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诱导胰腺干细胞再生胰岛治疗糖尿病的研究.pdf


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诱导胰腺干细胞再生胰岛治疗糖尿病的研究 "
效 ! 梅#"" ! 安立龙#! 窦忠英$
#:广东海洋大学农学院动物医学系 ! 湛江 ( $ * ! + +)$:西北农林科技大学 陕西省干细胞生物工程技术研究中心 ! 杨凌 " # $ # ! !

摘要 !! 近年来 ! 随着免疫抑制剂 的 改 进 及 细 胞 移 植 技 术 的 不 断 成 熟 ! 胰 岛 细 胞 移 植 已 成 为 治 愈 % 型和部分 & 型糖尿病的有效 治 疗 方 法 ! 而 胰 岛 供 体 短 缺 的 矛 盾 亦 更 为 突 出 : 胰 腺 干 细 胞 是 一 类 存在于胎儿或成年胰腺组织中 的 成 体 干 细 胞 : 体 外 分 离 " 克 隆 胰 腺 干 细 胞 ! 并 定 向 诱 导 其 分 化 为 功能性胰岛移植治疗糖尿病 ! 是 解 决 胰 岛 供 体 短 缺 的 有 效 途 径 : 目 前 ! 该 研 究 已 成 为 组 织 细 胞 工 程研究的又一热点 : 文中综述了这一领域研究的最新进展 : 关键词 !! 胰腺干细胞 ! 诱导分化 ! 胰岛移植 ! 糖尿病 !! 糖尿病是危害 人 类 健 康 的 重 大 疾 病 之 一 ! 而 传 统的 药 物及胰岛 素替代疗 法却不 能 从根 本 上 医治 该 病 : 近年来 ! 随着免疫 抑 制 剂 的 改 进 及 细 胞 移 植 技 术的不断成熟 ! 移植 胰 岛 细 胞 已 成 为 治 愈 % 型 和 部
#(*& 分 & 型糖尿 病 的 有 效 途 径 % : 但 是! 由 于 # 个 临 & , 菌素 " 诱 发 的 糖 尿 病 小 鼠 ! 能 降 低 血 糖% :目 R J K$

前 ! 在世界范围内 ! 分 离 克 隆 胰 腺 干 细 胞 并 将 其 定 向诱导分化为功能 性 胰 岛 移 植 治 疗 糖 尿 病 的 研 究 已
# !($ !& 成为细胞组织工程研究的一大热点 % :

床胰岛 移 植 受 体 通 常 需 要 $(* 个 新 鲜 供 体 胰 腺 ! 胰岛供体短缺的矛 盾 亦 更 为 突 出 ! 制 约 了 移 植 胰 岛 细胞治疗糖尿病技术的应用 : 胰腺干 细 胞 是 存 在 于 胰 腺 组 织 ! 能 自 我 更 新 ! 具有多分化潜能的 发 育 早 期 细 胞 ! 其 分 化 特 点 是 在 特定的条件下 ! 首 先 分 化 为 胰 腺 终 末 细 胞 : 体 外 分 离 ’ 克隆人类胰腺 干 细 胞 ! 并 定 向 诱 导 其 分 化 为 功 能性胰岛移植治 疗 糖 尿 病 ! 是 解 决 胰 岛 供 体 短 缺 的 有效途径 :$ ! ! ! 年 !F > ; N等成功定向诱导非肥胖 性糖尿病 " 小鼠胰导管干细 胞 分化 为 功 能性 胰 ?@ 2$ 岛 ! 将诱导胰 岛 细 胞 团 移 植 在 ?@ 2 成年小鼠肾囊 %( & 区 ! 可降低 ?@ 2 小 鼠 血 糖! 抗 糖 尿 病 ( " : 同 年! < 3 4 4 > A & O > 0 A等体外 诱 导 培 养 成 人 胰 导 管 细 胞 分 化 +& 为能分泌胰岛素的功能 性胰 岛 % :$ ! ! *年!我们 分 离获得一 例 人 胎 儿 胰 腺 干 细 胞 ! 传 ( ! 代! 体 外 定 向诱导分化为胰 岛 细 胞 ! 将 其 诱 导 胰 岛 移 植 给 链 脲
! ! % & ! + & ! $ 收稿 !$ ! ! % & ! , & # + 收修改稿 !$

!! 胰腺和胰岛移植治疗糖尿病的历史与现状
!0 !! 胰腺器官移植 # , % " 年 !X > 1 1 D等 成 功 地 将 同 源 异 体 胰 腺 器 官 移植给糖尿病患者 : 至 $ ! ! # 年 ! 全世界约有 # ( ! ! !
& $ # 例糖尿病患者进行了胰腺器 官移植 % : 移植 后 ! 糖

尿病患者恢复了 血 糖 调 控 能 力 ! 存 活 时 间 延 长 ! 慢
& $ $! $ ’ 性糖尿病并发症得到 缓 解 % !移植’年存活率达

到" !k (+ !k ! 与 其 他 器 官 移 植 成 活 率 基 本 相
& $ * 似% : 但是 ! 由于剖腹手术和长 期使用 免疫 抑制剂

对患者造成的损伤 较 大 ! 该 方 法 主 要 用 于 需 要 联 合 移植肾脏或其他脏 器 的 % 型 糖 尿 病 患 者 : 又 因 为 缺 乏完全合适的供体 ! 胰 腺 器 官 移 植 的 临 床 应 用 受 到 限制 : !0 "! 胰岛移植 除胰腺 器 官 移 植 外 ! 还 可 采 用 胰 岛 移 植 疗 法 !

批 准 号 #^ !国 家 . 八 六 三/ 计 划 " 批 准 号 #$ !国 家 自 然 科 学 基 金 " 批 准 号# # , , , ! ( * ’ ! #$ ! ! $ )) $ # % # % #$ ! " 国家重点基础研究发展计划 " $ $ !教育部重点专项 !广东省自然科学基金 " 批准号 #! 和广东省教育厅科学基金资助项目 ’ , , " ! ’ % ’ * ! # # * " # # & . / 0 1 Z 0 / 3 . > 0 ! + # $!D / 7 3 3 : ; 3 .: ; 4 !" "-

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即从新鲜胰 腺 组 织 分 离 获 得 胰 岛 移 植 治 疗 糖 尿 病 : 移植胰岛 经 门 静 脉 ! 滞 留 在 肝 脏 的 远 侧 门 脉 丛 间 ! 经再生血管和神经 后 ! 长 期 甚 至 可 终 生 发 挥 调 节 血 糖的功能 : 与胰腺 器 官 移 植 相 比 ! 胰 岛 移 植 无 需 麻 醉和剖腹 ! 减小了 对 移 植 受 体 的 损 伤 ! 降 低 了 风 险 性 : 胰岛移植 又 分 为 自 体 胰 岛 移 植 和 异 体 胰 岛 移 植: 有关自体胰岛移 植 的 研 究 可 追 溯 到 # ! !多年前 由O 0 1 1 0 / . H 首次进行的移植山羊胰腺碎块和提取 物 治疗人类糖尿 病 : 但 是 ! 由 于 免 疫 排 斥 ! 该 移 植 失 败 :# , " $ 年 !< / 1 1 0 4 > A和 T / ; ! !(% ! ! 5 D成功地将* 个同 源异 体正常大 鼠胰岛 移植 给链脲 菌 素 制备 的 糖 尿病大 鼠 ! 发 挥 抗 糖 尿 病 作 用 :# , + ! 年 !R 9 P 7 > A & 1 / 4 C和 ? / / A 0 / 4报道首例人自体胰岛移植获得成 S % $ (! $ %& 功 : 他们将 # 例 慢 性 胰 腺 炎 患 者 胰 腺 切 除 后 ! 切碎 ! 胶原酶消 化 ! 离 心 ! 获 得 未 纯 化 胰 岛 ! 并 在 胰腺切除 $ 7 内!将 这 些 未 纯 化 胰 岛 经 门 静 脉 循 环 注入患 者 肝 脏 :# L C A 3 G H N 0等 报 道 移 植 , , $ 年 !F D $: % (V# ! 个 胰 岛! 移 植 受 体 可 完 全 实 现 胰 岛 素 自 & $ " 给 ! 不 再 依 赖 外 源 性 胰 岛 素% :# , , ( 年! O / 7 3 6 6
( ( 等报道 # * 例 患 者 胰 腺 切 除 后 ! 自 体 移 植 ’: !V# !

免疫抑 制 剂 治 疗 % 型 糖 尿 病 的 报 道 不 断 出 现 : 但 是!至 $ ! ! ! 年! 异 体 胰 岛 移 植 成 功 率 均 低 于
* # !k $ : % &

$ ! ! ! 年 ! 异 体 胰 岛 移 植 获 得 重 大 突 破 :R 7 / & 等对 例 型糖 尿 病 患 者 施 行 异 体 胰 岛 移 植 均 " % 0 A 3 [ #(’& 获成功 ! 病人不 依 赖 胰 岛 素 可 近 达 # 年 % :与传 统移植 相 比 ! . /" 埃德蒙顿方 C . 3 4 P 3 4F A 3 P 3 ; 3 1 案$ 主要进行了 ’ 方面改进 #" $ 对 移植受 体体 重作 0 $结合使用非糖皮质激素免疫 了更严格的限定 )" 0 0 $ 从 不 同 供 体 获 得 大 量 新 鲜 胰 岛! 抑制剂治疗 ) " 0 0 0
( 移植 胰 岛 数 目 达 到 +V# 个 : 最 近 !< ! / 1 / . 9 A 9 / 4 5

等对 过 去 ( 年 中 接 受 C . 3 4 P 3 4法进行异体胰岛移 植的患者进行调查 ! 结 果 显 示 移 植 后 不 依 赖 胰 岛 素
%& # 年的受体达 + !k * : C . 3 4 P 3 4 方案的成功实施提 示同种 异体胰 岛移 植将成 为治愈 % 型和部 分 & 型 糖

尿病的首选治疗 方 法 : 但 是 ! 由 于 # 个 临 床 胰 岛 移 植受体通 常 需 要 $(* 个 新 鲜 供 体 ! 胰 岛 供 体 短 缺 的矛盾亦更为突出 :

" ! 体外诱导胰腺干细胞再生胰岛移植治疗糖 尿病
"0 !! 研究概况 鉴于胰腺干细胞 再 生 胰 岛 的 巨 大 应 用 前 景 ! 目 前 ! 世界范围内 ! 分离 克 隆 胰 腺 干 细 胞 并 将 其 定 向 诱导分化为功能性 胰 岛 移 植 治 疗 糖 尿 病 的 研 究 已 成 为细胞组织工 程 研 究 的 又 一 热 点 " 表 #$ : 但 是! 还 没有人胰腺干细胞 体 外 诱 导 胰 岛 移 植 治 疗 人 类 糖 尿 病的报道 :

个胰岛 !$ 年不依 赖 外 源 性 胰 岛 素 者 达 " *k: 这 表 明施 行 自 体 胰 岛 移 植 治 疗 胰 腺 疾 病 是 完 全 可 行
& $ + ! 同时 ! 也提示异体移植失败 的主 要 原 因是 免 的%

疫排斥所致 : 有关异体 胰 岛 移 植 开 始 于 $ !世纪+ ! 年 代 初! T / A 0 / C > A报道 首 例 异 体 胰 岛 移 植 获 得 成 功 : 从 5 此 ! 移植来源于尸 体 的 纯 化 胰 岛 ! 并 结 合 使 用 传 统
% $ ,&

表 !! 诱导胰腺干细胞再生胰岛移植治疗糖尿病的研究概况
细胞来源 成年 ?@ 2 小鼠胰导管 体外研究 共表达 F 定 C Z #! E > F / Z * 等 上 皮 样 细 胞 克 隆 性 生 长! #! 5 向诱导形成胰岛细胞团 ! 胰岛素 ’ 胰高血糖素抗体染色弱 阳性 表达胰 E J & F U E 检 测! $和 ( 细胞的功能性 胰 岛 细 胞 团 ) 岛素 % ! 胰岛素 & 及胰高血糖素等因子 ) 葡萄糖刺激后可 释放胰岛素 成年人胰导管 体内研究 诱导胰岛细胞移植在糖尿 病小鼠体内进一步成熟 文献
% (& U 3 A 4 > 1 0 9 H> P / 1 : # , , "

成年 ?@ 2 小鼠胰导管

% %& 上述上皮样细胞连续扩增培养 ’ 诱导培养形 成 包 含 ’ ! ! 将诱导胰岛移植在 ? / @ 2 E / . 0 /> P / 1 : $ ! ! ! D 小鼠肾 囊 区 ! 能降低血糖 水平

混合培养的上皮样干 细 胞 克 隆 性 生 长 ! 诱导培养形成直 无 径为 ( 双硫腙" 染 色 阳 性! !(# ( ! 2 J K$ . 胰岛细 胞 团 ! ) 且分泌胰岛素 混合 培 养 的 干 细 胞 4 诱导形成 > H P 0 4免 疫 组 化 染 色 阳 性! 胰 腺 内’ 外 分 泌 细 胞 和 肝 细 胞) 形成的胰岛细胞表达 胰岛素和胰高血糖素 F C Z #! 无

% +& < 3 4 4 > A & O > 0 A> P / 1 : $ ! ! !

成年人 ’ 大鼠胰岛

% ’ !& K 9 1 > G H N 0 > P / 1 : $ ! ! #

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续表
细胞来源 成年人胰岛 体外研究 胰升糖素肽 #" 刺激 4 ^ T F #$ > H P 0 4祖细胞分化为分泌胰 岛素的功能性胰岛 混合培养的表达 F C Z #和 U X # ,的上皮样细胞诱导分化 为胰岛 ! 电子显微镜下见大量内分泌颗 2 J K 染色 阳 性 ! 粒 上皮样细胞体外诱导分化为功能性胰岛 无 体内研究 文献
’ #& ) 8 A / 7 / .> P / 1 : $ ! ! $%

成年人胰导管



’ $& 宋振顺等 : $ ! ! $%

成年猪胰导管

% "& 移植 到 糖 尿 病 小 鼠 体 内 ! F > ; N> P / 1 : $ ! ! $ 移植物发生血管化并抗糖 尿病

成年人胰腺

表达 U 且分化为 胰 岛 细 胞 ! 葡萄 X # , 的上皮样细胞扩增 ! 糖刺激释放胰岛素 )同时表明 4 > H P 0 4表 达 细 胞 不 能 分 化 为胰岛细胞 表达 U X # , 的上皮样细胞诱导培养分化为 功 能 性 胰 岛 细 胞! 葡萄糖刺激释放胰岛素 无血清培养 ! 人导管 上 皮 细 胞 分 化 为 功 能 性 胰 岛 !双 硫 腙染色阳性 ! 释放胰岛素 ’ 胰高血糖素 ! 共 表达 4 诱导 > H P 0 4 ] 0 . > 4 P 0 4 的胰腺细胞扩增培养$ !代! 培养分化为功能性胰岛 胰腺外分泌细胞及神经元细胞和神经胶质细胞 $细胞 ! 胰腺干细胞诱导分化为功能性胰岛和神经细胞 流式细胞仪结 合 克 隆 试 验 分 离 出 表 达 肝 细 胞 生 长 因 子 " 的胰腺干细胞 ! 体外诱 导 培 养 分 化 为 胰 腺 多 种 细 =^ B$ 胞

诱导胰岛移植在裸鼠肾囊 内! 分化 为 胰 腺 内 外 分 泌 部 无 无 移植 在 R J K糖尿病小鼠 体内能抗小鼠糖尿病

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人胎儿胰腺 人胰导管 人胎儿胰腺 成年小鼠胰腺 成年小鼠胰腺 成年小鼠胰腺

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’ (& X / P C / A >> P / 1 : $ ! ! *%

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胰腺祖细胞克隆性生长 ) 诱导 培 养 分 化 为 胰 腺 内 分 泌 ’ ! 无 无

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% # ’& U 7 3 0 > P / 1 : $ ! ! *

% # *& 移植在 裸 鼠 体 内 ! 分化为 R 9 L 9 N 0 > P / 1 : $ ! ! * 胰腺细胞和肝 ’ 胃’ 肠细胞

成年人胰岛

采用 共 聚 焦 显 微 和 微 量 E 证实长期培养 4 J & F U E! > H P 0 4 无 表达细胞分化为共表达 4 > H P 0 4 和胰岛素的祖细胞和胰岛 细胞 ! 共表达增殖细胞 核 抗 原 " ! 分化为 F U ?)$ F C Z #! 1 9 ; / 3 4 4 > H & 移植在 裸 鼠 体 内 ! 5 5 胰腺 ’ 上皮和神经组织细 P 0 4和 U X # , 的胰腺干细胞分化为胰岛素分泌细胞 移植在 R 胞) J K糖尿病大 鼠体内能降低大鼠血糖 表达 4 > H P 0 4 的胰腺前体细胞定向诱导分化为胰岛内分泌 细胞 共表达 ? 4 ’和 ) % 的细胞诱 导 培 养 分 化 为 胰 腺 内 分 泌 5 细胞 4 > H P 0 4 细胞体外培养分化为共表达 F C Z # 的胰岛细胞 无血清培养 ! 表达 F 体 C Z # 的胰 岛 祖 细 胞 扩 增 达 % 个 月 ! 外定向诱导分化为胰腺内分泌细胞 无 无 无 无

# (& \ / A 0 / & 4 1 > A> P / 1 : $ ! ! *% 5

人胎儿胰腺

% ,& 效梅等 : $ ! ! *

人胎儿胰腺 成年小鼠胰岛 成年人胰岛 成年小鼠胰岛

# "& 张玲等 : $ ! ! *%

’ %& 宋陆军等 : $ ! ! (%

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"0 "! 胰腺干细胞体外定向诱导分化为功能性胰岛 "0 "0 !! 定向 诱 导 的 方 法 ! 由 胰 腺 干 细 胞 定 向 诱 导 分化为功能性胰 岛 的 方 法 很 多 ! 也 较 不 一 致 : 这 里 介绍两种作者认为比较有代表性的诱导方法 : 第一种是 F > ; N领导的研究小组报道的长期培 养 非 肥 胖性糖尿病 小鼠胰导管上 皮 样 干细 胞 诱 导分 $当成 化出功能性胰岛 的 方 法 : 其 诱 导 方 法 是 # " 0 年 ?@ 2 小鼠胰 导 管 上 皮 样 干 细 胞 贴 壁 生 长 至 单 层

时 ! 加入糖尿病供 体 血 清 诱 导 培 养 ! 上 皮 样 干 细 胞 分化为胰岛前体细胞 ! 聚集 形 成 球 状 结 构 ) " $加 0 0 入含葡萄糖的诱导 液 继 续 定 向 诱 导 ! 胰 岛 前 体 细 胞 进一步 调 整 排 列 ! 形 成 类 胰 岛 细 胞 团 ! 胰 岛 素 和$ 植 入体 内 ! 促 或胰高血糖素抗体染色弱阳性 )" 0 0 0 进胰岛细胞最终发育成熟 :$ ! ! ! 年 ! 该研究 小组又 相继报道添 加 ((# T 烟 酰 胺 ’# !.. 3 1 !4 . T表 5 皮生长 因 子 " 和# ^ B$ !4 . T 肝细胞生长因子 5 诱导剂 ! 可使胰导管上 皮样干 细胞分 化形成 " =^ B$

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!$ 和 ( 细胞的功能性胰岛细胞团 ! 这些细胞 包含 ’ 团转录表达胰岛素 % ! 胰 岛 素 & 及 胰 高 血 糖 素 等 因 子 ! 也表达与胰岛发育 ’ 分化有 关 的因 子 F C Z #!$ & 半乳糖苷酶和酪 氨 酸 羟 化 酶 等 : 经 葡 萄 糖 刺 激 ! 功 能性胰岛细胞团 释 放 胰 岛 素 : 他 们 将 ’ ! !个诱导胰 岛细 胞 团 移 植 在 ?@ 2 成 年 小 鼠 肾 囊 区! 降 低 了 % ( & ?@ 2 小鼠血糖 ( " : 第二种方法 是 < 3 4 4 > A & O > 0 A等 报 道 的 体 外 定 向 诱 导 成 年人胰导管细胞 分化 为分泌 胰 岛 素的 功 能 性 胰岛细胞团 : 其方 法 是 # 当 成 年 人 胰 导 管 上 皮 样 干 细胞扩增为单层后 ! 用鼠 类 基 质 膜 成 分 \ / P A 0 > 1覆 5 盖上皮样细 胞 ! 在 无 血 清 2\-\ T胰 B # $m(. 5 岛素 m(. T 转铁蛋白 m(. T 硒 m$ T 牛血清 5 5 5 白蛋白 m# !.. 3 1 ! 4 . T 角朊细胞 生 T 烟酰胺 m# 5 长因子培 养 基 中 诱 导 培 养 ’(* 周 ! 胰 导 管 上 皮 样 干细胞形 成 直 径 为 ( . 的 胰 岛 细 胞 团! 该 !(# ( !) +& 细胞团双 硫 腙 染 色 阳 性 ! 且 能 分 泌 胰 岛 素 % :^ / 3 等采用类似的诱导 方 法 ! 将 成 人 胰 导 管 干 细 胞 诱 导
& ’ $! ’ ’ 分化为功能性胰岛 % :

能定向诱导内胚 层 分 化 形 成 胰 腺 内 分 泌 祖 细 胞 ! 提 出视黄酸可应用于 定 向 诱 导 干 细 胞 分 化 为 胰 岛 $ 细
& * % 胞以治疗糖尿病 % :

#! 其他干细胞体外诱导胰岛移植治疗糖尿病
干细胞具有多 向 分 化 潜 能 ! 许 多 研 究 表 明 ! 除 胰腺 干 细 胞 外 ! 定 向 诱 导 胚 胎 干 细 胞 ’ 造 血 干 细 胞 ’ 肝干细胞及肠 干 细 胞 等 ! 也 能 分 化 为 胰 腺 组 织 细胞 ! 移植后能 发 挥 抗 糖 尿 病 作 用 : 但 是 ! 作 者 在 这里想提出的是从 基 因 发 育 的 时 空 性 讲 ! 诱 导 这 些 干细胞发育为胰腺 组 织 细 胞 与 诱 导 胰 腺 干 细 胞 发 育 为胰腺组织细胞 相 比 ! 诱 导 的 难 度 和 可 靠 性 均 受 到 /羊的早衰或许也明示我们应尽量走 影响 : . 2 3 1 1 D 自然分化之路 ! 这 样 ! 应 用 的 安 全 系 数 可 能 会 更 高 一些 : 作者建议在开 展 有 关 胰 腺 细 胞 组 织 工 程 研 究 时 ! 特别是应用研究时 ! 应该首选胰腺干细胞 : #0 !! 胚胎干细胞 由于人和很多动物胚 胎干细 胞 " $ 已建 系 ! 细 R 胞材料丰富 ! 近几 年 ! 由 胚 胎 干 细 胞 定 向 诱 导 分 化 为功能性胰岛的研 究 报 道 较 多 : 研 究 表 明 胚 胎 干 细 胞不仅能定向分化 为 胰 岛 素 分 泌 细 胞 ! 将 由 胚 胎 干 细胞定向分化的胰 岛 细 胞 移 植 给 糖 尿 病 鼠 类 还 能 发
& * "(( ! 挥抗糖尿病作用 % :

$ 是 "0 "0 "! 常 用 的 诱 导 因 子 ! 烟 酰 胺 " 4 0 ; 3 P 0 4 / . 0 C > 一种 ) 核糖 合 成 酶 抑 制 剂 ! 不 仅 能 促 进 体 外 培 2 F & 养人胎儿胰岛 $ 细 胞 生 长 和 成 熟 ! 而 且 能 保 护 $ 细 胞不 发 生 长 期 暴 露 在 含 糖 培 养 液 中 出 现 的 耐 糖 T 烟 酰 胺! 能 :F > ; N等报道添加# !.. 3 1 提高胰腺干细胞诱 导 胰 岛 释 放 胰 岛 素 的 能 力 : 培 养
% ’ "! ’ +&



液中添加 $ 细 胞 素 " m 细 胞 活 性 素 )" & ; > 1 1 9 1 0 4$ / ; & $ % & ’ , 或肝细 胞 生 长 因 子 能 诱 导 胰 导 管 细 胞 系 $ P 0 ] 0 4) 转分化为胰岛素分 泌 细 胞 : 碱 性 成 纤 维 " $ )E * $ a 细胞生长因 子 " 和表皮细胞生长因子能促进 8 B ^ B$
% * !&

R 3 A 0 / 等报道采用基因工程技术筛选获得由小鼠 R细 胞 分 化 形 成 的 胰 岛 素 分 泌 细 胞: 其 方 法 是# " $ 构建含 胰 岛 素 基 因 ’ 新 霉 素 抗 性 基 因 和 潮 霉 素 0 抗性基 因 的 质 粒 ! 并 转 染 给 小 鼠 R 细 胞! 其 中! 新霉素抗性 基 因 的 表 达 受 胰 岛 素 基 因 启 动 子 调 控 ) " $ 用含潮 霉 素 的 培 养 液 培 养 0 0 R 细 胞! 筛 选 出 已 转染细胞 ) " $ 加不 含白 血病抑 制 因 子 " 的培 0 0 0 T I B$ $用含新霉素的培养 养液 ! 促使 R 自然分化 ) " 0 ] 液培养 ! 筛选出分泌 胰 岛 素 的 $ 细 胞 : 将 筛 选 出 的 诱导细胞移植给链 脲 菌 素 制 备 的 糖 尿 病 大 鼠 能 发 挥
& ( # 抗糖尿病作用 % :

体外培养的胰岛细 胞 扩 增 : 去 除 8 B ^ B和 ^ B 后! 添加 $细胞素 ’ =^ B或 ^ T F #! 胰 岛 细 胞 聚 集 为 胰 岛细胞团 :F C Z # 是 胰 腺 干 细 胞 向 $细 胞 分 化 的 % * #(* ’& 重要调节因子 ! 添加 ^ T F #! 能 诱 导 胰 腺 干 细
% ’ !&

胞表 达 F C Z #! 继 而 分 化 为 功 能 性 $ 细 胞 :X A / & 能促进胰 腺 N 3 G H N 0等报道角朊细胞生长因子 " X ^ B$ 干细胞转分化为胰 岛 细 胞 胞扩增
% %&

: 葡 萄 糖 可 促 进 $细 : 此外 ! 多用 低 血 清 或 无 血 清 基 础 诱 导 液
% & * *! * ( % +! # #! # $&

T 9 . > 1 H N R细胞 D 等报道采用 ( 步 法 可 将 小 鼠 诱导分化为胰岛细 胞 # " $将 0 R细胞接种到明胶 包被的无饲养层培养板 上 ! 用 含 T I B 的培养液扩增 $加不含 T 培养 $(’ )" C 0 0 I B 的 培 养 液!悬 浮 培 养 $ )" !使 $加 * C R 细胞自然分化 为 内 胚 体 " < H 0 0 0 无血清培养液筛选 培 养 %("C !富集 4 > H P 0 4表达细

: 最 近 !R P / 6 & 胰腺 发 育 进 行 6 3 A C 等对斑马鱼 " * + , . " , 0 1 23 4 + 1 2$ / 研究 ! 发现来源 于 中 胚 层 的 信 号 分 子 视 黄 酸 " E )$

定向诱 导 胰 腺 干 细 胞 分 化 胰 岛

" 卷 ! 第 # 期 !$ % % "年#月 !第!

( " "

$加含 8 胞) " 0 ] B ^ B和< $ "的无血清培养液培养 ! 扩增胰岛祖细胞数 ) " $去除 8 % C B ^ B! 加 含 烟 ] 酰胺和 < ! 获得胰岛 $ " 的无血清培养液诱导培养% C 样细胞 团 ! 经 免 疫 组 化 染 色 证 实 !" k ’ #: (n%: %$ 的细胞胰岛素表达 强 阳 性 : 葡 萄 糖 刺 激 可 释 放 胰 岛 素 : 将诱导末期的胰 岛 移 植 在 链 脲 菌 素 制 备 的 糖 尿
( $& 病小鼠皮下 ! 能显著延长糖尿病小鼠生存时间 % :

& ( % 素和胰岛 素 % :e / 4 5等报道在体外高糖诱导培养

下 ! 成年大鼠肝脏卵 圆 细 胞 转 分 化 为 功 能 性 胰 岛 细 胞!并 表 达 F C Z #!F / Z *!F / Z %! 胰 岛 素 % ! 胰 岛 素&和 胰 高 血 糖 素: 将 $ ! !个诱导细胞团移植在 R J K 制备的糖尿病 小 鼠 肾 囊 内 !# ! C后!糖 尿 病 小 & ( " 鼠血糖水平降低 % : 综上 ! 研究者在诱 导 胰 腺 干 细 胞 及 其 他 干 细 胞 再生胰 岛 治 疗 实 验 动 物 糖 尿 病 方 面 已 作 了 一 些 探 讨 ! 尽管目前还没有 人 胰 腺 干 细 胞 体 外 诱 导 胰 岛 移 植治疗人类糖尿 病 的 报 道 ! 但 是 ! 作 者 认 为 其 巨 大 的应用 价 值 必 将 吸 引 更 多 的 研 究 力 量 为 之 不 懈 努 力 ! 危害人类健康的 % 型 和 部 分 & 型 糖 尿 病 有 望 治 愈: 参!考!文!献
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#0 "! 骨髓干细胞 体外定向诱导骨髓 细 胞 分 化 为 功 能 性 胰 岛 进 行 自体移植 ! 能 避 免 异 体 移 植 引 起 的 免 疫 排 斥 反 应 : 近几年 ! 有关这方面的研究也受到重视 : I / 4 9 H等将胰岛素基 因 导 入 雄 性 小 鼠 骨 髓 细 胞 ! 用促绿色 荧 光 蛋 白 " 标 记 后! 将 其 经 尾 静 脉 ^ B F$ 移植给 受 辐 射 的 雌 性 小 鼠 体 内 : 移 植 *(% 月 后 ! 雌性小鼠胰岛 ’ 胰腺外分泌部和 肝 脏 均检 测 到 e 染 色体细胞 ! 且仅胰岛内检 测 到 含 e 染 色 体 和 ^ B F 标记的细胞 : 进一 步 检 测 ! 雌 性 小 鼠 胰 岛 中 来 源 于 雄性小鼠标记骨 髓 细 胞 表 达 胰 岛 素 ’ 葡 萄 糖 转 录 因 " $ 子$ 和几种 $ 细胞标记物 如 I ^ 1 9 P & $ F B & #! =? B ’ $ 等 : 葡萄糖和内分 泌 激 素 刺 激 分 泌 胰 岛 素 ! 表 明 骨 髓细胞导入胰岛素 基 因 后 ! 在 体 内 胰 岛 微 环 境 的 作
& ( ’ 用下转分化为功能性 $ 细胞 % :

U 7 3 0等用大鼠胰腺再生抽提物 体 外诱 导 培 养 骨 髓间充 质 细 胞 ! 分 化 为 表 达 胰 岛 素 ’ 胰 高 血 糖 素 ’ 胰腺多肽及生长抑 素 的 类 胰 岛 ! 这 些 类 胰 岛 经 葡 萄
( *& 糖刺激可释放胰岛素 % :

#0 #! 肝脏卵圆细胞 在胚胎发育过程 中 ! 肝 脏 和 腹 胰 起 源 于 前 肠 末 端内胚层同一种 细 胞 ! 因 此 ! 一 些 研 究 者 认 为 胰 腺 和肝脏中存在共 同 的 干 细 胞 ! 存 在 于 肝 脏 的 干 细 胞 可转分化为功能性胰岛细胞 : K / 1 L . / 4 等将大鼠胰岛细胞表达因子 F C Z # 导入 人胎儿肝脏祖细 胞 ! 体 外 定 向 诱 导 ! 人 胎 儿 肝 脏 祖 细胞转分化为功能 性 胰 岛 $ 细 胞 ! 并 可 在 葡 萄 糖 刺 激下分泌胰岛素 : 移植在 R J K 制备的糖尿病小鼠 肾 囊内 !$ 周后 ! 糖尿 病 小 鼠 血 糖 水 平 降 低 ! 证 明 其
& ( ( 抗糖尿病作用 % :

0 H 1 > P H 0 41 3 4 & P > A .; 9 1 P 9 A > H3 6. 9 1 P 0 3 P > 4 PH P > .; > 1 1 H6 A 3 ./ C 9 1 P 5 [ ! # , , "! $ ,#$ " #($ " " . 3 9 H >[ / 4 ; A > / H := 3 A .\ > P / 8E > H %!E / . 0 /QX!\ / A / 0 H P\!) A 6 3 A HX -! > P/ 1 :E > ] > A H / 13 6 0 4 H 9 1 0 4 & D C > > 4 C > 4 PC 0 / 8 > P > H9 H 0 4 0 H 1 > P H5 > 4 > A / P > C 1 0 6 1 $ + 26 A 3 .[ / 4 ; A > / P 0 ; [ 5 ! %#$ H P > .; > 1 1 H :? / P\ > C $ ! ! !! " +($ + $ > ; N) <! U 3 A 4 > 1 0 9 Ha ^! R ; 7 / P L2! > P/ 1 :^ > 4 > A / P 0 3 43 6 0 H 1 > P H3 6 "!F 1 / 4 > A 7 / 4 H 6 A 3 ./ C 9 1 P / 4 ; A > / P 0 ; H P > .; > 1 1 H : a= > / P 3 8 0 1 0 / A / 4 & 5 [ [ DF ! ; A > / PR 9 A $ ! ! $! ! *(" ! , ,#" 5 3 4 4 > A & G > 0 AR : J / 4 > / \!O > 0 A^ U! > P/ 1 : 5 06 1 $ + 2; 9 1 P 0 ] / P 0 3 4 +!< S 3 67 9 . / 4 0 H 1 > P H 6 A 3 .> Z / 4 C > CC 9 ; P / 1 P 0 H H 9 > : F A 3 ;? / P 1) ; / CR ; 0 [ ‘ R )! $ ! ! !! , "#" , , ,(+ ! ! * ,! 效 ! 梅 !扬学义 !屈 ! 雷等 :哺乳动物胰腺 干 细 胞 研 究 进 展 :解 " 剖学杂志 ! $ #* * $ ! ! *! $ " * ((* * + 1 # !! O 9B! a / 0 A\! F 3 G > 1 1 a R : T 3 4 & P > A .; 3 A A > ; P 0 3 43 67 > A ; > & 5 5 D [ 5 D . 0 / 0 4C 0 / 8 > P 0 ;. 0 ; > / 6 P > A 0 . 1 / 4 P / P 0 3 43 6 ; 9 1 P 9 A > C7 9 . / 4; > 1 1 H C > & [ ! A 0 ] > C6 A 3 .6 > P / 1 / 4 ; A > / H : F / 4 ; A > / H $ ! ! *! $ ,#$ ’($ , [

e / . / C /等 报 道 采 用 丁 酯 酸 钠 和 $ 细 胞 素 体 外 定向 诱 导来源于 成年大鼠 的肝脏 干 细胞 分 化 为胰 腺 内分泌细胞 ! 分化 后 的 细 胞 可 表 达 胰 多 肽 ’ 生 长 抑

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