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第十章 方差分析(三)重复测量资料的方差分析


第十章 方差分析(三) 重复测量资料的方差分析

华中科技大学同济医学院 宇传华 2004年10月

重复测量的定义
重复测量(repeated measure)是指对同一 研究对象的某一观察指标在不同场合( occasion,如时间点)进行的多次测量。 例如,为研究某种药物对高血压(哮喘 病)病人的治疗效果,需要定时多次测定受

试者的血压(FEV1) ,以分析其血压( FEV1)的变动情况。 注:FEV1——最大呼气量

每一根线代表1只兔子 每一根线代表 只兔子

实例举例1
胆固醇(mg mg%)的对数 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 实验前
10. 图10.附1
处理组 对照组

5周后

10周后

两组家兔血清胆固醇的对数随时间的变化

每一根线代表1位病人 每一根线代表 位病人

实例举例2
血药浓度 血药浓度(μmol/L)

180
旧剂型 新剂型

150 120 90 60 30 0
10. 图10 . 附2

4

8

12
时间(小时)

某药新旧剂型血药浓度随时间的变化

重复测量设计的优缺点
? 优点: 优点: 每一个体作为自 身的对照, 身的对照,克服了个 体间的变异。 体间的变异。分析时 可更好地集中于处理 效应. 效应 因重复测量设计 的每一个体作为自身 的对照, 的对照,所以研究所 需的个体相对较少, 需的个体相对较少, 因此更加经济。 因此更加经济。 ? 缺点: 缺点: 滞留效应(Carry-over effect) 滞留效应 前面的处理效应有可能 滞留到下一次的处理. 滞留到下一次的处理 潜隐效应(Latent effect) 潜隐效应 前面的处理效应有可能 激活原本以前不活跃的效 应. 学习效应(Learning effect) 学习效应 由于逐步熟悉实验, 由于逐步熟悉实验,研 究对象的反应能力有可能 逐步得到了提高。 逐步得到了提高。

第一节 重复测量资料方差分析 对协方差阵的要求
? 重复测量资料方差分析的条件: 1. 正态性 处理因素的各处理水平的样本个体之间是相 独立的随机样本 其总体均数服从正态分布; 个体内不独立) 样本, 正态分布 互独立的随机样本,其总体均数服从正态分布;(个体内不独立) 2. 方差齐性 相互比较的各处理水平的总体方差相等, 相互比较的各处理水平的总体方差相等, 即具有方差齐同 3. 各时间点组成的协方差阵 各时间点组成的协方差阵 协方差阵(covariance matrix)具有球 形性(sphericity)特征。 Box(1954)指出,若球形性质得不到满足,则方差 分析的F值是有偏的,这会造成过多的拒绝本来是真的 无效假设(即增加了I型错误)。

一般ANOVA的协方差矩阵
2 2 2 ? s11 s12 L s1a ? ? 2 2 2 ? ? s21 s22 L s2a ? V= ? M M M M ? ? 2 ? 2 2 ? ?s ? a1 sa2 L saa ? 2 s11 = ∑( y1i ? y1)2 (n ?1)

对于第 、 8 9章,几个处理 组间的协方差矩阵为:

2 ? s11 0 L 0 ? 2 ? ? s12 = ∑( y1i ? y1)( y2i ? y2 ) (n ?1) 2 ? 0 s22 L 0 ? V= = ∑ y1i y2i ? ∑ y1i ∑ y2i n ?M M M M ? ? 2 ? 0 0 L s2 ? ? sij aa ? ? rij = 2 2 2 sii s2 且假定s11 = L= saa jj

重复测量资料的协方差矩阵
2 2 2 ? s11 s12 L s1a ? ? 2 2 2 ? ? s21 s22 L s2a ? V= ? M M M M ? ? 2 ? 2 2 ? ?s ? a1 sa2 L saa ? 2 s11 = ∑( y1i ? y1)2 (n ?1)

时间点间的协方差矩阵
实验前 实验前 5 周后 10 周后 0.081 5 周后 0.090 0.386 10 周后 0.065 0.411 0.723

2 s12 = ∑( y1i ? y1)( y2i ? y2 ) (n ?1)

= ∑ y1i y2i ? ∑ y1i ∑ y2i n rij = s
2 ij

时间点间的相关系数
实验前 实验前 5 周后 10 周后 1 5 周后 0.507 1 10 周后 0.269 0.777 1

2 sii s2 jj

球形对称的实际意义
所有两两时间点变量间差值对应的方差相等
2 ? s11 ? 2 s V = ? 21 ? M ? 2 ?s ? a1 2 s12 2 L s1a ? 2 ? L s2a ? M M ? ? 2 ? L saa ?

s M 2 sa2

2 22

对于yi与yj两时间点变量间差值对应的方差 可采用协方差矩阵计算为:
2 2 2 2 syi ? y j = syi + sy j ? 2syi y j 2 2 2 2 如:sy1 ? y2 = s11 + s22 ? 2s12

2 s11 = ∑( y1i ? y1)2 (n ?1) 2 s12 = ∑( y1i ? y1 )( y2i ? y2 ) (n ?1)

= ∑ y1i y2i ? ∑ y1i ∑ y2i n rij =
2 sij 2 sii s2 jj

球形对称的实际意义举例
s
2 yi ? y j

= s + s ? 2s
2 yi 2 yj 2 y1 ? y2 2 11 2 22

2 yi y j 2 12

如:s

= s + s ? 2s
A2 5 20 15 20 A3 10 15 30 25

协方差阵 A1 A1 A2 A3 A4 10 5 10 15

A4 15 20 25 40

s1-22 = 10 + 20 - 2(5) = 20 s1-32 = 10 + 30 - 2(10) = 20 s1-42 = 10 + 40 - 2(15) = 20 s2-32 = 20 + 30 - 2(15) = 20 s2-42 = 20 + 40 - 2(20) = 20 s3-42 = 30 + 40 - 2(25) = 20
本例差值对应的方差精确 相等,说明球形对称。

球形对称的检验
用Mauchly法检验协方差阵是否为球形

H0:资料符合球形要求, H1:资料不满 足球形要求 检验的P值若大于研究者所选择的显著性 水准α时,说明协方差阵的球形性质得到 满足。

球形条件不满足怎么办?
常有两种方法可供选择: 1. 采用MANOVA(多变量方差分析方 法)(超出本书范围) 2. 对重复测量ANOVA检验结果中与时 间有关的F值的自由度进行调整(调小)
' ' 分 子 自 由 度 ν1 = ν1× ∈, 分 母 自 由 度 ν 2 = ν 2 × ∈

? ? ( 1 ) G e e n h o u s e - G e i s s e r 调 整 系 数 ∈( G - G ∈)

( 2 ) H u y n h - F e l d t 调 整 系 数 ∈( H - F ∈)

二、自由度调整方法1
? ? ( 1 ) G e e n h o u s e - G e i s s e r 调 整 系 数 ∈( G - G ∈) 为 :

? ∈=

a s ?s
2 2 kk

? 2 (a ?1)?∑∑ skl ?k l

( )

2

2? 2 ? 2 2 2 ? ? (2a)? ∑ sk ? + a s ? ? k ? ?

(

2

)

2

( )

( )

(10-2)

2 式 ( 1 0 - 3 ) 中 的 skl 是 矩 阵 ( 1 0 - 1 ) 中 第 k 行 第 l 列 元 素 ,

? 2 ? 2 2 s 2 = ? ∑∑s kl ? a2 是 所 有 元 素 的 总 平 均 值 , skk = (∑sll ) a 是 ? k l ? l
2 2 主 对 角 线 元 素 的 平 均 值 , sk = (∑skl ) a 是 第 k 行 的 平 均 值 。 l

? ∈的 取 值 在 1 . 0 与 1 / ( a - 1 ) 之 间 。

二、自由度调整方法2
( 2 ) H u y n h - F e l d t 调 整 系 数 ∈( H - F ∈)
? 据 研 究 , 当 ∈真 值 在 0 . 7 以 上 时 , 用 ∈进 行 自 由 度

调 整 后 的 统 计 学 结 论 偏 于 保 守 , 故 Huynh 和 Feldt 提 出 用 平 均 调 整 值 ∈值 进 行 调 整 。 ∈值 的 计 算 公 式 为
? ng (a ?1) ∈ ?2 ∈= ? (a ?1)[n ? g ? (a ?1) ∈]

(10-3)

式 (10-3)中 的 g 是 对 受 试 对 象 的 某 种 特 征 (如 性 别 或 年 龄 )进 行 分 组 的 组 数 。 n 是 每 组 的 观 察 例 数 。 当
∈> 1 . 0 时 , 取 ∈= 1 . 0 。

调整规则
对具有重复测定性质的时间效应 和 处 理 *时 间 的 交 互 作 用 的 F 值的自由度进行调整。
' ? 即 ν1' = ν1× ∈, ν 2 = ν 2 × ∈。 其 中 ∈ 为 ∈或 ∈ 。

由 Fa(ν ' ,ν ' ) 确 定 调 整 的 F 临 界 值 。 1 2 调整后的 F 临界值较原先大,提高了拒绝 H0 的 门 槛 。 减 少 了 犯 I 类 错 误 的 概 率 。

第二节 单因素重复测量资料的 方差分析
重复测量资料的方差分析总思想: 将总变异 总变异分解为: 总变异 个体间( 个体间(between subjects)变异 ) 与 个体内(within subject)变异 )变异, 其中个体内变异是与重复因素有关的变量。

表 10-1
病 人 号

心室早搏病人在用药前后的心率
药 物 (j) 测 量 和 ( 值 按 病 人 (i) 平 均 值 平 方 和 (

(i)

1:用 药 前

2:A 药

3:C 药

4:B 药

Ti )
318 233 297 284 278 302 342 285 326

Yi
79.50 58.25 74.25 71.00 69.50 75.50 85.50 71.25 81.50

Si )
25914 13739 22127 20430 19374 22852 29906 20605 26700

1 2 3 4 5 6 7 8 9 按 药 物 测 量 值 和 平 均 值 (j)

94 57 81 82 67 78 87 82 90

67 52 74 59 65 72 75 68 74

90 69 69 71 74 80 106 76 82

67 55 73 72 72 72 74 59 80

(Y ) 平 方 和 (S )
j
j

Tj

718.00 79.78 58336.00

606.00 67.33 41284.00

717.00 79.67 58275.00

624.00 69.33 43752.00

2665 74.03 201647

药 物 水 平 数 a = 4 , 每 组 观 察 例 数 n = 9 , 观 察 值 总 个 数 N = a ×n = 3 6

重复测量资料的单变量(univariate) 方差分析实例1
( 1 ) 总 离 均 差 平 方 和 SS总 及 总 自 由 度 ν 总
SS总 = 201647 ? (2665)
2

(4 × 9) = 4362.97 , ν 总 = 36 ?1 = 35 。

(2)

SS对象间 及 ν 对象间

SS对象间

(2665) = 2023.72 ; ν 1 = 3182 + 2332 + L+ 3262 ? 对象间 = 9 ?1 = 8 4 36

(

)

2

( 3 ) SS对象内及 ν 对象内 相 当 于 第 8 章 的 组 内 变 异 ; 等 于 SS
或 各 对 象 的 离 均 差 平 方 和 之 和 , 即


?SS

对 象 间

? 3182 SS对象内 = ? 25914 ? ? 4 ? = 2339.25 ;

? ? 2332 ? + ?13739 ? ? ? 4 ? ?

? ? 3262 ? ? + L+ ? 26700 ? ? ? ? 4 ? ? ? ? ν 对象内 = 9(4 ?1) = 27

重复测量资料的单变量(univariate) 方差分析实例1
对象内的进一步分解:
(3.1)
SS处理 =
SS处理 及 ν 处理

1 2 7182 + 6062 + 7172 + 6242 ) ? ( 2665) 36 = 1185.42 , ( 9

ν 处理 = 4 ?1 = 3
(3.2)
SS误差 与 ν误差

SS误差 = SS对象内 ? SS处理 = 2339.25 ?1185.42 = 1153.83

ν误差 =ν对象内 ?ν处理 = 27 ? 3 = 24
SS误差 = SS总 ? SS处理 ? SS对象间 , ν 误差 = (n ?1)(a ?1)

ANOVA表
表 10-2
变异来源 受试对象间 受试对象内 处理因素 误差 总计

单因素重复测量资料的方差分析
离均差平方和 自由度 2023.72 2339.25 1185 .42 1153 .83 4362.97 35 8 27 3 24 均方 252.96 86.64 395.14 48.08 8.22 <0.01 F P

协 方 差 阵 Mauchly 球 形 性 检 验 的 结 果 为 P=0.1628, 故不必进行自由度的调整。

平均值之间的多重比较

先采用第5章第4节的配对t检 验方法,计算需比较的两两均数 的t统计量,然后将这些样本统 计量t值与Bonferroni临界t值进行 比较。确定P值是否大于α

表 10-3
病 人 号 1 (i) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 平 均 值 标 准 差 用 药 前 94 57 81 82 67 78 87 82 90 79.78 11.49 2

例 10-1 资 料 的 多 重 比 较 计 算 表
药 物 水 平 (j) 3 C 药 90 69 69 71 74 80 106 76 82 79.67 12.01 4 B 药 67 55 73 72 72 72 74 59 80 69.33 7.81 di (1-2) 27 5 7 23 2 6 12 14 16 12.44 8.47 A 药 67 52 74 59 65 72 75 68 74 67.33 7.75 差 di (1-3) 4 -12 12 11 -7 -2 -19 6 8 0 . 11 10.83 值 di (1-4) 27 2 8 10 -5 6 13 23 10 10.44 9.84 di (2-4) 0 -3 1 -13 -7 0 1 9 -6 -2.00 6.22

t(1: 2) = 4.41, t(1: 3) = 0.03 , t(1: 4) = 3.19 , t(2 : 4) = ?0.96

临界值

t0.0125/2, 8=3.21

比 较 次 数 c = 4 , 令 双 侧 α′ = 0 . 0 5 。 根 据 B o n f e r r o n i 不 等式的原 理,每次检验所用的 I 类 错误概率水准

α =0.05/4=0.0125。

第三节 两因素重复测定资料的方差分析
重复测量资料的方差分析总思想: 将总变异 总变异分解为: 总变异 对象间( 对象间(between subjects)变异 ) 与 对象内(within subject)变异 )变异, 其中个体内变异是与重复因素有关的变量。

表 10-4
剂型 (i) 受试者 k

某 药 两 种 不 同 剂 型 在 血 中 的 浓 度 ( ?g / ml )
服 药 后 测 定 时 间 ( j) 1(1h) Tik 214.62 253.67 196.64 230.97 278.80 248.53 433.10 227.09 2083.42 176.43 156.27 199.98 207.09 248.84 179.02 243.45 213.14 1624.22 3707.64

胶 囊 型 i=1

片 剂 型 i=2

2(2h) 3(4h) 4(6h) 5(8h) 1 9.73 54.61 55.91 46.81 47.56 2 5.50 50.87 79.90 62.37 55.03 3 7.96 23.43 64.10 56.00 45.15 4 2.37 18.65 73.10 76.05 60.80 5 2.37 55.24 93.35 65.47 62.37 6 6.50 32.08 73.45 76.27 60.23 7 8.34 132.1 102.0 97.83 92.83 8 1.80 5.40 85.80 73.95 60.14 T1j 44.57 372.38 627.61 554.75 4 84 .11 1 14.66 29.00 48.88 52.24 31.65 2 0.84 25.00 53.80 44.25 32.38 3 0.68 17.34 64.56 61.60 55.80 4 2.14 14.10 69.77 66.65 54.43 5 2.30 53.40 73.83 62.00 57.31 6 6.17 25.85 45.80 53.25 47.95 7 2.45 53.30 58.80 57.80 71.10 8 1.58 44.00 30.30 70.20 67.06 T2j 30.82 261.99 445.74 467.99 417.68 Tj 75.39 634.37 1073.35 1022.74 901.79 2 2 2 2 S=(9.73) +(54.61) +…+(30.30) +(70.20) =238012.38

SS总 = S ?T 2 N = 238012.38 ? 3707.642 /80 = 66179.98
SS对象间 =

ν总 = N ?1 = 80 ?1 = 79

1 1 2 Tik ?T 2 N = (241.622 + 253.672 +L+ 213.142 ) ? 3707.642 /80 ∑∑ p i k 5 = 11799.35 ν对象间 = gn ?1 = 2×8 ?1 = 15 SS处理= 1 1 Ti 2 ?T 2 N = (2083.422 +16124.222 ) ? 3707.642 /80 = 2635.81 ∑i pn 5× 8 ν处理 == g ?1 = 2 ?1 = 1

SS对象间误差 = SS对象间 ? SS处理=11799.35 ? 2635.81=9163.55

ν对象间误差 =ν对象间误差 ?ν处理 = 15 ?1 = 14

SS对象内 = SS总-SS对象间 = 66179.98 ?11799.35 = 54380.63

ν对象内 =ν总-ν对象间 = 79 ?15=64
SS对象内 = SS时间+SS处理×时间 + SS误差

ν对象内 =ν时间+ν处理×时间 +ν误差

对象内(within subjects)变异的分解
SS对象内 = SS总-SS对象间 = 66179.98 ?11799.35 = 54380.63

ν对象内 =ν总-ν对象间 = 79 ?15=64
2 或 SS对象内 = ∑∑∑(Yijk ?Yik )2 = ∑∑(Sik ?Tik p) = 54380.62 i k j i k

SS时间 =

1 1 Tj2 ? T 2 N = (73.392 + 634.372 +1073.352 +1022.742 + 901.792 ) ∑ 2 ×8 gn j ? 3707.642 80 = 41880.79 41880.79

ν时间 = p ?1 = 5 ?1 = 4

1 T2 2 SS处理×时间 = ∑∑Tij ? ? SS处理 ? SS时间 n i j N 1 = (44.572 + 372.382 +L+ 417.682 ) ? 3707.642 80 ? 2635.81? 41880.79 = 951.19 8 ν处理×时间 = gp ?1?ν处理 ?ν时间 = 2×5 ?1?1? 4 = 4

SS误差 = SS对象内 ? SS时间 ? SS处理×时间

=54380.62 ? 41880.79 ? 951.19 = 11548.64

ν误差 =ν对象内 ?ν时间 ?ν处理×时间 = 64 ? 4 ? 4 = 56

表 10-7
变 异 来 源

例 10-2 的 一 个 组 间 因 素 和 一 个 组 内 因 素 的 方 差 分 析 表
调 整 概 率 离 均 差 平 方 和 df 均 方 F Pr>F G-G 法 H-F 法

对 象 间 组 间 (剂 型 ) (剂 型 )对 象 对 象 内 组 内 (时 间 ) 剂 型 误 差

11 7 9 9 . 3 6 2635.81 9163.55 54380.62 41880.79 951.19 11548. 64 66179.98

15 1 14 64 4 10470.20 4 237.80 56 79 50.77 1.15 0.0001 0.3413
<.0001 <.0001

2635.81 654.54

4.03

0.0645

×

时 间

0.3312

0.3366

206.12

合 计

? G r e e n h o u s e - G e i s s e r ∈= 0 . 5 1 7 2 , H u y n h - F e l d t

∈= 0 . 6 5 1 7

Mauchly 球 形 性 检 验 得 : P=0.0015,, 所 以 应 采 用 G-G 法 或 H-F 法 校 正 结 果

SAS计算结果
Repeated Measures Analysis of Variance Tests of Hypotheses for Between Subjects Effects Source Value Pr > F 4.03 type 0.0645 Error DF 1 Type III SS 2635.808000 Mean Square 2635.808000 F

14 9163.545820 654.538987 Repeated Measures Analysis of Variance Univariate Tests of Hypotheses for Within Subject Effects Adj Pr > F Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F G - G H - F time 4 41880.78808 10470.19702 50.77 <.0001 <.0001 <.0001 time*type 4 951.18912 237.79728 1.15 0.3413 0.3312 0.3366 Error(time) 56 11548.64076 206.22573 Greenhouse-Geisser Epsilon 0.5172 Huynh-Feldt Epsilon 0.6517 Sphericity Tests Mauchly's Variables DF Criterion Chi-Square Pr > ChiSq Transformed Variates 9 0.1145431 26.904488 0.0015

第四节 趋势分析(trend analysis)
一般采用正交多项式(polynomial)分析 某处理因素的均数随时间的变化情况。

一、正交多项式的建立方法 二、趋势分析实例

表 1 0 - 11
时 间 点 j 1 2 3 4 5

例 10-3 资 料 配 合 正 交 多 项 式 计 算 用 表
二 次 型 ( r=2) 三 次 型 ( r=3) 四 次 型 ( r=4)

线 型 ( r=1)

Yj
2.79 26.06 125.00 147.80 129.86

c j (1)
-2 -1 0 1 2

c j (1) Yj
-5.58 -26.06 0 147.80 259.72

c j ( 2)
2 -1 -2 -1 2

c j (2) Yj
5.58 -26.06 -250.00 -147.80 259.72

c j (3)
-1 2 0 -2 1

c j (3) Yj
-2.79 52.12 0 -295.60 129.86

c j ( 4)
1 -4 6 -4 1

c j (4) Yj
2.79 -104.24 750.00 -591.20 129.86 187.21 4005.44 4.45 <0.05 2.67

?(r )
SS(r ) F(r )
P(F ≥ F.05(1,35) )

375.88 11302 8 .62 125.59 <0.05 37.59

-158.56 14366.44 15.96 <0.05 - 11 . 3 3

- 11 6 . 4 1 10841.03 12.05 <0.05 -11. 64

br

SS(r ) = n(?2r ) ) (
br = ?(r )
p

∑cj r j
p
=1
2 ( )

2 ( )

F=

MS(r ) MS误差

=

SS(r ) MS(误差)

ν1 = 1 及 ν 2 = ν 误差

∑cj r j
=1

Yj' = Y + b1cj (1) + b2cj (2) + L+ brcj (r )

Yj' = 86.30 + 37.59c j (1) ?11.33c j (2) ?11.64c j (3) + 2.67c j (4)

趋势分析实例
如果例10-3中的剂型与时间之间存在交互作 用,则表示随着时间的改变,不同剂型的血中浓 度有所不同。 正交多项式变换的对比方法:将两组资料转 变为两条正交多项式曲线,检验这两条曲线的参 数是否来自同一总体。

160 血药浓度( (曲线下面积) 140 120 100 80 60 40 20 0
0 1 2 3 4 5

胶囊 片剂

时间(小时)

图10-2 两种剂型的血药浓度趋势比较

表 10-12 某 药 两 种 剂 型 血 中 浓 度 变 化 趋 势 ( 正 交 多 项 式 比 较 )
多 项 式 (r) 线 性 ( 1) 变 异 来 源 平 均 值 剂 型 误 差 二 次 ( 2) 平 均 值 剂 型 误 差 三 次 ( 3) 平 均 值 剂 型 误 差 四 次 ( 4) 平 均 值 剂 型 误 差 离 均 差 平 方 和 190078.61 1556.69 6403.55 16837.83 1581.58 5988.88 15913.02 4 4 5 . 11 2093.33 5162.11 311.61 3 11 7 . 8 3 自 由 度 1 1 14 1 1 14 1 1 14 1 1 14 均 方 190078.61 1556.69 457.40 16837.83 1581.58 427.78 15913.02 4 45.11 149.52 5162.11 3 11 . 6 1 222.70 23.18 1.40 0.0003 0.2566 106.42 2.98 〈 0.0001 0.1065 39.36 3.70 〈 0.0001 0.0751 F 415.57 3.40 Pr>F 〈 0.0001 0.0863

各时间点的平均值不等 两种剂型血中浓度相同

趋势分析注意事项
首先检查最高阶次的参数在两对比组之间是否具 有统计学意义。 如果组间差异具有统计学意义,则可以认为包括 本阶次及其余各阶次之间都具有不同的趋势。否则, 应继续对次高阶次的参数作评价。 如果在任何阶次上差异都不具有统计学意义,说 明这两条曲线的变化趋势是一致的。


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