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聚合物胶束作为药物传递系统的研究进展


第7卷 第3期 2009 年 5月 文章编号:(2009)03-0177-07

中 国 药 剂 学 杂 志 Chinese Journal of Pharmaceutics

Vol. 7 May 2009

No3 p. 177

聚合物胶束作为药物传递系统的研究进展
张晓君, 王东凯,

韩 晓

(沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016) 摘要:目的 介绍聚合物胶束在药学领域的研究进展。方法 以国内外 30 篇相关文献为依据, 综述了聚合物胶束的特点和形成过程,介绍了其分类,制备方法和载药方法、精确控制聚合物 胶束长度的新方法及释药机理等。结果 聚合物胶束可以增溶药物、作为药物和基因治疗的载 体。结论 聚合物胶束作为药物传递系统具有广阔的应用前景。 关键词:药剂学;聚合物胶束;药物传递 中图分类号:R94 文献标志码:A

两亲性聚合物在选择性溶剂(对一片段为良溶剂同时对另一片段为不良溶剂)中与小分子表面 活性剂相似,此类聚合物分子在低浓度时独立存在;当浓度增加至一定值后,在分子间的氢键、静 电相互作用和范德华力等推动下自发构筑成聚合物胶束,溶解性差的片段形成胶束的核就是被增溶 药物的结合位置,即药物在胶束中存在的微环境,药物在胶束中的具体空间位置取决于其极性与疏 水性;而溶解性好的片段形成溶剂化壳层,使胶束的稳定性增强[1]。开始大量形成胶束时的聚合物 浓度为临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC) 。聚合物胶束的形状以球形最为常见,此 外还有棒状、囊状、片状、管状、星状等。聚合物胶束由于体积小(粒径通常小于 100 nm) ,而不 易被网状内皮细胞(reticulo-endothelial system,RES)吸收及肝排泄、肾排泄,延长了药物在血液 里的循环时间[2],提高了药物的生物利用度。聚合物胶束以及嵌段聚合物的超分子组装一开始就呈 现出广阔的应用前景。为了提高药物的运送效率和减少药物的毒副作用,不断出现了有关于具备主 动靶向性和环境敏感性的智能型胶束的新报道[3]。

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聚合物胶束作为药物载体的特点
增溶疏水性药物[4],通过独立的聚合物单元进行分子间络合,在一定条件下可重新解离为独立

的聚合物链,目前研究中采用的聚合物大多数具有生物相容性和生物降解性,便于从机体内排除。 如泊洛沙姆[5]、聚氧乙烯-聚乙烯基亚胺和聚氧乙烯-聚精氨酸[6]、纤维素类衍生物[7]等;利用其具 有极小的粒径能增强药物对肿瘤组织血管壁的渗透,实现对肿瘤的被动靶向性释药;对聚合物胶束 的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统的识别,延长体循环时间;一些带有电荷的聚 合物胶束可以保护基因、疫苗和蛋白质药物的活性,可作为生物大分子药物的口服给药系统[8] ;可 偶联靶向配体,实现药物定位传递,可通过口服、局部或注射等途径给药;一些聚合物胶束可作为 运输药物透过血脑屏障的载体,还可以用于疾病诊断(如医学造影和显影)等领域。

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聚合物胶束的形成过程
收稿日期: 2008-05-12 作者简介:张晓君(1985-),女(汉族),沈阳新民人, 硕士研究生,Tel.024-23986310, E-mail zhangxiaojun0215@163.com; 王东凯(1962-),男(汉族),辽宁沈阳人, 副教授, Tel. 024-23986310, E-mail wangdksy@gmail.com。

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聚合物胶束的形成过程是一种自组装过程[9]。由于疏水作用、静电作用和氢键风分子间作用力, 疏溶剂区相互吸引缔合在一起,形成致密的内核,而亲溶剂区从有序的排列而自由的伸入大量的溶 剂相中,形成覆盖层。不同类型的聚合物胶束形成的过程下面分述,Shinobu 等[10]制备了手性纳米 粒胶束。具体过程见图 1 所示, ,两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异,在 水性环境中能自组装形成疏水基团在内,亲水基团在外亚观范围的聚合物胶束。这种胶束在水性环 境中其疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。

Fig. 1 Polymerization of chiral surfactant monomer under micellar system

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聚合物胶束的种类
根据自组装形成胶束的原理不同,作为药物载体的聚合物胶束大致可分为嵌段聚合物胶束、接

枝共聚物胶束、聚电解质共聚物胶束和非共价键胶束等。 3.1 嵌段聚合物胶束 当两亲性嵌段共聚物(即同时具有亲水链和疏水链)置于一个对亲水链和疏水链具有不同溶解 能力的溶剂中时,与小分子表面活性剂的自组装原理相似,两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的 溶解性存在极大差异,在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄 的粒径分布及独特的核-壳结构,在水性环境中疏水基团凝聚成内核并被亲水性链段构成的栅栏所 包围。 对含有亲水链(如聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG))的嵌段聚合物来说,疏水链段常为聚 乳酸((polylactic acid,PLA)、聚己内酯(polycaprolactone,PLC)或聚赖氨酸(polylysine,PLys)等,它 们与 PEG 一起构成各种两嵌段(AB)或三嵌段(BAB)两性聚合物,可形成各种胶束,扩大了载 药量。PLA、PLC、PLys 等形成胶束的疏水核,而亲水性嵌段 PEG 形成胶束的外壳,可以避免载药 系统在网状内皮系统(RES)中被非特异性吸收,克服了直接用 PLA、PLC、PLys 等为原料制备的具 有疏水性表面的纳米载体极易被肝、脾等组成的 RES 系统识别和吞噬的缺陷,实现容易将药物运输 到肝、脾以外其他器官的目的[11]。为了进一步提高药物对特定组织或器官的靶向效率,还可以在亲 水链段例如 PEG 的末端捆绑一个导向性分子如抗体或者寡糖基的方法, 而使药物输送具有主动靶向 能力。

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3.2

接枝共聚物胶束 如果接枝共聚物是由疏水的骨架链和亲水的支链构成,该接枝共聚物分散在水中就会自组装形

成具有核壳结构的纳米粒子,粒子内核由疏水骨架链组成,而外壳则是亲水的支链。或反过来在亲 LPEI) 水的主链上接枝疏水链同样可得到胶束, Wang 等[12]在线形聚乙烯亚胺(line polyethyeneimine, 如 上接枝疏水烷基链获得了亲水主链朝外,疏水烷基链自组装形成的核壳结构聚合物胶束。合成这种 结构的接枝共聚物通常采用大单体路线[13]或对天然高分子接枝改性,可实现对接枝共聚物的构型、 支链的长短与数量、接枝点进行有效控制。 3.3 聚电解质胶束 一些水溶性嵌段共聚物在水溶液中可通过静电作用、氢键作用或金属配位作用力等聚集形成胶 束。柔性亲水性聚合物嵌段(通常是 PEG)组装形成束缚链(tethered chain)状的致密栅栏,包裹在内核 外,维持胶束的空间稳定性。内核由共聚物的部分嵌段聚集形成,凝聚成核的过程是分子间力(包括 疏水作用、静电作用、金属络合作用及嵌段共聚物间氢键作用)作用的结果。 例如,在中性条件下将 polyoxyethylene-poly(Asp) (PEO-P(Asp))和 polyoxyethylene-poly(Lys) (PEO-P(Lys))这两种嵌段共聚物的水溶液混合,荷正电的 P(Lys)嵌段与荷负电 P(Asp)嵌段通过静电 作用聚集成聚离子复合物胶束的内核,外壳由亲水的 PEO 组成。该胶束的形成过程具有链长识别的 特点,即只有当 P(Lys)和 P(Asp)的链节数相等时,才能自组装形成球形胶束[14] YAMAMOTO Y 等[15]在乙羧基 poly(ethylene glycol)-poly(DL-lactide)(PEG-PDLLA)共聚物中引 入小的肽链、氨基酸(Tyr 或 Tyr-Glu)获得一种新型水溶性共聚物,通过氨基化作用使乙羧基转变 为羧基,调节胶束的表面电荷,使中性的 Tyr-转变成阴离子的 Tyr-Glu-。这些胶束都具有明显的长 循环效应,质量分数为 25%的注射计量便能维持 24 h 的循环。 3.4 非共价键胶束 朱蕙等[16]报道了另一种基于大分子间氢键作用,促使多组分高分子在选择性溶剂中自组装形成 胶束的方法。 对于存在特殊相互作用(氢键或离子相互作用)的聚合物 A 和 B, B 溶液的溶剂是 A 的 如 沉淀剂,则当 A 溶液滴加到 B 溶液中时,A 的分子链将皱缩、聚集。然而,由于 B 分子链的稳定 作用,A 并不沉淀析出而形成稳定分散的、以 A 为内核、B 为外壳的胶束状纳米粒子。如将 B 溶 液加至 A 溶液中,或使 A、B 在共同溶剂中通过氢键作用形成“接枝络合物”,然后再与选择性溶 剂混合,同样可形成胶束。 由于 A、B 间无化学键连接,因此其核-壳结构可进一步分离。通过交联和分离核壳,可望得 到空心聚合物纳米球等新型分子自组装形态。本法可直接采用无规共聚物或改性的聚合物进行分子 组装,不需制备嵌段共聚物或接枝共聚物,可在多种聚合物体系和有机溶剂或水性介质中进行。但 目前常采用有机溶剂,且常用的聚合物不具有生物降解性,因此未见在药物传递中应用的报道。

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聚合物胶束的制备方法
聚合物胶束制备主要有 3 种方法,一种是直接溶解,一种是透析法,第三种是自组装溶剂蒸发。

具体的制备方法主要取决于聚合物在水中的溶解性[17],水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法;

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而水溶性不好或难溶于水的聚合物则采用透析法或溶剂蒸发法。 4.1 直接溶解法 将聚合物在浓度高于 CMC 时,常温或高温下,直接溶解于水中或水溶液中(如磷酸盐缓冲液、 硝酸水溶液[18])形成透明澄清的胶束溶液。 4.2 透析法 将水溶性差的聚合物先溶于与水互溶的有机溶剂[如二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO) 、 N,N-二甲基甲酰胺(n n-dimethylformamide,DMF)和四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)]中,再 搅拌透析除去有机溶剂,制成胶束[19]。Yong Wang 等[20]将阳离子聚合物溶解在 DMF 中,将此聚合 物溶液置透析袋中,用醋酸钠缓冲溶液透析 24 h 后,将透析液冷冻干燥即可。 4.3 自组装溶剂蒸发法 先把聚合物溶解到有机溶剂中,然后在搅拌条件下加入到水中,亲水段逐渐进入水相,疏水段 则聚集成核,形成聚合物胶束,然后加热,蒸出有机溶剂。

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5.1

聚合物胶束的载药方法
载药聚合物胶束形成过程中,可通过物理、化学结合和静电作用 3 种途径包埋药物。 物理方法 药物和聚合物只需要通过物理方法处理,疏水性药物就可直接被裹进胶束内核中[21],此方法操

作简单,载药范围广。该方法包括药物和聚合物一并直接溶解法[22]、透析法[23]、水包油乳化法[24]、 溶剂挥发法[25]。 5.2 化学结合法 药物分子与聚合物疏水段的官能团在一定条件下发生化学反应,将药物通过共价键结合在聚合 物上,从而有效控制药物释放速度。当有些药物分子的结合影响了疏水部分的疏水性时,可在聚合 物的官能团上通过化学或物理方法引入一些具有可反应基团的疏水分子(如棕榈酸等) ,再将药物结 合到这些分子上[26]。用此方法制得的聚合物胶束有效地避免了肾排泄及网状内皮系统的吸收,提高 药物的生物利用度。 5.3 静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用而紧密结合将药物包封于胶束内。这种方 法的优点是,制备简单,制得胶束稳定。输送 DNA 载体的制备就是利用这种静电作用。JEONG J H 等[27]制备了利用 DNA 和阳离子 Poly(L-lysine)-g-poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) (PLL-co-PLGA) 胶束的静电作用形成运载 DNA 的胶束。

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聚合物胶束的释药机理
有关聚合物胶束释放药物的研究表明,影响药物释放的因素很多,其中包括聚合物的降解速度、

胶束核片段的长度、内核物理状态、药物分子大小、药物在胶束中的位置以及载药量等。不同形态 的胶束作为药物载体具有不同的释放原理与释放方式,因此也将成为新的研究热点。通常胶束的释 药机理有:药物通过扩散从胶束中渗透出来;胶束解离药物随之渗出;通过化学键连接在胶束聚合物上

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的药物因为化学键断裂(因酶解或水解)而释放[28]。在前两种情况中,药物的释放速度在很大程度上 由胶束的稳定性或离解速度决定,有时为了延缓药物的释放速度,可以进一步对胶束进行交联,包 括对胶束的核交联和对胶束的亲水外壳交联[29]。药物的释放与药物的装载方式、药物的理化性质有 关。物理增溶法制备的胶束主要以被动扩散的方式释放药物,而采用化学结合法制备的胶束可利用 渗入至“内核”的水,水解药物与共聚物之间的公家结合键,然后再通过扩散作用将药物释出。但 是由于“内核”的容积很小限制了水进入的量,因此药物主要是通过胶束骨架的降解而被释放[30]。 聚合物胶束作为药物载体的应用前景非常广阔。聚合物胶束能够增加疏水药物在体液中的溶解 性,延长药物的作用时间, 靶向聚合物胶束能够增加药物到达病变部位的比例,降低了药物对正常 组织的毒副作用,提高了药物的生物利用度。通过对聚合胶束的交联,可增加胶束的稳定性也可以 对胶束进行进一步的改性。为了将胶束设计成一种高效药用载体,人们还需系统地研究胶束的组成、 结构、zeta 电位对药代动力学、生物分布及药物活性的影响,而且不同形态的胶束作为药物载体具 有不同的药物包裹与释放原理。因此聚合物胶束将成为人们的新的研究热点。 参考文献:
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Progress of polymeric micelles as drug delivery carriers
ZHANG Xiao-jun, WANG Dong-kai, HAN Xiao
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Abstract: Objective To introduce the application of polymeric micelles in the field of pharmacy. Methods Properties of polymeric micelles, their self-assembly principle, drug loading methods and drug release mechanism were reviewed. Results Polymeric micelles can increase the solubility of poorly soluble drugs and can also be used as a carrier for gene therapy. Conclusion The polymeric micelles have broad application as drug delivery carriers. Key words: pharmaceutics; polymeric micelle; drug delivery

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