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质量风险管理与药品检查


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质量风险管理与药品检查
孙京林
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?质量风险管理 ?质量风险管理与药品检查

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产品(药品)质量

? 产品(药品)的质量维护贯穿整个生命周期 ? 与药品质量相关的属性始终与临床试验所用 样品相一致
<

br />药品认证管理中心

药品生命周期中的风险管理
研究 临床前 临床 上市
生命周期中止

生产和销售

GLP 安全 GCP 有效 GMP ICH GDP/GSP
Q9
4

质量
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QRM) 质量风险管理 ( (QRM)
定义: ? 在整个产品生命周期 中就药品的质量风险进行评估、 控制、沟通和审核的系统过程。 ? 与质量体系相结合,是一项指导科学性和实践性决策 用以维护产品质量的过程。

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QRM) 质量风险管理 ( (QRM)
药品GMP(2010年修订) 第四节 质量风险管理 ? 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或 回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、 审核的系统过程。 ? 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保 证产品质量。 ? 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形 成的文件应与存在风险的级别相适应。
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危害
定义: 对健康造成的损害,包括由产品质量(安全性、有 效性、质量)损失或可用性问题所导致的危害。

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风险
定义: ? 风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 ? 可能性:危害的可能性 /频率。 ? 严重性:危害的后果的严重程度。

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阶段 1: 风险要素








可能性

中 低
风 险



险 =







x

严重性
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阶段 2: 风险及可测性的相关性
低可测性
风险= 可能性 X 严重性 Low detectability High risk

R=P X S

高风险

高可测性
High detectability

Low risk

低风险

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可能性、严重性、可测性 (PSD)
P 危害发生 的概率
危害很可能发 高 生 中 危害可能发生 低 危害不太可能 发生

S 危害影响的严重程度
严 ?非常重大的 GMP违规 重 ?可能对患者造成危害 后果严重程度中等 中 ?严重 GMP违规 等 ?可能对患者造成不良影


D
高 中 低 无

后果严重

可测性 检测 控制等级

通过控制很可能检测 出危害或其影响。 通过控制可能检测出 危害或其影响。 通过控制不太可能检 测出危害或其影响。 无适当的检测控制手 段
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极 危害发生的可 小 能性极小

非严重后果 较 ?轻微 GMP违规 小 ?对患者无不良影响

启动质量风险管理程序 风险评估 风险确认 风险分析 风 险 沟 通
风险评价 Evaluation

质 量 风 险 管 理 程 序

不可接受

风险控制 风险降低 风险接受
质量风险管理程序的输出 / 结果

风 险 管 理 工 具

风险回顾 风险事件

风险评估-定义
进行质量风险管理过程中,对用于支持风险决策的信息 进行组织的过程:包含危害的确认、以及这些危害相关 风险的分析和评估。

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风险评估
风险评估 风险确认 风险分析

系统的利用 信息确认潜在 的危害来源

风险评价

预估已确认 危害的风险
用定量或定性的方法, 比较估计的风险与已知 的风险标准,以确定风 险的级别。
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风险控制
风险控制:执行风险 管理决定的措施

为降低危害发生 的可能性和严重性 所采取的措施

风险控制 风险降低 风险接受 接受风险 的决定
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风险沟通
质 量 风 险 管 理 程 序 决策者与其他相关方在风险和 风险管理方面信息的共享。相 关各方可在风险管理程序的任 意阶段进行交流。

风 险 沟 通

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风险回顾
回顾并监控风险管理程序的输 出/结果。总结关于风险的新的 认知及经验。

风险回顾 风险事件

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风险回顾
质 量 风 险 管 理 程 序
计划内 对产品过程控制 及变更控制等的 审核

应对风险管理程序的输出/结果进 行回顾,总结新的认知和经验。
计划外 对偏差等调查得 出的根本原因; 召回等

风险回顾 风险事件

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风险管理工具
? 基本的风险管理促进方法(流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图) ? 故障模式与影响分析 (FMEA) ? 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) ? 故障树分析 (FTA) ? 危害分析及关键控制点 (HACCP) ? 危害可操作性分析 (HAZOP) ? 初步危害分析 (PHA) ? 风险分级和过滤 ? 其他统计支持工具
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风 险 管 理 工 具

质量风险管理工具:流程图 流程图
开始 活动 活动 判断
Yes
No

? 用图表现一个过程 ? 在选择步骤断开
活动

结果
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质量风险管理工具:检查表 检查表
失控工艺调查 常见问题
□是 □否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法? □是 □否 是否不同的方法由不同人使用? □是 □否 是否环境影响了工艺?例如温度、湿度 □是 □否 是否定期的因素影响了工艺?例如工具磨损 □是 □否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人 员? □是 □否 工艺输入是否有变更? □是 □否 是否人员疲劳影响工艺?
21

? 呈现有效信息、 清晰的格式 ? 可能完成一个 简单的列表

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质量风险管理工具:过程图
配料
Scale

空气
过筛 混合 整粒 过筛
Air

沸螣 床干燥器

终混

压片 包衣
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包装
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质量风险管理工具:因果关系图(鱼骨图)
包衣
喷雾速度 锅速度 喷枪距离 温度 雾化压力 温度 重新干燥 时间 磨粉 温度 相对湿度 气流 振荡周期 筛规格 口径 过筛速度 方法 其它 取样

干燥

磨粉

分析

操作者 r 温度/湿度 操作者 培训 主压片

重新压片

片子 硬度
水 黏合 温度 喷雾速度 HPMC 雾化方式 压力 出料 切断速度 其它 Syloid 乳糖 包衣 Methoxyl Hydroxyl P.S. 干燥失重 工艺条件 LOD 原料 效期 P.S.

进料速度 压片速度 冲填深度 n 料斗e 工具

设施 因素 压片
终点

? 片剂硬度因果 关系图

混合速度

动力 时间

制粒

起始 物料

? Alastair Coupe, Pfizer Inc.

23

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定性风险优先等级
风险类别 等级 /定义


对于危害的影 响低


对于危害的影 响中等 零星发生 在控制下有可 能发现失败的 原因


对于危害的影 响严重 经常发生 几乎不容易发 现失败的原因

严重性

很少发生 发生的可能性 明显的,容易 可发现性 的发现失败原 因

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定量分级RPN风险优先数量等级判定
危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高,中,低等级的风险
测量范围 1-10 严重性 x 发生的可能性 x 可测性 RPN范围
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RPN

0-1000

RPN:风险优先数量等级判定
? RPN :计算这条分装线的每个操作 ?危害: 可能无法确保无菌操作
测量范围 1-10 严重性 x 发生的可能性 x 可测性 RPN范围
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RPN <70 71-99 >100

RPN:风险优先数量等级判定
?危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有 可能有对病人造成直接严重的影响 ? 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 ? 频繁 = 每小时大于1次→ 8 -10 ? 较小的频率= 每小时少于1次→ 4 -7 ? 不频繁= 每班少于一次→ 1 -3 ?可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降 低风险 ? 对关键区域进行歇的人工检测→ 8 -10 ? 对关键区域间歇的使用探头自动检测→ 4 -7 ? 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→ 1 -3
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风险评估
? 确定问题 : 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图, 时常更新任何时候进行评估时所得的数据 ? 风险鉴定 : 对于每个操作单元各组确定有可能造成非 无菌操作或环境的潜在原因,操作失败的严重等级始 终为高。 ?风险分析 : 严重性, 发生的(可能性)和可测性分配 不同的值,对于事件原因和工艺程序失败的事件进行 风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色,黄色和 红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然 )
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? 三个风险等级用于评价判定总体 RPR, 并输入 ? RPR ?一栏中, 并决定是否接受风险 (不包含降低 风险) 填写在 ? risk accepted ?一栏中
可发现性 低 (发现失败的机 率高) 中 中 低 中 高 高 中 高 (不太有可能的 失败会发现) 高 高 中

发生的可能性

高 中 低

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风险评估模型基于….
工艺 步骤/ Ref 危害 操作 单元

S 原因 / O 现行的 E 程序 C 控制 V 失败 C

D R 风险 建议采取的 E P 认可 行动 T R

采取措 施后的 等级
S E V OD R C E P C T R

1. 危害性 1. 危害性 2. 发生的可能性 2. 发生的可能性 3. 3. 可发现性 可发现性 4. 风险优先等级 4. 风险优先等级

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西林瓶冻干后扎盖的风险评估
? 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版 附件1 2008,在A级环境中进行西林瓶扎盖, 2010年3月强制执行。 EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林 瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。
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工艺流程图
无菌灌装 & 胶塞压半 塞 (A级 )

胶塞清洗(硅化), 灭菌

胶塞,西林瓶和铝盖 的接收 来料质量单元

西林瓶清洗, 西林瓶装载到托盘中 (A级 ) 冻干
打开 冻干机 100% 目检 结束
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灭菌
托盘转运

铝盖存放和处理 (非 A级)
轧盖

按照工艺步骤进行风险评估

工艺描述(1)
? 冻干机泄漏率经过验证;在冻干开始前和结束时都充入无菌 过滤空气;进行最终压塞时还能保持轻微的真空; ? 手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到 扎盖区; ? 在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置; ? 轧盖机可能存在损坏瓶子的问题,如果胶塞上涂抹的硅油过 多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。

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工艺描述(2)
?轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子,能够证明容器密封的完 整性是令人满意的 ? 对于容器密封完整性(有铝盖或没有铝盖)中的西林瓶 和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行 过确认 ? 培养基灌装验证,包括了压塞与轧盖间持续的过程 ? 西林瓶加塞和轧盖后要100% 进行物理外观检查

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R 工艺步骤 / e 操作单元 f

S O D 西林瓶冻干后扎盖的风险评估 原因 /程 现行的 危害 E C E V
直到打开 冻干柜没 有任何明 确的原因 显示无菌 操作失败 缺少无菌 操作的保 证 过程中胶 塞位置的 M 确认的控 制程序

序失败

C

控制

T

R 风险 P 认可 R

采取措施后 的等级 建议采取的措施 S O D R E C E P V C T R

1

打开冻干柜

N/A

2

从冻干柜中 移走托盘, 转移托盘至 轧盖机

H

胶塞挤出 或遗失

H

H

不认 可

在轧盖的进料口加 一个100% 胶塞检 测装置 (这个将增减发现的 可能性因此降低了 风险 ) 在A级保护下转运 (这个改变将会减少 发生的可能性因此 从而减低风险 ) 结合措施 #2 和 #2a

H

M L

M

2a

H

L

M

M

2b

H

L

L

L

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西林瓶冻干后轧盖的风险评估
危 害 性 Ref# 工艺步骤 危害 发 生 的 可 现行的控 能 性制 可 发 现 性R P R

原因 / 程序工艺 失败

3a

使用轧盖机 对西林瓶进 行轧盖

缺乏无菌保证

工艺描述和流程图应当按照对工 工艺描述和流程图应当按照对工 艺原理的理解进行审核从而判 艺原理的理解进行审核从而判 定危害 定危害

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西林瓶冻干后轧盖的风险评估
工 艺 步 骤 危 害 严 重 性 原因/ 程序失败 发 生 的 可 能 性 可 发 现 R 性 P R

Re f#

现行的控制

3a

轧盖使 用轧盖 机

缺乏无 菌保证

H (高 )

在轧盖过程中胶塞 挤走又处理 . (起因 : 轧盖阶段胶 塞太高半压不够 .)

设备 & 灌装密封 线设置程序 (起因 ) M (中) H H

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西林瓶冻干后扎盖的风险评估
R ef #

S E V

原因/程序 失败

O C C

现行的 控制

D R E P T R

采取措施后 的等级 建议采取的措施 S E V O C C D E T R P R

风险认可

3 a

H

在轧盖时胶 塞被挤走. (典型的在 轧盖步骤时 胶塞半压不 到位,太高 了所造成 .)

M

设备& 灌装密 封线 设 置程序 (原因识 别)

无 (被挤出的胶塞可能 升级轧盖机的控制改进轧盖的 重新装置在轧盖过程中 控制程序控制抓紧力度和轧盖 压力除去原因 &因此使用现行的控制 H H 程序可能将不会被发现 )

H L H M

3 b

对真空进行检测 ( 这是增加原因发现的可能性 减少危害发生的风险 )

H M L M

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西林瓶冻干后轧盖的风险评估
工 S 艺 E 步 原因/ 骤 危 V 程序 操 害 危 失败 作 害 单 性 元 O O C 现行 发 的控 生 制 的 可 能 行 D E T 可 发 现 性

采取措施 后的等级
R P R 风 险 认 可

参 考 编 号 #

建议采取的措施

S E V

O C C

D E T

R P R

3 c

轧盖操作在 A级环境中进行操作 ( 这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低 风险 ) 结合采取的措施 #3, 3a & 3b ( 这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因 此这是进一步降低风险 )

H L HM

3 d

HL LL

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确定高风险和会对风险造成影响的系统
? 运用PSD (可能性,危害性,可发现性)概念确定在检查中 须关注的高风险方面 ? 确定将会对高风险过程产生影响的所有系统 ? 确定需要被检查的关键系统 ? 确定关键系统内的高风险步骤 ? 根据以上这些方面来准备检查清单计划(附件)

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以主要目标和次要目标为基础进行检查

次要目标 主要目标 次要目标

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主要目标和次要目标
? 主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高 风险区域 ? 如:无菌检测及围绕它的相关系统 ? 次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区 ? 如:记录没有同步填写 ? 设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等

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基于质量风险管理的检查
主要目标 次要目标

高风险 一般缺陷 关键缺陷 中低风险 一般缺陷

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系统的定义 : ? 一组功能相关的元素相互影响,互相关联,相互依赖 所形成的一个复杂整体。

功能

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例:无菌分装的一些相关系统和风险分级

趋势分析
H

H

洁净
H

验证

W L FI

EMP

X
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HV AC
H

培训 H

无菌分装

室 消毒
H

QC H

确定子系统
? 系统举例 : ? 洁净室的消毒 ? 消毒剂的验证和挑战试验 ? 消毒剂的相容性 ? 轮换使用消毒剂 ? 消毒剂配制的 SOPs ? 消毒剂高压灭菌 ? 消毒剂使用频率 ? 消毒剂的记录 ? 消毒程序的培训 ? 消毒剂供应商的评估 ? 监测-环境监测
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例:确定无菌分装的子系统
Disin Vali fectant datio n

趋势分析
H

H

验证

洁净 室消 毒
H

HV AC
H

无菌 培训 H 分装
WL FI
H

QC H

X

EM P

系统

子系统
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子系统风险等级评定

举例:洁净级别房间的消毒

风险等级高,中,低 首要检查目标 子系统 ( H,M,L) H 消毒剂的验证和挑战试验 √ M 消毒剂的相容性 H 轮换使用消毒剂 √ 消毒剂配制的SOPs M L 消毒剂高压灭菌 M 消毒剂使用频率 M 消毒剂的记录 M 消毒程序的培训 M 消毒剂供应商的评估 药品认证管理中心 监测-环境监测 H √

例:无菌分装系统
消毒 剂验 证
H

趋势分析
H

H

验证

洁净 室消 毒
H

WL FI

H

X

EM P

HV AC

培训 H

无菌分 装

QC H
H

系统和风险评级

系统和评级

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应用质量风险管理的理念进行检查准备
系统

风险 PS-D

无 菌 分 装 系 统

HVAC 分装 工艺

子系统

元素

WFI QC QA

?高 中 低 ?高 中 低 ?高 中 低 ?高 中 低 ?高 中 低

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对子系统的元素进行分级
消毒剂验证&挑战性试验 元素
确定可能污染洁净室的菌群 两种消毒剂的挑战性试验(轮换) SOPs/BPR 体现了真实的操作过程 SOPs/BPR 体现了验证的程序 EMP 和趋势分析 消毒剂残留的年度评估

风险分级 (高 H,中M, 低L) M H M M H L

检查计划 中的 检查重点 √


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例:子系统的元素
? 例:用天平称量化学试剂 ? 校验及有效期 ? 验证(确认)及有效期 ? 使用前的确认 ? 用标准砝码确认砝码—合格 ? 天平使用记录 ? 操作人员怎样使用天平的培训记录 ? 确认天平的称量范围和称重重量 ? 天平使用操作和维护保养的SOP

子 系 统 的 元 素

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例:其他系统/子系统风险等级评定
子系统
校验及有效期 验证(确认)及有效期
使用前的确认和用标准砝码确认砝 码—合格

风险等级 高,中,低
( H,M,L)

首要检查 目标 √ √ √

H H H M M M H

天平使用记录 操作人员怎样使用天平的培训记 录 确认天平的称量范围和称重重量
天平使用,称重和维护保养的SOP


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检查时应关注质量体系的有效性
?趋势分析 ?变更控制 ?偏差调查

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趋势分析的定义
产 品 质 量 方 面 的 总 结

对所有工艺和 分析参数的 100% 汇编

药品 活性成分

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应运趋势分析的概念

趋势分析

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趋势分析图表
不合格产品

标准 纠偏限 警戒限 平均值 警戒限 纠偏限 标准
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数值范围

带有问题嫌疑的产品 调查并确定出根本原因

+3 + 2不用采取行动 σ σ -2 -3 σ σ

趋势分析中的限度

内控限度 纠偏限

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趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度
病态型公司:我们从未被逮到,因此我们做的相当不错。 反应型公司:符合规定很重要,所以每次出现问题的时候我们 都做大量的工作。 前瞻型公司:我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。 自觉型公司:符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方 式。

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趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度
病态型的公司

标准 纠偏限 警戒限 平均值 警戒限 纠偏限

数值范围

反应型公司 前瞻型公司

+3 + 2 自觉型公司 σ σ -2 -3 σ σ

标准
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例子 1: 对于WFI的总微生物计数的趋势分析
接受标 准
10 8 6 TREND ANALYSIS OF TMC FOR WFI
Generation Generation Header At Distribution UP1 UP2

CFU/100ML

纠偏限

UP3

To differentiate between Alert and Action Limit
4 2 0 1/10/2007 2/10/2007 3/10/2007
DATE

UP4 UP5 UP6 UP7 UP8

警戒限

4/10/2007

5/10/2007

Alert Limit Acceptance Criteria (NMT)

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例子 1: 微生物计数
? 有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在 限度以内。 ? 可能造成该情况的原因是: 1. 硅胶软管被污染了 2. 取样出现问题. 3. 残余的微生物生长.

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药品生产企业
产品开发 技术转移 验证 产品实现 (生产)

建立并维护一种受控状态

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如何保持?
受控状态 一致性
监控工艺性能 (趋势分析 ) 监控产品质量 (年度产品回顾 APR) 变更管理系统 纠正措施和预防措施 (CAPA)系统

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为什么要注意变更?

? 变更可能会影响期望的受控状态。 ? 可能影响产品有效性和安全性。 ? 变更可能为制品带来风险 /对制品的风险也可能会给生命安 全造成隐患。

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变更的原因
内部引起的 法律规定 目标 成本 有效性可 利用性 陈旧过时 改进

变更

CAPA( 纠正
与预防措施)

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? 变更控制:一个正式的系统。通过此系统,有适当专业背 景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系 统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保 证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。 (WHO/PICs) ? 变更控制:是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和 检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更, 或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变 更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)( Health )(Health Canada) ? 变更管理:提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系 统性方法。 (ICH Q10)
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定义

变更控制的质量风险管理
? 质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。 ? 提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队, 而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。 ? 应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。 ? 在变更控制提议被批准前,应明确该变更的潜在风险并 确定管理这些风险的策略。

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描述预审系统、变更提案、为何变更

/ 书面规程 (SOP) 正式系统

组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题:可能发 生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题? 确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性,并确认总体风险。 批准变更请求 确定执行提议的变更所应采取的措施。 批准开始进行变更 执行计划的活动事项 评估活动事项是否实际执行,执行后的结果及其风险是否可接受 。 变更的最终批准。变更许可 。 定期回顾所有变更
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在检查变更处理时应关注的方面
? 影响评估 (验证、稳定性) ? 评估变更可能产生的风险 ? 降低风险所采取的措施, ? 负责审批 (QA) ? 变更执行日期以及变更批准日期 ? 变更对一直以来的工艺性能造成何影响(年度产品回顾分 析、OOS、偏差、调查、CAPA) ? 向药监部门递交的补充申请

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偏差管理
? 偏差: 未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求,认定为计划外 变更。 ? 任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。 ? 应有正式的偏差报告、调查和批准程序。 ? 偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进 行评估,确定可能对制品/患者造成的风险。

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怎样调查关键偏差
? 关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形 式记录下来 ? 关键偏差应当被调查和解决 ? 关键偏差应当被调查并且结论应被记录; ? 关键偏差或或非一致性事件和相关的调查; ? 关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些 可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查

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检查结果
PSD3 PSD1

?QA
PSD5

?环境监测

?QC

检查最终结果
PSD2 PSD4

?库房
PSD3

?生产

?包装
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质疑 “完美” 结果
?取样位置 : 尘埃粒子计数,取样管长度 ?布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理

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参考资料
? PDA技术报告 #44 ,无菌工艺质量风险管理 PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process ? PDA技术报告 # 28 ,药品化学品无菌半成品工艺模拟测试 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ? ISPE ,制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ? ICH Guideline – Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 ? A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4
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参考资料
? Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 ? Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. ? FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products – July 1997 ? Heath Canada Guidance Document – Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 ? Inspection of Utilities- Aide Memoire- PICS ? TRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use.
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参考资料
? TRS 937, Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation ? Appendix 1 Validation of heating, ventilation and airconditioning systems ? Appendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. ? ICH三方协调指导原则,质量风险管理, Q9 ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, QUALITY RISK MANAGEMENT, Q9 ? WHO GMP TRS 908 Annex7 – Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) method to pharmaceuticals. ? PICs GMP Sep.2009, Annex 20 Quality Risk Management
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