛋 白 质 磷 酸 化( 图 5 - 5 8 ),其 中 有 一 种 是 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ,称 为 粘 着 斑 激 酶 ( f o c a l adhesion kinase, FAK), 这 些 蛋 白 激 酶 通 过 将 底 物 磷 酸 化 进 行 信 号 转 导 。

图 5-58 粘 着 斑 的 形 成 及 其 功 能 示 意 图 为什么说细胞通过表面接触能够引起细胞的增殖 ?( 为什么说细胞通过表面接触能够引起细胞的增殖 ?(答 案) 答: 主要是通过粘着斑中的相关蛋白进行信号转导的结果。 粘 着 斑 具 有 两 大 功 能 :(1)通 过 肌 动 蛋 白 纤 维 形 成 的 网 络 起 机 械 结 构 的 作 用 ;(2) 信 号 转 导 作 用 , 主 要 是 通 过 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 Src 和 FAK 进 行 的 。 Src 将 FAK 磷 酸 化 , 磷 酸 化 的 FAK 与 Grb2-Sos 连 接 起 来 , 然 后 去 激 活 Ras, 将 信 号 沿 MAP 激 酶 途径进行转导。信号最后可进入细胞核,激活与生长和增殖相关基因的转录。 粘着斑中一些与信号转导相关的关键蛋白与受体酪氨酸激酶途径是相同的, 其 信 号 转 导 途 径 也 很 相 似 。当 S r c 磷 酸 化 F A K 时 ,在 F A K 分 子 中 形 成 一 个 磷 酸 酪 氨 酸 ,可 作 为 接 头 蛋 白 Grb 2 的 SH2 结 构 域 的 结 合 位 点 。Grb 2 与 FAK 结 合 后 能 够 激 活 Ras 蛋 白 , 然 后 将 生 长 相 关 的 信 号 传 递 给 细 胞 核 。 这 就 是 细 胞 通 过 表 面 的 接 触 导致细胞增殖的原因所在。由粘着斑介导的信号转导不仅会启动基因的表达,也 会影响细胞质的代谢和蛋白质合成。 )



信号转导与粘着斑装配

研 究 发 现 ,粘 着 斑 的 装 配 也 是 通 过 信 号 控 制 的 。当 质 膜 上 的 整 联 蛋 白 与 细 胞 外 基质中配体结合时就开始了粘着斑的装配。粘着斑装配的信号从整联蛋白传递到 Rho 蛋 白 。 Rho 是 一 种 小 分 子 的 G 蛋 白 , 在 形 态 和 结 构 上 与 Ras 蛋 白 相 似 ; 在 功 能 上 , Rho 蛋 白 也 是 一 种 分 子 开 关 ,决 定 信 号 是 沿 哪 一 条 途 径 传 递 。在 粘 着 斑 的 装 配 中 , 信 号 转 导 主 要 是 调 节 应 力 纤 维 的 装 配 (图 5-59)。

图 5-59 控 制 粘 着 斑 中 应 力 纤 维 装 配 的 信 号 转 导 什么是 Rho 蛋白?Rho 蛋白它如何控制粘着斑的装配? 什么是 Rho 蛋白? Rho 蛋白它如何控制粘着斑的装配? (答案)

答 : Rho 蛋 白 是 一 种 小 分 子 的 G 蛋 白 , 在 形 态 和 结 构 上 与 Ras 蛋 白 相 似 ; 在 功 能 上 , Rho 蛋 白 也 是 一 种 分 子 开 关 ,决 定 信 号 是 沿 哪 一 条 途 径 传 递 。在 粘 着 斑 的 装配中,信号转导主要是调节应力纤维的装配。 配体与整联蛋白结合后, 激 活 了 Rho 蛋 白 (Rho 中 的 GDP 被 GTP 取 代 ), Rho-GTP 激 活 两 条 不 同 的 信 号 转 导 途 径 :一 条 是 Rho-GTP 激 活 磷 脂 酰 肌 醇 5-激 酶 [PI(5)K] , PI(5)K 将 磷 酸 基 团 转 移 给 PI(4)P 的 5’ 位 , 生 成 PI(4, 5)P 2, PI(4, 5)P2 能 够 与

很 多 靶 蛋 白 结 合 。 当 P I ( 4 , 5 ) P 2 同 凝 溶 胶 蛋 白 ( g e l s o l i n ) 、抑 制 蛋 白 ( p r o f i l i n ) 结 合 时 , 促 使 它 们 与 所 结 合 的 蛋 白 �F-肌 动 蛋 白 、 G-肌 动 蛋 白 分 离 。 G-肌 动 蛋 白 的 释 放 可 导 致 F-肌 动 蛋 白 进 一 步 聚 合 。 在 另 一 个 途 径 中 , Rho-GTP 同 Rho 激 酶 结

合,使之激活,激活的激酶使肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化并使其失去磷酸酶的抑 制作用,使肌球蛋白以一种活性的、磷酸化的状态参与应力纤维的装配。

5.5 信 号 的 整 合 、 调 节 与 终 止 细 胞 从 环 境 中 得 到 的 不 是 单 一 的 信 号 ,细 胞 最 后 作 出 的 应 答 也 是 综 合 性 的 。细 胞内的信号接收和处理系统相当于神经细胞的网络或计算机的微处理器,破译信 息 , 作 出 综 合 反 应 (图 5-60)。

图 5-60 细 胞 的 信 息 处 理 途 径 类 比 计 算 机 的 处 理 网 络

5.5.1 信 号 的 汇 集 、 趋 异 与 窜 扰 细胞内的各种信号途径并非都是单一的通向某一方向而是相互转化的。 有些细 胞外的信号分子与受体结合后,不仅仅引起一种应答,而是有可能激活许多不同 的效应物,引起细胞的不同反应。另外,外来的信号有可能汇集后相互协作,共 同作用于同一效应物,但也有可能相互抑制。细胞信号转导各途径的这些关系可 分 为 三 大 类 :信 号 汇 集 、 信号趋异和窜扰。 图 5-61 总 结 了 细 胞 信 号 转 导 的 这 些 特 点 。



5-61 不 同 信 号 转 导 途 径 的 汇 集 、 趋 异 和 通 讯

图 中 两 种 途 径 通 过 激 活 不 同 的 磷 脂 酶 C 异 构 体 汇 集 到 一 起 ,产 生 相 同 的 第 二 信 使 I P 3 和 D A G 。由 E G F 或 P D G F 激 活 的 受 体 酪 氨 酸 激 酶 的 信 号 沿 三 条 不 同 的 信 号 转 导 途 径 传 递 , 即 趋 异 转 导 。由 I P 3 的 激 活 作 用 释 放 的 C a 2 + 不 仅 激 活 蛋 白 激 酶 C , 也 可 以 激 活 其 他 一 些 蛋 白 ,包 括 促 细 胞 分 裂 相 关 的 蛋 白 和 蛋 白 激 酶 ,这 就 是 不 同 信 号转导途径间的通讯。



信 号 转 导 途 径 的 汇 集 (convergent )

信号传导途径的汇集是指不同的信号分子分别作用于不同的受体, 但是最后的 效 应 物 是 相 同 的 (图 5-62)。

图 5-62 信 号 的 汇 集 图中所示是将来自 G 蛋白偶联受体、整联蛋白、受体酪氨酸激酶的信号通过 Grb2-Sos 汇 集 到 Ras, 然 后 沿 着 MAP 激 酶 级 联 系 统 进 行 传 递 。 举例说明信号转导途径的汇集(举例说明信号转导途径的汇集。 (答案) 答 : 信 号 转 导 途 径 的 汇 集 是 指 不 同 的 信 号 分 子 分 别 作 用 于 不 同 的 受 体 ,但 是 最 后的效应物是相同的。 如胰岛素和表皮生长因子分别作用于不同的受体系统, 但是受体的细胞内结构 域 磷 酸 化 后 的 位 点 都 可 作 为 SH2 的 锚 定 位 点 ,换 句 话 说 ,凡 具 有 SH2 结 构 域 的 蛋 白 既 能 同 胰 岛 素 受 体 的 磷 酸 化 部 位 结 合 也 能 同 PDGF 受 体 的 磷 酸 化 部 位 结 合 , 实 际 上 , 通 过 SH2 将 这 两 种 不 同 受 体 所 接 收 的 信 号 整 合 到 一 起 。 又 如 , 我 们 所 讨 论 过 的 与 信 号 转 导 有 关 的 细 胞 表 面 受 体 有 四 种 类 型 ,即 离 子 通 道 偶 联 受 体 、 G 蛋 白 偶 联 受 体 、 酶 联 受 体 和 整 联 蛋 白 受 体 。 在 这 些 受 体 中 ,有 三 种 类 型 的 受 体 的 信 号 转 导 涉 及 G r b 2 - S o s 复 合 物 。虽 然 这 三 种 类 型 受 体 结 合 的 细 胞 外 的 配 体 不 同 ,但 是 它 们 都 能 够 形 成 磷 酸 酪 氨 酸 位 点 ,锚 定 具 有 SH2 结 构 域 的 接 头 蛋

白 Grb2,然 后 通 过 Sos 激 活 Ras,激 活 的 Ras 通 过 激 活 MAP 激 酶 的 级 联 系 统 进 行 信 号转导。 其 结 果 ,将 不 同 受 体 结 合 的 信 号 汇 集 起 来 ,引 起 靶 细 胞 中 一 套 相 同 的 促 进 细 胞分裂的基因转录和翻译。 )



信 号 趋 异 (divergence )

信号趋异是指同一种信号与受体作用后在细胞内分成几个不同的信号途径进 行 传 递 , 最 典 型 的 是 受 体 酪 氨 酸 激 酶 的 信 号 转 导 (图 5-63)。

图 5-63 来 自 于 EGF 受 体 的 信 号 能 够 分 成 几 个 不 同 的 途 径 进 行 传 递



信 号 途 径 间 的 窜 扰 (crosst al k)

信 号 转 导 途 径 间 的 "窜 扰 "是 指 不 同 信 号 转 导 途 径 间 的 相 互 影 响 。 如 PKA 系 统 与 受 体 酪 氨 酸 激 酶 系 统 间 的 相 互 干 扰 (图 5-64)。

图 5-64 两 个 主 要 信 号 转 导 途 径 间 的 窜 扰 在 某 些 细 胞 中 , G 蛋 白 偶 联 系 统 的 受 体 在 肾 上 腺 素 等 细 胞 外 信 使 的 作 用 下 ,产 生 第 二 信 使 cAMP , cAMP 激 活 PKA, 然 后 通 过 PKA 抑 制 Raf, 从 而 阻 断 了 从 Ras 到 Raf 的 信 号 传 导 。 5 . 5 . 2 信 号 终 止 ( t e r mi n a t i o n ) 与 受 体 钝 化 ( d e s e n s i t i z a t i o n ) 如 果 细 胞 持 续 地 接 收 某 种 信 号 刺 激 就 会 导 致 细 胞 生 命 活 动 的 失 常 ,包 括 代 谢 的 紊 乱 、 持 续 分 裂 甚 至 发 生 癌 变 。 因 此 ,细 胞 在 接 收 信 号 之 后 必 须 迅 速 将 信 号 解 除 , 或者使细胞对信号钝化。



信号分子水解

终止信号的最好方式是直接将信号水解, 如乙酰胆碱脂酶既存在于突触也存在 于 肌 细 胞 的 质 膜 上 , 它 能 将 乙 酰 胆 碱 水 解 。 前 面 讨 论 过 的 cAMP 、 IP3 和 DAG 的 信号解除主要是通过水解或磷酸化而实现的。



受 体 钝 化 (receptor desensitization)

当 细 胞 持 续 暴 露 于 细 胞 外 信 号 时 ,某 种 信 号 分 子 的 特 异 受 体 常 常 会 快 速 钝 化 , 钝 化 是 通 过 磷 酸 化 介 导 的 , 如 肾 上 腺 素 受 体 的 钝 化 ( 图 5-65)。

图 5-65 肾 上 腺 素 受 体 快 速 钝 化



受 体 减 量 调 节 (receptor down-regulation)

通 过 内 吞 作 用 减 少 质 膜 中 受 体 的 量 调 节 信 号 转 导 ,称 为 受 体 减 量 调 节 。 在 此 过 程 中 始 终 有 一 部 分 受 体 滞 留 在 细 胞 质 中 而 不 能 到 膜 上 发 挥 功 能 ,这 种 现 象 又 称 为 受 体 隔 离 。 另 外 ,受 体 内 吞 也 包 括 结 合 有 配 体 的 受 体 -配 体 内 吞 ,一 些 生 长 激 素 就 是 通 过 这 样 的 方 式 被 解 除 信 号 作 用 的 (图 5-66)。

图 5-66 通 过 受 体 -配 体 内 吞 解 除 信 号 作 用



磷酸酶在细胞信号解除中的作用

请根据信号转导作用的机理说明磷酸酶在细胞信号解除中的作用 (请根据信号转导作用的机理说明磷酸酶 在细胞信号解除中的作用(答案) 答 : 磷 酸 酶 在 信 号 解 除 中 具 有 重 要 作 用 。 在 许 多 信 号 转 导 途 径 中 ,蛋 白 激 酶 靠 磷 酸 化 作 用 将 一 些 靶 蛋 白 (酶 )激 活 。 蛋 白 质 的 磷 酸 化 是 一 种 可 逆 的 化 学 修 饰 ,所 以 通过蛋白激酶添加的蛋白质上的磷酸基团可通过蛋白磷酸酶的作用被除去。实验 表 明 ,激 酶 与 磷 酸 酶 对 底 物 的 影 响 是 相 反 的 ,当 磷 酸 化 激 活 底 物 时 ,可 通 过 脱 磷 酸 将 底 物 失 活 ,反 之 亦 然 。 所 以 ,磷 酸 酶 在 细 胞 内 的 作 用 与 磷 酸 化 酶 一 样 重 要 。 据 估 计 , 人 的 基 因 组 编 码 1000 种 以 上 的 磷 酸 酶 (激 酶 大 约 2000 种 ), 这说明

磷酸酶在细胞中是非常重要的酶。如同蛋白激酶一样,某些磷酸酶是多功能的, 并且能够脱去几种蛋白质中的磷酸基团。但有些磷酸酶的活性相当专一,只能将 一 种 或 两 种 底 物 中 的 磷 酸 基 团 脱 去 。 象 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 和 酪 氨 酸 磷 酸 激 酶 一 样 , 多 数 磷 酸 酶 分 为 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 磷 酸 酶 和 酪 氨 酸 磷 酸 酶 ,它 们 只 能 从 磷 酸 化 的 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 残 基 或 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 残 基 脱 磷 酸 , 但不能同时从这两种类型的残基上

脱 磷 酸 。 不 过 , 有 些 磷 酸 酶 既 能 将 磷 酸 化 的 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 残 基 上 的 磷 酸 脱 去 , 又 能从磷酸化的酪氨酸残基脱去磷酸。 )


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